Peraturan Siklus Menstruasi (hal 181-193)Banyak kepercayaan takhayul yang dikelilingi menstruasi sepanjang sejarah. Memang, sikap dan ide-ide tentang aspek fisiologi perempuan telah berubah perlahan-lahan. Mudah-mudahan, kemajuan ilmiah beberapa dekade terakhir, yang telah mengungkapkan hubungan dinamis antara hipofisis dan hormon gonad dan sifat siklik dari proses reproduksi yang normal, akan menghasilkan pemahaman baru. Perubahan hormon, berkorelasi dengan morfologi dan acara autokrin-parakrin dalam ovarium, membuat koordinasi sistem ini salah satu peristiwa yang paling luar biasa dalam biologi.Diagnosis dan pengelolaan fungsi haid yang tidak normal harus didasarkan pada pemahaman tentang mekanisme fisiologis yang terlibat dalam regulasi siklus normal. Untuk memahami siklus menstruasi normal, akan sangat membantu untuk membagi siklus menjadi 3 fase: fase folikuler, ovulasi, dan fase luteal. Kami memeriksa setiap fase ini, berkonsentrasi pada perubahan hormon ovarium dan hipofisis, apa yang mengatur pola perubahan hormon, dan efek dari hormon ini pada ovarium, hipofisis, dan hipotalamus dalam mengatur siklus menstruasi.

The folikuler FaseSelama fase folikuler urutan tertib peristiwa terjadi yang menjamin jumlah yang tepat dari folikel siap ovulasi. Dalam ovarium manusia hasil akhir dari perkembangan folikel ini (biasanya) satu yang masih hidup folikel matang. Proses ini, yang terjadi atas ruang 10-14 hari, memiliki serangkaian tindakan berurutan hormon dan autokrin / parakrin peptida pada folikel, memimpin folikel ditakdirkan untuk ovulasi melalui Jangkawaktu pertumbuhan awal dari folikel primordial melalui tahapan yang preantral, antrum, dan folikel preovulasi.

The Primordial folikelSel-sel germinal primordial berasal dari endoderm kantung yolk, allantois, dan hindgut embrio, dan dengan 5-6 minggu kehamilan, mereka telah bermigrasi ke punggungan genital. Sebuah perkalian mitosis cepat sel germinal dimulai pada 6-8 minggu kehamilan, dan oleh 16-20 minggu, jumlah maksimum oosit tercapai: total 6-7 juta kedua ovarium. Pembentukan folikel primordial dimulai pada midgestation yang selesai hanya setelah lahir. Folikel primordial tidak tumbuh dan terdiri dari oosit, ditangkap dalam tahap diplotene dari profase meiosis, dikelilingi oleh lapisan sel granulosa berbentuk gelendong.Sampai jumlah mereka habis, folikel primordial mulai tumbuh dan mengalami atresia dalam segala keadaan fisiologis. Pertumbuhan dan atresia tidak terganggu oleh kehamilan, ovulasi, atau periode anovulasi. Proses dinamis ini berlanjut pada semua umur, termasuk bayi dan sekitar menopause. Dari jumlah maksimum pada 16-20 minggu kehamilan, jumlah oosit irretrievably akan menurun. Tingkat penurunan sebanding dengan jumlah saat ini; dengan demikian, penurunan paling cepat terjadi sebelum kelahiran, sehingga penurunan 6-7 juta 1-2 juta saat lahir dan 300.000 sampai 500.000 saat pubertas. Dari reservoir besar ini, sekitar 400 sampai 500 folikel mengalami ovulasi selama tahun-tahun reproduksi wanita.Mekanisme untuk menentukan folikel dan berapa banyak akan mulai tumbuh pada hari tertentu tidak diketahui. Jumlah folikel dalam setiap kelompok tumbuh tampaknya tergantung pada ukuran kolam sisa folikel primordial tidak aktif. Mengurangi ukuran kolam renang (misalnya, ooforektomi unilateral) menyebabkan folikel yang tersisa untuk mendistribusikan ketersediaan mereka dari waktu ke waktu, meskipun kerugian besar oosit pada tahun-tahun reproduksi kemudian ketika jumlah sudah berkurang dapat menyebabkan menopause lebih awal. Ada kemungkinan bahwa folikel yang dikhususkan untuk memainkan peran utama dalam siklus tertentu adalah penerima manfaat dari pertandingan tepat waktu folikel "kesiapan" (mungkin disiapkan oleh tindakan autokrin-parakrin dalam lingkungan mikro) dan stimulasi hormon tropik yang tepat. Folikel pertama mampu merespon rangsangan dapat mencapai memimpin awal yang tidak pernah dilepaskan. Namun demikian, setiap kelompok folikel yang dimulai pertumbuhan terlibat dalam kompetisi serius yang berakhir dengan hanya satu folikel berhasil.

Penyelamatan Dari Atresia (Apoptosis)Folikel ditakdirkan untuk ovulasi direkrut dalam beberapa hari pertama dari siklus. Perkembangan awal folikel terjadi selama rentang waktu beberapa menstruasi, tetapi folikel ovulasi adalah salah satu dari kelompok direkrut pada saat transisi luteal-folikuler. Total durasi waktu untuk mencapai status preovulasi adalah sekitar 85 hari. Sebagian besar waktu ini (sampai tahap akhir) melibatkan respon yang independen regulasi hormonal. Akhirnya, kelompok ini folikel mencapai tahap di mana, kecuali direkrut (diselamatkan) oleh follicle-stimulating hormone (FSH), langkah selanjutnya adalah atresia. Dengan demikian, folikel yang terus tersedia (2-5 mm) untuk respon terhadap FSH. Peningkatan FSH adalah fitur penting dalam menyelamatkan kohort folikel dari atresia, nasib biasa kebanyakan folikel, akhirnya memungkinkan folikel dominan muncul dan mengejar jalan menuju ovulasi. Selain itu, pemeliharaan peningkatan ini di FSH untuk durasi kritis waktu adalah penting. Tanpa penampilan dan kegigihan peningkatan tingkat FSH yang beredar, kohort ditakdirkan untuk proses apoptosis, kematian sel fisiologis untuk menghilangkan sel-sel berlebihan. "Apoptosis" berasal dari bahasa Yunani dan berarti jatuh, seperti daun dari pohon."Perekrutan" telah digunakan secara tradisional untuk menggambarkan pertumbuhan terus folikel antral dalam menanggapi FSH. Sebuah konsep yang lebih berguna adalah bahwa kohort folikel menanggapi FSH pada awal siklus diselamatkan dari apoptosis. Ingat bahwa perkembangan yang sangat awal folikel dimulai terus menerus dan independen dari pengaruh gonadotropin. Nasib hampir semua folikel ini adalah apoptosis; hanya mereka terkena peningkatan stimulasi FSH karena transisi luteal-folikular memiliki nasib baik untuk bersaing dalam pemilihan sebagai folikel dominan.Tanda-tanda yang terlihat pertama perkembangan folikel adalah peningkatan ukuran oosit dan sel granulosa menjadi cuboidal daripada skuamosa dalam bentuk. Perubahan ini mungkin lebih baik dilihat sebagai proses pematangan daripada pertumbuhan. Pada waktu yang sama, persimpangan celah kecil berkembang antara sel-sel granulosa dan oosit. Persimpangan kesenjangan saluran yang ketika terbuka memungkinkan pertukaran nutrisi, ion, dan molekul peraturan. Dengan demikian, persimpangan kesenjangan berfungsi sebagai jalur untuk gizi, metabolit, dan sinyal pertukaran antara sel-sel granulosa dan oosit. Dalam satu arah, penghambatan pematangan akhir oosit (sampai lonjakan LH) dikelola oleh faktor yang berasal dari sel-sel granulosa. Di arah lain, proses pertumbuhan folikel dipengaruhi oleh faktor regulasi yang berasal dari oosit. Tikus yang secara genetik kekurangan diferensiasi faktor pertumbuhan-9 (GDF-9), peptida disintesis hanya dalam oosit setelah folikel primordial menjadi tahap preantral. Mutasi pada FoxL 2, suatu gen yang mengkode faktor transkripsi telah terbukti menjadi penting untuk diferensiasi sel granulosa; memang, mutasi terkait dengan tidak adanya tanda pertama dari perkembangan folikel, perubahan ke bentuk cuboidal oleh sel-selKomunikasi antara sel-sel granulosa dan oosit antara dan granulosa sel tergantung pada pertukaran molekul kecil melalui gap junction. Kesenjangan persimpangan terdiri dari saluran yang dibentuk oleh susunan protein yang dikenal sebagai connexins. Persimpangan kesenjangan connexin sangat penting untuk pertumbuhan dan multiplikasi sel-sel granulosa, dan untuk nutrisi dan regulasi pembangunan oosit. Ekspresi connexin dalam folikel ovarium adalah diatur up-oleh FSH dan LH turun diatur oleh. di samping itu, FSH mempertahankan saluran terbuka di persimpangan kesenjangan, jalur yang ditutup oleh LH. Setelah ovulasi, kesenjangan persimpangan penting lagi dalam korpus luteum, ketika fungsi mereka diatur oleh produksi lokal oksitosin.Dengan perkalian dari sel granulosa cuboidal (sekitar 15 sel), folikel primordial menjadi folikel primer. Lapisan granulosa terpisah dari sel stroma oleh membran basal disebut lamina basal. Sel-sel stroma di sekitarnya berdiferensiasi menjadi lapisan konsentris ditunjuk interna teka (paling dekat dengan lamina basal) dan eksterna teka (bagian terluar). Lapisan teka muncul ketika proliferasi granulosa menghasilkan 3-6 lapisan sel granulosa.Keyakinan bahwa inisiasi pertumbuhan folikel independen dari stimulasi gonadotropin didukung oleh ketekunan pertumbuhan awal ini pada tikus mutan gonadotropin-kekurangan dan pada janin anencephaly. Dalam sebagian besar kasus pertumbuhan ini terbatas dan cepat diikuti oleh atresia. Dalam penelitian folikel ovarium manusia, ekspresi gen untuk reseptor FSH tidak dapat terdeteksi sampai setelah folikel primordial mulai growth.furthermore, pada wanita dengan mutasi pada gen Inactivating beta subunit FSH, folikel antral aktivitas hadir tapi terus pertumbuhan dan ovulasi tidak mungkin. Pengobatan wanita FSH-kekurangan dengan hasil FSH eksogen dalam pertumbuhan folikel, ovulasi, dan kehamilan, menunjukkan bahwa oosit dan pertumbuhan folikel sampai munculnya FSH normal.Pola umum pertumbuhan terbatas dan atresia cepat terganggu pada awal siklus menstruasi ketika sekelompok folikel (setelah sekitar 70 hari pembangunan) merespon perubahan hormonal dan didorong untuk tumbuh. Pada wanita muda, ini nomor kohort 3-11 per ovary. 14 Penurunan fase luteal steroidogenesis dan inhibin-A sekresi memungkinkan kenaikan FSH, mulai beberapa hari sebelum menstruasi. Waktu peristiwa penting ini didasarkan pada data yang berasal dari immunoassay FSH. Menggunakan pengukuran sensitif FSH bioaktivitas, telah menyarankan bahwa peningkatan bioaktivitas FSH dimulai pada pertengahan hingga akhir fase luteal.

The preantral folikelSetelah pertumbuhan dipercepat, folikel berkembang ke tahap preantral sebagai oosit membesar dan dikelilingi oleh membran, zona pelusida. Sel-sel granulosa mengalami proliferasi multilayer sebagai lapisan teka terus mengatur dari stroma sekitarnya. Pertumbuhan ini tergantung pada gonadotropin dan berkorelasi dengan peningkatan produksi estrogen. Studi molekuler menunjukkan bahwa semua sel granulosa di folikel matang berasal dari sedikitnya 3 sel prekursor.Sel-sel granulosa dari folikel preantral memiliki kemampuan untuk mensintesis semua 3 kelas steroid; Namun, secara signifikan lebih baik daripada estrogen androgen atau progestin diproduksi. Sebuah sistem enzim aromatase bertindak untuk mengubah androgen menjadi estrogen dan merupakan faktor pembatas produksi estrogen ovarium. Aromatisasi diinduksi atau diaktifkan melalui aksi FSH. Pengikatan FSH ke reseptor dan aktivasi adenilat siklase sinyal-dimediasi diikuti dengan ekspresi beberapa mRNA wthat encode protein yang bertanggung jawab untuk proliferasi sel, diferensiasi, dan fungsi. Dengan demikian, FSH baik memulai steroidogenesis (produksi estrogen) dalam sel granulosa dan merangsang pertumbuhan sel granulosa dan proliferasi.Reseptor spesifik untuk FSH tidak terdeteksi pada sel granulosa sampai tahap preantral, dan folikel preantral membutuhkan kehadiran FSH untuk aromatize androgen dan menghasilkan mikro estrogenik sendiri. Produksi estrogen, oleh karena itu, dibatasi oleh kandungan reseptor FSH. Pemberian FSH akan menaikkan dan menurunkan konsentrasi reseptor sendiri pada sel granulosa (up dan down-regulasi) baik secara in vivo dan in vitro. Ini FSH dimodulasi oleh faktor pertumbuhan. Reseptor FSH cepat mencapai konsentrasi sekitar 1500 reseptor per sel granulosa.FSH beroperasi melalui protein G, sistem adenilat siklase (dijelaskan pada Bab 2), yang tunduk pada down-regulasi dan modulasi oleh banyak faktor, termasuk perantara kalsium-kalmodulin. Meskipun steroidogenesis dalam folikel ovarium terutama diatur oleh gonadotropin, jalur ganda sinyal yang terlibat yang menanggapi banyak faktor selain gonadotropin. Selain sistem enzim adenilat siklase, jalur ini termasuk saluran ion gate, reseptor tirosin kinase, dan sistem fosfolipase utusan kedua. Jalur ini diatur oleh banyak faktor, termasuk faktor pertumbuhan, oksida nitrat, prostaglandin, dan peptida seperti gonadotropin-releasing hormone (GnRH), angiotensin II, faktor-a nekrosis jaringan, dan peptida intestinal vasoaktif. Pengikatan luteinizing hormone (LH) ke reseptor dalam ovarium juga diikuti oleh aktivasi adenilat siklase-siklik AMP jalur melalui mekanisme protein G.FSH menggabungkan sinergis dengan estrogen untuk mengerahkan (setidaknya di nonprimate yang) tindakan mitogenik pada sel granulosa untuk merangsang proliferasi mereka. Bersama-sama, FSH dan estrogen mempromosikan akumulasi cepat reseptor FSH, mencerminkan sebagian peningkatan jumlah sel granulosa. Penampilan awal estrogen dalam folikel memungkinkan folikel untuk merespon konsentrasi yang relatif rendah FSH, fungsi autokrin untuk estrogen dalam folikel. Sebagai hasil pertumbuhan, sel-sel granulosa berdiferensiasi menjadi beberapa sub populasi sel yang berbeda. Hal ini tampaknya ditentukan oleh posisi sel relatif terhadap oosit.Ada sistem komunikasi yang ada dalam folikel. Tidak setiap sel memiliki mengandung reseptor untuk gonadotropins.Cells dengan reseptor dapat mentransfer sinyal (dengan gap junction), yang menyebabkan aktivasi protein kinase dalam sel yang tidak memiliki reseptor. Dengan demikian, tindakan hormon diprakarsai dapat ditularkan ke seluruh folikel meskipun fakta bahwa hanya subpopulasi sel mengikat hormon. Sistem komunikasi mempromosikan kinerja terkoordinasi dan sinkron seluruh folikel, sebuah sistem yang terus beroperasi di korpus luteum.Peran androgen dalam perkembangan folikel awal yang kompleks. Reseptor androgen spesifik yang hadir dalam sel granulosa. Androgen tidak hanya berfungsi sebagai substrat untuk FSH-diinduksi aromatisasi, tetapi dalam konsentrasi rendah, dapat lebih meningkatkan aktivitas aromatase. Bila terkena lingkungan yang kaya androgen, sel granulosa preantral mendukung konversi androgen menjadi lebih kuat androgen 5a-berkurang daripada estrogen. Androgen ini tidak dapat dikonversi ke estrogen dan, pada kenyataannya, menghambat aktivitas aromatase. Mereka juga menghambat FSH induksi pembentukan reseptor LH, langkah penting lain dalam perkembangan folikel.

Nasib folikel preantral dalam keseimbangan. Pada konsentrasi rendah, androgen meningkatkan aromatisasi mereka sendiri dan berkontribusi terhadap produksi estrogen. Pada tingkat yang lebih tinggi, terbatasnya kapasitas aromatisasi kewalahan, dan folikel menjadi androgenik dan akhirnya atresia. Folikel akan maju dalam pengembangan hanya jika muncul ketika FSH dan LH meningkat rendah. Mereka folikel yang timbul pada akhir fase luteal atau awal siklus berikutnya akan disukai oleh lingkungan di mana aromatisasi dalam sel granulosa dapat menang. Keberhasilan folikel tergantung pada kemampuannya untuk mengkonversi mikro androgen yang didominasi ke mikro estrogen yang didominasi.

Ringkasan Acara di preantral folikel

1. perkembangan folikel awal terjadi secara independen dari pengaruh hormon.2. FSH stimulasi mendorong folikel ke tahap preantral.3. FSH-diinduksi aromatisasi androgen dalam hasil granulosa dalam produksi estrogen.4. Bersama-sama, FSH dan estrogen meningkatkan kandungan reseptor FSH folikel dan merangsang proliferasi sel granulosa.

The antral folikelDi bawah pengaruh sinergis estrogen dan FSH ada peningkatan dalam produksi cairan folikel yang terakumulasi dalam ruang antar sel dari granulosa, akhirnya penggabungan untuk membentuk rongga, seperti folikel membuat transisi bertahap untuk tahap antral. Akumulasi cairan folikel menyediakan sarana di mana oleh oosit dan sekitarnya sel granulosa dapat dipelihara dalam lingkungan endokrin tertentu. Sel-sel granulosa yang mengelilingi oosit sekarang ditunjuk oophorus cumulus. Diferensiasi sel-sel kumulus yang diyakini sebagai respons terhadap sinyal yang berasal oosit.Di hadapan FSH, estrogen menjadi zat yang dominan dalam cairan folikel. Sebaliknya, dengan tidak adanya FSH, androgen mendominasi. LH tidak biasanya hadir dalam cairan folikel sampai pertengahan siklus tersebut. Jika LH adalah prematur meningkat dalam sirkulasi dan cairan antral, aktivitas mitosis pada granulosa menurun, perubahan degeneratif terjadi, dan tingkat androgen intrafollicular meningkat. Oleh karena itu, dominasi estrogen dan FSH penting untuk akumulasi berkelanjutan sel granulosa dan pertumbuhan folikel terus. Folikel antral dengan tingkat terbesar proliferasi granulosa mengandung konsentrasi estrogen tertinggi dan rasio androgen / estrogen terendah, dan yang paling mungkin untuk rumah oosit sehat. Sebuah lingkungan androgenik antagonis proliferasi granulosa estrogen-diinduksi dan, jika berkelanjutan, mempromosikan perubahan degeneratif pada oosit.Steroid hadir dalam cairan folikel dapat ditemukan dalam konsentrasi beberapa kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan yang beredar dan mencerminkan kapasitas fungsional dari granulosa dan teka sel sekitarnya. Sintesis hormon steroid secara fungsional terkotak dalam folikel-sistem dua-sel.

Dua-Sel, Dua Gonadotropin SistemKegiatan aromatase dari granulosa jauh melebihi diamati dalam teka tersebut. Dalam folikel preantral dan antral manusia, reseptor LH yang hadir hanya pada sel teka dan reseptor FSH hanya pada sel-sel granulosa. Sel-sel interstitial teka, terletak di interna teka, memiliki sekitar 20.000 LH reseptor di membran sel mereka. Menanggapi LH, jaringan teka dirangsang untuk memproduksi androgen yang kemudian dapat dikonversi, melalui FSH-diinduksi aromatisasi, menjadi estrogen dalam sel granulosa.Interaksi antara granulosa dan teka kompartemen, dengan hasil produksi estrogen dipercepat, tidak berfungsi penuh sampai nanti dalam pengembangan antral. Seperti sel-sel granulosa preantral, yang granulosa dari folikel antral kecil menunjukkan kecenderungan in vitro untuk mengkonversi sejumlah besar androgen ke bentuk 5a-dikurangi lebih kuat. Sebaliknya, sel-sel granulosa diisolasi dari folikel antral besar mudah dan istimewa metabolisme androgen menjadi estrogen. Konversi dari mikro androgen ke estrogen mikro (konversi penting bagi pertumbuhan dan pengembangan lebih lanjut) tergantung pada sensitivitas tumbuh untuk FSH dibawa oleh aksi FSH dan pengaruh meningkatkan estrogen.Sebagai folikel berkembang, sel-sel teka mulai mengekspresikan gen untuk reseptor LH, P450scc, dan 3b-hidroksisteroid dehidrogenase. The diatur tersendiri (oleh LH) masuknya kolesterol ke dalam mitokondria, memanfaatkan internalisasi LDL-kolesterol, sangat penting untuk steroidogenesis. Oleh karena itu, steroidogenesis ovarium adalah tingkat signifikan tergantung LH. Sel manusia ovarium granulosa, setelah luteinisasi dan vaskularisasi yang terjadi setelah ovulasi, dapat menggunakan HDL-kolesterol dalam sistem yang berbeda dari jalur LDL-kolesterol. Lipoprotein tidak diinternalisasi, melainkan, ester kolesterol yang diekstrak dari lipoprotein pada permukaan sel dan kemudian ditransfer ke dalam sel.Sebagai folikel muncul, sel-sel teka yang ditandai dengan ekspresi mereka P450c17, langkah enzim yang tingkat-membatasi untuk konversi substrat 21-karbon untuk androgen. Sel granulosa tidak mengungkapkan enzim ini dan dengan demikian tergantung pada androgen dari teka dalam rangka untuk membuat estrogen. Meningkatkan ekspresi dari sistem aromatisasi (P450arom) adalah penanda meningkatkan kematangan sel granulosa. Kehadiran P450c17 hanya dalam sel teka dan P450arom hanya dalam sel granulosa bukti mengesankan mengkonfirmasikan dua sel, dua gonadotropin penjelasan untuk produksi estrogen.Pentingnya dua-sel, sistem dua gonadotropin dalam primata yang didukung oleh respon dari wanita dengan kekurangan gonadotropin terhadap pengobatan dengan rekombinan (murni) FSH. Folikel berkembang (mengkonfirmasikan peran penting dari FSH, dan peran yang lebih rendah untuk LH, pertumbuhan awal), tetapi produksi estradiol terbatas. Beberapa aromatisasi terjadi, mungkin menggunakan androgen yang berasal dari kelenjar adrenal, memproduksi tingkat awal fase folikuler estradiol, butthe biasa steroidogenesis kuat tidak mungkin tanpa kehadiran LH untuk menyediakan produksi teka androgen substrat. Respon yang sama ini telah diamati dalam percobaan yang menggunakan antagonis GnRH untuk menghasilkan monyet LH-kekurangan diikuti oleh administrasi rekombinan, murni FSH manusia. Hasil ini menunjukkan bahwa hanya FSH diperlukan untuk folikulogenesis, dan bahwa dalam primata tersebut, peptida autokrin-parakrin telah mengambil peran intraovarian penting modulasi respon gonadotropin. Namun, tahap akhir pematangan dioptimalkan oleh LH, meningkatkan jumlah substrat androgen untuk produksi estrogen dan meningkatkan pertumbuhan folikel dominan sekaligus mempercepat regresi folikel kecil.