Peran Melatonin Sebagai Anti Depresan I.Pendahuluan Depresi merupakan jenis gangguan jiwa yang paling sering terjadi. Depresi pada dasarnya bisa obati 7. Prevalensi gangguan depresif pada populasi dunia adalah 3-8 % dengan 50% kasus terjadi pada usia produktif yaitu 20-50 tahun. World Health Organization menyatakan bahwa gangguan depresif berada pada urutan keempat penyakit di dunia. Gangguan depresif mengenai sekitar 20% wanita dan 12% laki-laki pada suatu waktu dalam kehidupan. Pada tahun 2020 diperkirakan jumlah penderita gangguan depresif semakin meningkat dan akan menempati urutan kedua penyakit di dunia. Seseorang dapat terpicu menderita gangguan depresif karena adanya interaksi antara tekanan, daya tahan mental diri dari lingkungan. Pada dasarnya inti dari gangguan depresif adalah kehilangan obyek cinta misalnya kematian anggota keluarga atau orang yang sangat dicintai, kehilangan pekerjaan, kesulitan keuangan, terkucil dari pergaulan sosial, kondisi fisik yang tidak sempurna, penyakit, kehamilan dan bertambahnya usia. Selain itu, gangguan depresif juga dipengaruhi faktor genetik dan faktor biologis berupa gangguan neurotransmitter di otak. Ada bukti bahwa individu mungkin rentan terhadap pengembangan episode depresi, dan bahwa kerentanan ini dapat terdiri dari genetik, faktor psikologis, kepribadian, dan sosial (yang mungkin tumpang tindih dengan satu sama lain dalam asal fundamental). Episode ini dipicu oleh peristiwa kehidupan dalam banyak kasus, tetapi peran peristiwa kehidupan mungkin kurang dalam kasus-kasus yang berulang dan / atau yang familiar terjadi. 3 Pada pasien depresi, pengobatan dengan agomelatine (reseptor dari melatonin) meningkatkan gelombang lambat dari tidur tanpa modifikasi dari REM (Rapid Eye Movement) jumlah tidur atau latensi REM. kemajuan dari agomelatine juga berupa menginduksi onset waktu tidur. Pada minggu pertaman pengobatan, onset tidur dan kualitas tidur secara signifikan ditingkatkan tanpa kecanggungan terhadap waktu di siang hari sebagaimana dinilai oleh pasien. 8

1

II. Pembahasan II.1 Depresi Gangguan depresif adalah gangguan psikiatri yang menonjolkan mood sebagai masalahnya, dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episode depresif, gangguan distimik, gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar. Gangguan depresif merupakan periode terganggunya aktivitas sehari-hari, yang ditandai dengan suasana perasaan murung dan gejala lainnya termasuk perubahan pola tidur dan makan, perubahan berat badan, gangguan konsentrasi, anhedonia (kehilangan minat apapun), lelah, perasaan putus asa dan tak berdaya serta pikiran bunuh diri. Jika gangguan depresif berjalan dalam waktu yang panjang (distimia) maka orang tersebut dikesankan sebagai pemurung, pemalas, menarik diri dari pergaulan, karena ia kehilangan minat hampir disemua aspek kehidupannya 1. Pada taraf depresi yang berat, terjadi pasien mungkin bisa berupa delusi menjadi psikotik. Artinya, dapat dan halusinasi (gejala psikotik).3 Untuk menegakkan diagnosa depresi seseorang, maka yang dipakai pedoman adalah ada tidaknya gejala utama dan gejala penyerta lainnya, lama gejaa yang muncul, dan ada tidaknya episode depresi ulang (Rusdi Maslim, 2001). Sebagaimana tersebut berikut ini: 1. Gejala utama pada derajat ringan, sedang dan berat 1) Afek depresi 2) Kehilangan minat dan kegembiraan 3) Berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan yang mudah lelah (rasa lelah yang nyata sesudah kerja sedikit saja) dan menurunnya aktivitas. 2. Gejala penyerta lainnya: 1) Konsentrasi dan perhatian berkurang 2) Harga diri dan kepercayaan diri berkurang pengembangan

2

3) Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna 4) Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis 5) Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri 6) Tidur terganggu 7) Nafsu makan berkurang Untuk episode depresi dan ketiga tingkat keparahan tersebut diperlukan masa sekurang-kurangnya 2 minggu untuk penegakkan diagnosis, akan tetapi periode lebih pendek dapat dibenarkan jika gejala luar biasa beratnya dan berlangsung cepat.6 II.2 Melatonin

Melatonin merupakan hormon utama dari kelenjar pineal, bertindak sebagai kuat "chronobiotic," yang fungsinya mempertahankan ritme sirkadian normal.4

.Mesin enzimatik untuk biosintesis melatonin pada pinealocytes

pertama kali diidentifikasi oleh Axelrod. Prekursornya, triptofan, diambil dari darah dan diubah, melalui 5-hydroxytryptophan,untuk serotonin. Serotonin kemudian diasetilasi membentuk N-acetylserotonin oleh arylakylamine Nasetiltransferase(AA-NAT), yang, dalam banyak kasus, merupakan

3

ratelimiting enzim .N-acetylserotonin diubah menjadi melatonin oleh hydroxyindoleO-methyltransferase. Produksi dari kelenjar pineal, melatonin menunjukkan irama sirkadian dengan tingkat rendah selama siang hari dan tingkat tinggi selama malam hari. Enzim-enzim biosintesis melatonin barubaru ini diidentifikasi dalam limfosit manusia, dan melatonin secara lokal disintesis mungkin terlibat dalam pengaturan sistem kekebalan tubuh. Di antara berbagai situs extrapineal lain dari biosintesis melatonin, saluran pencernaan adalah sangat penting karena berisi jumlah melatonin melebihi oleh beberapa ratus kali lipat yang ditemukan di kelenjar pineal. Selain pada kelenjar pineal, melatonin juga disintesis di beberapa tempat seperti; dalam retina, sumsum tulang, saluran pencernaan, dan usus . 4,5. Selama tidur malam, tingkat melatonin dalam tubuh naik, mencapai puncak antara jam 11 malam dan jam 2 pagi, dan kemudian turun secara dramatis saat hari menjelang fajar. Produksi melatonin berhubungan dengan umur, meningkat pada tiga bulan setelah lahir, memuncak pada usia enam tahun, dan mulai merosot setelah masa puber .Produksi Melatonin berbanding terbalik dengan produksi serotonin, zat kimia yang menarik pembuluh darah dan bertindak sebagai pemancar syaraf. Pikiran paling aktif selama siang hari,saat berkelana secara liar dan kacau, menyebabkan peningkatan jumlah serotonin yang diperlukan oleh sel-sel syaraf. Selama malam hari atau meditasi, saat pikiran kurang aktif, serotonin berkurang dan lebih banyak melatonin diproduksi, dan situasinya berubah. 10 II.3 Reseptor Melatonin Melatonin memiliki aksi di endokrin, autokrin dan parakrin, dan beberapa dari aksi ini adalah dimediasi reseptor, sementara yang lain beraksi secara langsung. Ada tiga kelas reseptor melatonin, MT1, MT2, dan MT3. Dalam jaringan mamalia, distribusi reseptor melatonin tampaknya luas. Reseptor yang paling konsisten ditemukan di SCN dan tuberalis pars dari adenophysis, meskipun penelitian saat ini menunjukkan bahwa jaringan sedikit yang tidak memiliki reseptor melatonin. MT1 reseptor merupakan afinitas reseptor tinggi yang masuk dalam pasangan superfamili G-protein

4

reseptor, dan mengikat melatonin untuk hasil reseptor di penghambatan aktivitas adenilat siklase di dalam sel target. Ada dua sub kelompok dari reseptor ML1, reseptor ML1a dan reseptor ML1b . Reseptor ML1 yang mungkin terlibat dalam fungsi regulasi retina, irama sirkadian dan reproduksi. Reseptor ML2 reseptor merupakan reseptor afinitas rendah yang digabungkan untuk hidrolisis phosphoinositol. Aktivasi MT3 reseptor leukotrien B4 menghambat akibat adhesi leukosit dan menurunkan tekanan intraokular. 10 II.4 Mekanisme sekresi melatonin Cahaya mengaktifkan glutamat (Glu)-yang mengandung saluranretinohypothalamic suprachiasmaticnucleus memasok kelenjar (RHT) yang berjalan proyeksi dari mata ke SCN (SCN). Melalui polysynaptic,

fungsional menghambat aktivitasganglia servikalis superior (SCG), yang pineal dengan,rangsang noradrenalin (NA)-yang mengandung masukan. Sirkuit ini memungkinkan cahaya untuk menekan produksi dan pelepasan melatonin dari kelenjar pineal dan, dengan demikian, sekresi melatonin meningkat pada periodegelap. Melatonin timbal balik mengaktifkan neuron di SCN dengan tindakan dimelatonin 1 (MT) dan reseptor MT. 9 II.4 Farmakokinetik melatonin Endogenous Melatonin Melatonin endogen disintesis oleh kelenjar pineal dilepaskan dengan cepat ke dalam aliran darah dan kemudian ke cairan tubuh lainnya, termasuk cairan tulang belakang otak (CSF), air liur, dan empedu. Kadar melatonin dalam empedu dan CSF beberapa kali lebih tinggi daripada tingkat yang terlihat dalam serum. Dari melatonin ditemukan dalam aliran darah, 50-75 persen terikat reversibel untuk glikoprotein albumin dan alpha1-asam, protein yang ditemukan dalam plasma. Melatonin Serum paruh diperkirakan 30-60 menit, dan pertama-pass saya-tabolism dalam hasil hati dalam tingkat clearance dari 90 persen. Enzim hati mengkonversi melatonin untuk 6-

5

hydroxymelatonin. Tujuh puluh persen dari 6-hidroksi-melatonin kemudian terikat sulfat (6-sulfa-toxymelatonin) dengan enam persen terikat glukuronat dan diekskresikan dalam urin. 1 Exogenous Melatonin Melatonin oral dengan cepat diserap ,dan tingkat serum puncak yang diamati pada 60-150 menit. Konsentrasi puncak setelah dosis oral secara signifikan lebih tinggi (350-10,000 kali) daripada yang terlihat dengan sekresi melatonin endogen. Bioavailabilitas Melatonin dari dosis oral berkisar 10-56 persen.1

eksogen melatonin dimetabolisme dan diekskresikan melalui jalur

yang sama seperti melatonin endogen. Waktu paruh melatonin eksogen adalah 12-48 menit. 6 III. Efek Melatonin sebagai anti-depresan. Depresi sering disertai dengan perubahan perilaku dalam irama sirkadian, tidur, dan sekresi kortisol dan hormon lainnya. Meskipun perubahan yang heterogen, temuan sering pada pasien dengan depresi termasuk amplitudo tumpul ritme harian dan berkurangnya respon terhadap lingkungan . Gangguan sirkadian terkait dengan,atau mungkin sebagian akibat dari perubahan perilaku dan pola tidur yang terjadi pada orang depresi; desinkroniasi juga mungkin dipicu oleh disorganisasi intrinsik dari nukleus suprachiasmatic. Di sisi lain, gangguan sirkadian dapat diprovokasi oleh output pineal abnormal melatonin yang merupakan kunci sinkronisasi dari ritme biologis dan tidur.2,5 5-hidroksitriptamin (5-HT) adalah reseptor yang hadir dalam nukleus suprachiasmatic (SCN), di mana mereka memodifikasi respon neuron intrinsik untuk masukan yg berhubung dengan cahaya .Aktivitas di 5-HT reseptor sepertinya meningkat pada depresi, sedangkan penurunan terjadi saat pemberian antidepresan tertentu dalam jangka panjang, dan juga berkurangnya waktu tidur. 5-HT antagonis reseptor mempromosikan gelombang tidur lambat dan libido. Secara kolektif, pengamatan ini menunjukkan bahwa 5-HT antagonisme reseptor bisa mempengaruhi suasana

6

hati, sinkronisasi sirkadian dan kualitas tidur, sambil menjaga fungsi seksual2

.Sekresi melatonin endogen juga bisa mempengaruhi tingkah laku manusia

juga yang ditunjukkan oleh laporan yang menggambarkan dampak dari indole endogen pada tingkat serotonin otak 10 Melatonin, serta sifatnya yang dikenal dari irama modulasi sirkadian, telah menunjukkan untuk memodulasi aktivitas sistem kekebalan tubuh, menunjukkan tindakan proinflamasi dan antiinflamasi, dan mengganggu sumbu HPA dan sekresi kortisol, kortikosteroid, selain dari tindakan imunosupresif mapan mereka, tampaknya memiliki tindakan upregulatory pada sintesis melatonin; sitokin telah terbukti turun mengatur GR (glukokortokoid) , dan peradangan telah terbukti turun mengatur sintesis melatonin. Antidepresan, selain modulasi mereka mapan tingkat monoamine sinaptik, tampaknya memiliki efek positif pada perubahan neuroendokrin ditemukan pada pasien depresi. Pada kebanyakan studi, mereka telah terbukti meningkatkan tingkat melatonin malam hari terutama karena tindakan noradrenergik dan stimulasi, dan, dalam beberapa bagian, juga untuk tindakan serotonergik. 11 Hypnotic / sedative Administrasi melatonin, terlepas dari waktu dosis, memberikan suatu efek hipnotis dan obat penenang jika diberikan dalam dosis 0,3-5,0 mg (mendekati kisaranfisiologis melatonin endogen).Jika diambil sebelum timbulnya sekresi melatonin endogen, bahkan dosis rendah dapat menginduksi tidur. Melatonin dianggap mempotensiasi mempengaruhi gamma-aminobutyric acid (GABA) melalui interaksi langsung dengan reseptor GABA. Penelitian menunjukkan melatonin memberikan sebuah aksi tidur-mempromosikan dengan mempercepat inisiasi tidur, meningkatkan pemeliharaan tidur, dan sedikit mengubah arsitektur tidur. 4

IV . Efek Samping dan Toksisitas Efek samping melatonin sedikit dan secara umum dianggap aman

7

dalam dosis yang direkomendasikan. Ada laporan kasus terisolasi psikomotor gangguan (disorientasi, kelelahan, sakit kepala, pusing, dll), risiko kejangmeningkat, dan kelainan pembekuan darah yang berhubungan dengan melatonin sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain. 4 V. Kesimpulan Depresi adalah gangguan psikiatri yang menonjolkan mood sebagai masalahnya, dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episode depresif, gangguan distimik, gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar. Gangguan depresif merupakan periode terganggunya aktivitas sehari-hari, yang ditandai dengan suasana perasaan murung dan gejala lainnya termasuk perubahan pola tidur dan makan, perubahan berat badan, gangguan konsentrasi, anhedonia (kehilangan minat apapun), lelah, perasaan putus asa dan tak berdaya serta pikiran bunuh diri. Jika gangguan depresif berjalan dalam waktu yang panjang (distimia) maka orang tersebut dikesankan sebagai pemurung, pemalas, menarik diri dari pergaulan, karena ia kehilangan minat hampir disemua aspek kehidupannya. Melatonin, irama sirkadian, sumbu HPA, dan sitokin proinflamasi tampaknya akan terganggu pada pasien depresi. Dibandingkan dengan populasi normal, melatonin tampaknya memiliki tingkat nokturnal yang lebih rendah, pergeseran fase, atau variasi amplitudo irama sirkadian, dan gangguan -adrenoseptor telah ditemukan; kelainan ini telah berkorelasi positif dengan tingkat keparahan depresi. Sebuah penelitian terbaru juga telah mencoba untuk menemukan beberapa basis genetik dari perubahan ini, dan hasil yang menarik memiliki asosiasi-ciated depresi dengan adanya polimorfisme gen tertentu dalam enzim untuk sintesis melatonin. Pasien depresi telah menunjukkan irama sirkadian terganggu seperti tidur / bangun siklus, inti suhu tubuh, dan kortisol dan variasi melatonin harian; menarik, keparahan depresi telah berkorelasi dengan perubahan dalam amplitudo dari irama sirkadian dan dengan sudut fase antara onset melatonin dan titik nadir dari suhu tubuh inti. Banyak penelitian menyelidiki efek antidepresan pada sintesis

8

melatonin, tingkat sirkulasi dan metabolisme telah dilakukan selama ini, hampir semua subtipe antidepresan diuji, antidepresan trisiklik, tetracyclic, MAO inhibitor, serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor (SNRIs), dan serotonin selektif reuptake inhibitor (SSRI). Antidepresan dapat meningkatkan sintesis melatonin dengan mengubah metabolisme triptofan terhadap sintesis serotonin dan akhirnya menjadi melatonin

DAFTAR PUSTAKA1. Muchid A, dkk. Pengenalan Gangguan Depresif. in : Pharmaceutical Care Untuk

9

Penderita Gangguan Depresif, Departemen Kesehatan RI. h. 4-10

2. Bodinat C, Guardiola B, dkk. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant:discovery, characterization and development. In : Nature Reviews Drug Discovery, Volume 9 , Agustus 2010 . h. 628-640

3. Gill D. Mood Disorders: Depressive Illness And Mania . In: Hughes Outline of ModernPsychiatry, Fifth Edition. h. 69-79

4. Thorne R. Melatonin. In : Alternative Medicine Review Volume 10, Number 4,Desember 2005. h. 326-332

5. Pandi S. R, Srinivasan V, Dkk. Melatonin: A Versatil Signal . Dalam : FEBS Journal273 , 2006 . h. 28132828

6. Maslim R. Episode Depresif. In : Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa, RujukanRingkas PPDGJ-III. Bag.Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya;2001. h.64 7. Peveler R, Carson A, Rodin G. Depression in Medical Patient. In : Abc Of Psychological Medicine, BMJ Books, London, 2003. h. 10-13.

8. Valdoxan -Product information .Version 7. SERVIER LABORATORIES (AUST) PTYLTD 8 Cato Street, Hawthorn,Victoria 3122, Australia. 2011. h. 1-15 9. Liebermani H.R . Effects Of Melatonin On Human Mood And Performance. Brain Research , Elsevier Science Publishers B.V,1984 .h. 201-207

10. 11.

Buscemi N, dkk . Melatonin for Treatment of Sleep Disorders , Evidence Report/Technology Assessment, Number 108, 2004. h. 1-6 Antonioli M, Rybka J, and Carvalho L.A. Neuroendocrinological Effects of Antidepressants: Is There a Role forMelatonin?. In : Melatonin in the Promotion of Health, Second Edition. h. 451-464

DAFTAR ISI

10

Halaman HALAMAN JUDUL HALAMAN PENGESAHAN DAFTAR ISI I. PENDAHULUAN II. PEMBAHASAN II. 1 Depresi II. 2 Melatonin II. 3 Reseptor Melatonin II. 4 Mekanisme Sekresi Melatonin II. 5 Farmakokinetik Melatonin III. EFEK MELATONIN SEBAGAI ANTI DEPRESAN IV. EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS V. KESIMPULAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN i 1 2 2 3 4 5 5 6 8 9 10

11