Neurotransmisores

• Pequeñas moléculas liberadas a la hendidura sináptica por la neurona presináptica y que causan un cambio en el potencial de la membrana de la neurona postsináptica

• Este cambio puede ser depolarizacióno hyperpolarización de la membrana postsináptica

• Acetilcolina• Aminas Biogénicas

• Moléculas formadas por un AA que pierde un grupo carboxilo (COOH) o Hidroxilo (OH).

• Amino Ácidos• Neuropéptidos• Otros

• ATP, Adenosines

Clases de NT

Aminas Biogénicas

• Monoaminas–Catecholamines

•EPI, NE, & DOPA–Serotonin (5-HT)–Histamine

Amino Ácidos

• Excitatory AA–Glutamate (Glu)–Aspartate (Asp)

• Inhibitory AA–GABA

• Gamma Amino Butiric Acid–Glycine (Gly)

Neuropéptidos• Angiotensin II• Bradykinin (BK)• Cholecystokinin (CCK)• Gastrin (G)• Enkephalin• Dynorphin• Endothelin (ET)• Nitric Oxide (NO)

• Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF)

Neuropéptidos (Cont)

• Prostanoids• Prostaglandins• Prostacyclin• Thromboxane

• Substance P (SP) • Neurokinins A & B (NKA & NKB)

Otros NT• Vasopressin

• Antidiuretic Hormone (ADH)• Atrial Natriuretic Peptide (ANP o ANF)• Bombesin• Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)• Corticotrophin Releasing Factor (CRF)• Ganalin• Leukotriene (LT)• Luteinising Hormone Releasing Hormone

(LHRH)

• Melatonin• Neuropeptide Y (NPY)• Neurotensin (NT)• Oxytocin• Human Pancreatic Polypeptide (hPP)• Peptide YY• Platelet Aggregating Factor (PAF)• Somastostatin (SS – SRIF)• Taurine• Thyrotropin Releasing Hormone (TRH)• Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP)• Leptin• Orexins A & B

Receptores• Proteínas de la membrana que poseen un

lugar extracelular que se enlaza el NT y sufre un cambio en conformación.

• Cambio en conformación abre o cierra un canal para el paso de iones

• Cholinergic Receptors (ACH)– Muscarínicos & Nicotínicos

• Adrenergic Receptors (NE & EPI)– α1 & α2 β1 & β2

• La acción de un NT dependerá a cualreceptor se enlace y donde esté localizado el mismo.

• Agonista– Droga que tiene afinidad para un receptor

y al enlazarse a este provoca un efecto biológico observable

• Antagonista– Droga que tiene afinidad para un receptor

y al enlazarse a este inhibe o bloquea la acción del agonista, pero está desprovisto de actividad biológica intrínseca

• Antagonista Competitivo– Droga que se enlaza al mismo receptor que el

agonista y su acción es completamente reversible al aumentar la concentración del agonista.

– Drogas están en equilibrio dinámico

• Antagonista No-Competitivo– Droga que se enlaza al mismo receptor que el

agonista y al enlazarse a este inhibe o bloquea la acción del agonista irreversiblemente.

– Este se enlaza en el mismo lugar del agonista en el receptor en la mayoría de los casos.

– El antagonista tiene mayor afinidad de enlace que el agonista

– Drogas no están en equilibrio dinámico

Acetylcholine

Acetilcolina

• Precursores:• Choline y Acetyl- CoA

• Síntesis• Choline Acetyl Trasferase

• Metabolizada• Acetylcholinestarese (ACHE)

Acetylcholine (ACH)• NT mayormente excitador• Receptores

– Muscarinicos (M1-M5)• Muscarine – Zeta Amonita Muscaria

– Nicotinicos• Nicotina – Planta de tabaco

• Es el NT en:– ANS – División Simpatética

• NT Neurona Preganglionica– Receptores Nicotínicos

– ANS – División Parasimpatética• NT Neurona Preganglionica

–Receptores Nicotínicos• NT Neurona Postganglionica

–Receptores Muscarínicos

– Sistema Nervioso Somático• Unión Neuromuscular (NMJ)• Receptores Nicotínicos

Nicotinic Receptor Actions

Location Agonist Antagonist

AutonomicGanglia

Activates SNS post-ganglionicfibers then PNS post-ganglionicfibers

Blocks activation of SNS pos-t ganglionicfibers then PNS fibers (treathypertension)

NeuromuscularJunction

Skeletal musclecontraction (used to intensifymuscle contractions in myesthenia gravis; as neuromuscular blockingagents)

Causes musclerelaxation/paralysis

Muscarinic Receptor ActionsLocation Agonist Antagonist

GI SmoothMuscle

Increases GI tone and motility(treat Constipation)

Decreases GI toneand motility (treatdiarrhea)

Urinary bladdersmooth muscle

Increase urinary tone andmotility (Treat urine retention)

Decrease urinarytone and motility

Heart Decreases heart rate Increases heartrate (treatbradycardia)

Blood Vessels Decreases blood pressure Increases bloodpressure

Sweat Glands Increases sweating Decreases sweating

Salivary Glands Increases salivation Decreasessalivation

ACH PoisoningProduce un efecto parasimpatético general

• ↓ HR • Disminuye la fuerza y razón de contracción

• ↓ BP• Dilatación de vasos sanguineos

• Constricción vías respiratorias• ↑Actividad Gastrointestinal• Vómito• Diarrea• ↑Secreciones digestivas

• Pepsina, HCl, Mucus, Saliva

• Hay un paso constante “leakage” de ACH a la hendidura sináptica.

• ACHE esta presente en grandes cantidades en el cuerpo.

• Está presente en RBC, Fluido Extracelular, Tejidos, Plasma

• La acción de los autoreceptoresdisminuyen la migración de las vesículas reduciendo así la cantidad de ACH liberada a la sinapsis.

• Choline– Es activamente reabsorbido a la neurona

presináptica– Utilizado como sustrato para la formación de ACH

• Hemicholinium– Inhibe la reabsorción de choline– Disminuye los niveles de ACH en los terminales

nerviosos• β Bungarotoxin

– Black Widow Spider Venom– Promueve la liberación de ACH

• Botulimum Toxin– Impide la liberación de ACH– Causa parálisis

• Choline Acetyltransferase– No hay inhibidor conocido

• Acetylcholinesterase (ACHE)– Enzima que degrada la ACH– En grandes cantidades en la sinapsis

• Acetylcholinesterase (ACHE) Inhibitors– Physostigmine

• Reversible Inhibition– Diisopropyl Fluorophosphadate (DFP)

• Irreversible Inhibition– Parathion

• Organophosphates - Insecticides– Sarin

Anticholinesterases• Inhibe la acción de ACHE

• Causa un ↑ de ACH en las sinapses debido a que inhibe el metabolismo de ACH

• Organophosphates• Se enlazan irreversiblemente a ACHE

• Parathion– Desarrollado durante la WWII– Ingrediente activo en insecticidas– Malathion & Diazinon

Muscarinic Receptors

Agonista AntagonistaMuscarine Atropine

Methylcholine ScopolaminePilocarpine Pirenzepine

TelenzepineHimbacine

TropicamideSolanine

Acetyl β Methylcholine

• Muscarinic Agonist• Selectivo para el tracto GI• Utilizado para tratar Paralytic Ileus

luego de cirugía• Pequeñas dosis son utilizadas para

estimular el sistema GI• Efecto Negativo – Detener latidos del

corazón

Pilocarpine• Muscarinic Agonist• Utilizado en gotas para tratar

glaucoma• Glaucoma

– ↑ en la presión intraocular debido a la dilatación de la pupila

• Pilocarpine– Causa constricción de la pupila

liberando la presión intraocular

Atropine• Muscarinic Antagonist• Sintético• Extracto de “Deadly Night

Shade”• Bloquea la acción de la

división parasimpatética• Mayor expresión de la

división simpatética• Utilizado para contrarrestar

los efectos de agentes nerviosos

AtropineEfectos• Dilatación de la pupila• ↑ en la presión intraocular –Glaucoma• ↓ Secreción Saliva• ↓ Secreción Tracto GI• ↓ Secreción urinaria• Dilata las vías aéreas

Nerve Agents

Name First Made(Year)

Lethal DoseBreathing (mg*min/m3)

Lethal DoseSkin (mg)

Tabun (GA) 1936 150-400 1,000-1,700

Sarin (GB) 1938 75-100 1,000-1,700

Soman (GD) 1944 35-50 50-100

VX 1952 10 6-10

There are several less common nerve agents: GE, GF, VE, VG and VM

Symptoms of Nerve Agent Poisoning

• Los agentes nerviosos atacan todas las sinapses que utlizanACH como NT

• Esto significa que ambos el CNS y SNP se afectan.• Sintomas de envenenamiento con un agente nervioso

incluyen:

Neuromuscular Effects Autonomic NervousSystem Effects

Central NervousSystem Effects

• Twitching• Weakness• Paralysis• Respiratory failure

• Reduced Vision• Small pupil size• Drooling• Sweating• Diarrhea• Nausea • Abdominal pain• Vomiting

• Headache• Convulsions• Coma • Respiratory arrest• Confusion• Slurred speech• Depression• Respiratory

depression

Scopolamine• Muscarinic Antagonist• Utilizado previo a la

administración de anestesia general

• Secreciones del tracto GI

• ↓ Salivación• ↓ Mucus de vías aéreas• Utilizado en remedios

para prevenir vómito, diarrea, y “Motion Sickness”

• Scopolamine Butylbromide

Anticholinergic agent with the action of atropine. It is used as contrast medium of pancreas, bile duct and gastrointestinal tract and for the treatment of spasm, andcolic of gastrointestinal tract, kidney andbiliary tract

• Scopolamine HydrobromideAnticholinergic agent with the action of atropineplus sedative effect. It is used before general anesthesia and for the treatment of motionsickness, Parkinson's disease, psychosis (maniatype) and organophosphorus poisoning.

Nicotinic Receptors

Agonista AntagonistaNicotina Curare

SuccinylcholineHexamethoniumDecamethoniumα - Bungarotoxin

Curare• Nicotinic Antagonist• Relajador muscular• Bloquea los receptores nicotínicos en

la NMJ “Skeletal Muscle”• Usado durante cirugía para relajar los

músculos para poder tener mejor acceso a los órganos internos

• Usado en fracturas de hueso para ayudar a poner el hueso en su lugar

Decamethonium• Nicotinic Antagonist• Bloqueador muscular poderoso• Actúa a nivel de NMJ

Hexamethonium•Nicotinic Antagonist•Actúa a nivel de ganglio•Utilizado para ↓ BP

Succinylcholine• Nicotine antagonist• 2 moléculas de ACH juntas• Relajador muscular durante anestesia• Es un substrato para ACHE• Metabolizado lentamente• Puede detener el sistema respiratorio• Utilizado para detectar portadores del

gen de “Malignant Hyperthermia”en cerdos

Catecholamines

DOPANE

EPI

Glándula Adrenal

• Parte del ANS – SD• Enervada por neuronas

pregangliónicas simpatéticas• Catecholaminas son producidas en la

médula por las “Chromaffin Cells”• Estas células son equivalentes a la

neurona postsináptica

Síntesis Enzimática• α Methyltyrosine– Inhibidor Competitivo– Blocks - Tyrosine hydroxylase

• FLA 63– Blocks - Dopamine β Hydroxylase

Almacenamiento• Reserpine & Tetrabenazine• Interfieren con el mecanismo de reabsorción

y almacenamiento de los gránulos de aminas• Causan depleción de NE• Destruyen las vesículas• No son selectivos• Reserpine

– Efecto de larga duración• Tetrabenazine

– Efecto de corta duración

Liberación

• Amphetamines• Causa un aumento en la liberación neta

de NE• Probablemente el mecanismo por el

cual causa una liberación es por su habilidad de bloquear efectivamente el mecanismo de reabsorción

Interacción con Receptores• Autoreceptores α2 presinápticos• α-receptores Postsinápticos

– Clonidine– Phenoxybenzamine– Phentolamine

• Autoreceptores son transportadores responsables de la regulación de la cantidad de liberación de NT como tambien de cuanto tiempo estos permanecen activos en la sinapsis.

Metabolismo de Catecolaminas

• MAO– Monoamine Oxidase– Pargiline

• Inhibe a MAO

• COMT– Cathechol-O-Methyl-Transferase– Tropolone

• Inhibe a COMT

NE & EPI Metabolites

• VMAVanillymandelic Acid

• MHPG3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol

Desipramine• Inhibe el mecanismo de reabsorción• Reuptake Blocker• Antidepressant DrugPargyline• MAO Inhibitor• Antidepressant Drug

Receptor Agonista Antagonista

α EPI & NE PhentolaminePhenoxybenzamine

α1 MethoxaminePheylephrine

Prazosin

α2 Clonidine Yohimbine

β Isoproterenol Propranolol

β1 MethaproterenolTerbutaline

PractololMetaprololAtenolol

β2 SalbutamolProcaterol

Butoxamine

Isoproterenol• Agonista universal de receptores β• Agonista de receptores β1 & β2

• No Selectivo

Terbutaline & Albuterol• Agonista selectivo para receptores β2• Utilizado en drogas contra el asma• Excita receptores β2• Causa dilatación de vías aéreas• Administrado al sistema respiratorio

directamente• Aplicado por inhalación “Mist Pump”• Brethine® – Terbutaline• Ventolin® - Albuterol

Ephedrine• Agonista Adrenergico no Selectivo• EPI Sintético • Estimula el ANS-SNS• Utilizado en drogas contra alergias, catarros, y asma• Excita receptores α & β• Dilata vías aéreas (β2)• Utilizado como “Bronchi dilator”• Utilizado como descongestionante• ↓ Secrecion de mucus• Causa Vasoconstricción (α1)

Phenoxybenzamine&

Phentolamine

•Antagonistas universales de receptores α•Ambos receptores α1 & α2•No Selectivos

Prazosin

• Antagonista adrenérgico• Bloquea selectivamente receptores α1

• Utilizado en drogas para controlar la BP

• Bloquea los receptores α1 en los vasossanguineos causando vasodilatación

• ↓ resistencia vascular » ↓ BP

Yohimbine

• Antagonista Adrenérgico• Bloquea selectivamente los

autoreceptores α2

• ↑ [NE] en la sinapsis

Beta BlockersAntagonistas de receptores β

Propranolol• Universal β Blocker• Bloquea ambos receptores β1 & β2

• Causa:• ↓ HR• ↓BP• Cierra vías aéreas• ↑ Actividad del tracto GI

Atenolol• Specific β1 blocker• Cardioespecífico• ↓ HR• Utilizado en drogas para tratar desordenes

cardiacos• Arritmias

– Ritmo del corazón es interrumpido • Taquicardias

– Latidos irregulares

Dopamine (Dopa)

Dopamina

• Agonistas• Apomorphine

– Actúa en receptores de DOPA Pre y Post Sinápticos

• Antagonistas– Perphenazine– Haloperidol

Dopamine Metabolites

• DOPAC3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid

• HVAHomovanillic Acid

Cocaina• Estimulante poderoso del CNS• Estimula el SNS• Inhibe el PSNS• Bloquea “Dopa Transporters”• Bloquea la reabsorción de Dopa• ↑ [Dopa] en la sinapsis• Detiene el tracto GI

• Usuarios tienen severos problemas de estreñimiento

Receptor Agonista Antagonista

Dopa ApomorphineBromocryptine

Haloperidol

D1

D2 Quinpirole SulpirideDomperidone

CNS Stimulation / Dopamine

CNS Depression / Dopamine

Serotonin• Precursores:

• Tryptophan• 5-Hydroxytryptophan (5-HTP)

• Síntesis• Tryptophan Hydroxylase• 5-HTP Decarboxylase

• Metabolizada• Monoamine Oxidase (MAO)

• Metabolito• 5-Hidroxyindoleacetic Acid (5-HIAA)

CNS Serotonin Systems

Serotonina

• NT que surge de estímulo emocional del “limbic system”

• Compuesto orgánico formado de TRP• Presente en tejidos animal y humano

particularmente en:– Cerebro– Suero– Membranas mucosas gástricas

• Envuelto en:– Vasoconstricción– Estimulación del músculo liso– Transmisión de impulsos entre neuronas– Regulación de procesos corporales cíclicos

• Bajos niveles de 5-HT están asociados con depresión

• Almacenado en gránulos en las “Enterochromaffin cells”

• Liberado a la circulación • Almacenado en grandes cantidades por

las plaquetas (poseen un mecanismo de reabsorción de 5-HT)

• En trauma o lesión– Plaquetas se agregan y liberan 5-HT– Causando vasoconstricción– Previene sangrado– Ayuda a controlar sangrado local

Possible sites where antidepressant drugs act on serotonergic neurons

• Specific Serotonergic Reuptake Inhibitor• SSRI• Impide la reabsorción de 5-HT• ↑ [5-HT] sinaptica• Antidepressant• ↓ efectos secundarios que MAO-I

Histamine

Histamine Synthesis

Histamine• Precursores:

• Histidine• Síntesis

• Histidine Decarboxylase• Metabolizada

• Histamine-N-Methyl Transferase• Histaminase

• Metabolitos• Methylhistamine• Imidazole acetic Acid (IAA)

Histamine Metabolism

Receptores• Tres subtipos: H1, H2, & H3• Receptores H1• Presentes en el músculo liso de intestinos,

bronquios y vasos sanguíneos• Receptores H2

– Células parietales del estomago– Sistema vascular – CNS

• Receptores H3– Cerebro– Periferia– Regulan la liberación de histamina

• Histamina es producida y liberada por “mast cells” de la cavidad peritoneal y tejidos conectivos

• Respuestas importantes mediadas por Histamina– Anafilaxis y alergias debido a

interacciones anticuerpo / antígeno

Efectos Biológicos• Vasoconstricción• Restringe el flujo sanguíneo causando hinchazón• ↑ BP de los capilares• ↑ Permeabilidad de capilares• Bajo la acción de Histamina las células endoteliales

de los capilares se contraen aumentando los espacios intracelulares

• Estos espacios dejan escapar fluidos del torrente sanguíneo a tejidos cercanos causando hinchazón

• Proteínas del plasma como albúmina también escapan.

Otros Efectos

• Bronquiocostricción (H1)• ↑ (HCl) Secreción de acido gastrico (H2)• ↓ HR (H2)• Contracciones uterinas

Receptor Agonista Antagonista

H Quipazine Methysergide

H12-Thiazolyl-ethylamine

2-Methylhistamine

AstemizoleDyphenhydramineTriplelennamine

MepyramineTriprolidine

ChlorpheniraminePyrilamine

H2Dimaprit

Impromidine

MetiamideCimetidineRanitidineFamotidineTiotinidine

H3 (R)-α-Methylhistamine Thioperamide

H2 BlockersCompetitive antagonists

RanitidineCimetidineFanotidine

• La acción de antagonistas es H1principalmente en el músculo liso de los bronquios e intestinos

• Pueden ocurrir efectos a nivel del CNS• Efecto depresivo del CNS• Se han desarrollado antagonistas H1 con

penetración reducida al CNS• Limitando los efectos secundarios como

adormecimiento “drowsiness”• Pueden ocasionar arritmias• Astemizole – antagonista H1 con baja

actividad CNS

Antihistamines• Controlan alergias• Forma de respuesta inflamatoria• Señales de inflamación

– Enrojecimiento• Cambio en la vasculatura

– Hinchazón• Cambios en permeabilidad vascular

– Picor• Debido a la liberación de PG y Histamina

– Impedimento funcional• Pérdida de funcionalidad debido a inflamación severa

Histamine H1 receptor(competitive) antagonists

• Antagonizan los efectos inflamatorios de histamina

• Relajan el músculo liso• ↓ Permeabilidad Capilar• ↓ Dolor• ↓ Picazon• ↓ Secreciones

• Diphenhydramine• Benadryl

– Antihistamina original– Powerful CNS depressant– Sedante

• Terfenadine• Seldane

– Nueva generación de antihistaminas

– Menor probabilidad de deprimir el CNS

“Mast Cells”

• Cargadas con granulos de Histamina• Importante en alergias• Anticuerpos contra antígenos (Ex. Pollen)

se enlazan a receptores específicos en las “mast cells”

• Dos anticuerpos adyacentes inician la liberación de histamina

Liberación de Histamina

Bradikinin

• Causa contracción lenta del músculo liso• Agente inflamatorio potente• Productor de dolor• Es 10 X mas potente que Histamina

GABA• Gamma Amino Butyric Acid• Amino Ácido• NT Inhibitorio• Es el mayor NT inhibidor en el CNS • GABA se enlaza al receptor causando la

apertura de canales de Cl-• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarizacion de la membrana• ↑ RMP• Causa inhibición del CNS

1. Synthesis of GABA from glutamine(catalyzed by glutamic aciddecarboxylase)

2. Transport and storage of GABA3. Release of GABA by exocytosis4. Binding to a GABA-A receptor

blocked by bicucylline (B), picrotoxin, or strychnine (S), whichare coupled to a chloride channel; the GABA receptor also has a sitefor binding of benzodiazepines, such as valium (V)

5. Binding to presynaptic receptors6. Reuptake in presynaptic terminal,

and uptake by glia7. Ttansamination of GABA to a-

ketoglutarate (catalyzed by GABA transaminase, GABA-T, regenerating glutamate andglutamine; glial glutamine thenreenters the neuron.

Tranquilizantes• Sedantes o Calmantes• Causan depresión del CNS• La mayoría son agonistas de GABA• Actúan en lugares de enlace en los

receptores de GABA• Utilizados previo a cirugía (Ansiedad)• Controlar nerviosismo• Benzodiazepines & Barbiturates

Benzodiazepines• Sedantes del CNS• Agonistas de GABA• Actúan en receptores GABA• Causan la apertura de canales de Cl-• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarización de la membrana • ↑ RMP• La membrana es estabilizada haciendo mas

difícil el excitarla y ocasionar un AP• Ejemplo: Valium®

Barbiturates• Utilizados como anestésicos• Actúan en receptores GABA• Causan la apertura de canales de Cl-

• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarización de la membrana • ↑ RMP• La membrana es estabilizada haciendo mas

difícil el excitarla y ocasionar un AP

Glutamic Acid (GLU)• NT excitatorio• Inducen un EPSP• Receptores:• Kainate• NMDA – Ca, Na, & K• AMPA – Na & K• MSG – Monosodium Glutamate• Fuente de GLU

• Glu no se enlaza al receptor NMDA si Glyno esta presente

• Mg – Bloquea el receptor NMDA• Impide paso de iones por el canal• Este bloqueo es removido únicamente

cuando la célula efectora es depolarizadaparcialmente (EPSP)

Strokes• Como consecuencia de:

– Coagulo– Ruptura vaso sanguíneo

• Isquemia o Hipoxia– Falta de O2 en una parte del cerebro Hipoxia– Resulta en liberación excesiva de GLU– Glu sobreexcita las células y resulta su

muerte

Hipoxia↓

Glu↓

NMDA↓

Ca++

↓

Fuerte Impulso excitador↓

Células desprovistas de O2↓

El estrés adicional de tener que transmitir impulsos mas rápido exhausta y mata las células

Glu Overexitation Cascade

• Pacientes con “strokes” son tratados con antagonistas de receptores NMDA

• Impedir la acción de GLU• Tratar de detener la cascada de sobre

excitación

Nitric Oxide (NO)

NO Synthase (NOS) Nitratos & Nitritos

Nitric Oxide (NO)• NO es un gas el cual se el cual pasa a través de

las membranas celulares fácil y rápidamente• No hay receptores envueltos• Juega un papel importante en un sinnúmero de

mecanismos en el cuerpo y cerebro• Tiene un “half-life” corto ≈ 2-4 segundos• Es un importante regulador del sistema

cardiovascular• En particular en el control de BP

• 1977 Se descubrió que ciertas drogas utilizadas para dilatar los vasos sanguíneos y tratar ataques al corazón, liberaban NO

• 1986 – Luego de una serie de experiementos se descubrió que NO era lo que se conocia como el EDRF.

Experimentos (EDRF)Remover la células endoteliales de los vasos sanguíneos

↓ACH↓

Ningún efecto

ACH↓

Contracción del músculo liso

↓Vasoconstricción

Los receptores de ACH no se encontraban el elmúsculo liso y sino en las células endoteliales de los vasos sanguíneosMediador: Transmitía el mensaje - EDRF

EDRF

• Endothelium Derived Relaxing Factor• NO• Es liberado desde las células endoteliales

al músculo liso• ↑ [Intracelular de cGMP]• Activación de enzimas mediante cGMP

causan el relajamiento de las células del músculo liso

Stretching or receptor activation of the endothelial lining of blood vessels induces the endothelial cells to produce 'endothelium-derived relating factor' (EDRF), which was shown by Moncada and colleagues to be NO. NO diffuses into the smooth muscle cells activating a second messenger system (cGMP) which relaxes the vessel walls causing vasodilation or relaxation.

NO • NO influencia un amplio rango de funciones

fisiológicas• Entre estas, aparenta ayudar en los

mecanismos que conllevan a la memoria y la erección del pene

• Coagulación– Inhibe la agregación y adhesión de plaquetas– Inhibe la adhesión de neutrófilos a plaquetas y al

endotelio vascular– Mediante la producción de cGMPSistema inmunológico– NO generado por células inmunológicas– Envuelto en mecanismos de defensa y macrófagos

• Inducción de apoptosis– Programmed cell death

• Mutación y rotura de DNA• Varios investigadores han indicado que

ciertos desórdenes del cerebro pueden iniciar la sobreproducción de NO

• El exceso de NO causa la muerte de neuronas

• NO participa en el daño celular que ocurre en varias enfermedades neurológicas como Parkinson y “Strokes”

Enfermedades Cardiacas• Enfermedad de Coronarias del Corazón• Coronarias

– Primeras arterias de salir de la aorta– Suplen sangre al corazón

• Arteriosclerosis– Inflamación de los vasos sanguíneos &

deposito de grasa que ocluden el lumen de las arterias

– ↑ Resistencia Vascular ≈ ↑ BP

Nitroglicerina

• Vasodilatador• Arterias coronarias• ↑ Liberación de EDRF ≈ NO• ↑ cGMP• Dilata los vasos sanguíneos• ↓ Resistencia vascular y BP

Viagra• Compuesto activo: Sildenafil• Descubierto por accidente• Compuesto trabaja selectivamente y mas eficientemente

en el sistema reproductor masculino• Utilizado para tratar impotencia “Erectile Disfunction”• Bloquea la enzima PDE-5• Causa un aumento de cGMP• Al bloquear esta enzima cGMP causa acumulación de

cGMP• Resulta en vasodilatación de los vasos sanguíneos del

pene• Contraindicaciones: Puede causar dilatación masiva de

las coronarias y vasos sanguíneos del corazón

Nitric Oxide Synthase (NOS)

• Inhibidores NOA• ↓ la producción de NO• Causa vasoconstricción• ↑ BP

• The excitatory amino acid NT Glu (green) is released at the synaptic cleft and diffuses across the cleft to activate NMDA receptors, which open a Ca++ channel.

• Calcium binds rapidly to calmodulin and calcium-calmodulin transiently activates neuronal nitric oxide synthase (NOS) to produce nitric oxide and citrulline.

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