PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK

DEFINICIÓ: Gátolják az ingerület terjedését a motoros idegről a harántcsíkolt izomraTÁMADÁSPONT: NEUROMUSCULARIS JUNKCIÓ MOTOROS VÉGLEMEZ

A HARÁNTCSÍKOLT IZOM MŰKÖDÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ SZEREK

1. Centrálisan ható izomrelaxánsok: A haráncsíkolt izom spasztikus állapotaiban csökkentik az izomzat merevségét Gátlók: CENTRÁLIS IZOMRELAXÁNSOK - MEPROBAMAT, MEPHENESIN Serkentők: PSZICHOSTIMULÁNSOK - AKTEDRON, KOFFEIN, STRYCHNIN

2. Perifériás izomrelaxánsok: Műtéti beavatkozások során az izomellazulás elérésére

NEUROMUSZKULÁRIS TRANSZMISSZIÓ

TRANSZMITTER: ACETILKOLIN (= Ach) (Dale és Feldberg)

RECEPTOR: NIKOTIN TIPUSÚ ACETILKOLIN RECEPTORMEPP = Miniatűr end-plate (véglemez) potenciálEPP = End-plate potenciál - nem terjedő

- nincs refrakter szaka- nem "minden vagy semmi" jellegű- nagysága Ach függő

Ach SZINTÉZIS

Ach RAKTÁROZÁS

AP

APCa++

Ach FELSZABADULÁS

HELYI ÉRZÉSTELENÍTŐKTETRODOTOXIN (TTX)

BUTULINUM TOXINMg++ túlsúly

STREPTOMYCIN

HEMICHOLIN

ACH+ + + + + + +

+ + ++ + +

– – – – – – –

– – –– – –

KININ

Ca++

CURARE

DEPOLARIZÁCIÓ

IZOM

KONTRAKCIÓ

NEOSTIGMIN

CHEC-10, SUCCINYLCHOLIN

ANYAGCSEREMÉRGEK Ca++ hiány

A NEUROMUSZKULÁRIS TRANSZMISSZIÓ BEFOLYÁSOLÁSA

1. PRESZINAPTIKUS GÁTLÁS:

a.) Ach szintézis gátlás - HEMICHOLIN b.) Ach felszabadulás gátlás - BUTULINUM TOXIN

- Ca2+ HIÁNY- Mg2+ TÚLSÚLY- STREPTOMYCIN

c.) Ingerületvezetés gátlás - HELYI ÉRZÉSTELENÍTŐK- TETRODOTOXIN

2. POSZTSZINAPTIKUS GÁTLÁS:

A. Membránstabilizálás: (nem depolarizáló izomrelaxánsok)

• kompetitív antagonizmus az Ach-nal a receptorért CURARE, GALLAMIN, PANCURONIUM

B. Tartós depolarizálás: (depolarizáló izomrelaxánsok)

• kezdeti depolarizáció majd deszenzitizáció SUCCINYLCHOLIN, DECAMETHONIUM

MINDKÉT CSOPORT NIKOTIN TIPUSÚ ACH RECEPTOROKON HAT!

A PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK FARMAKOLÓGIAI HATÁSAI

1. KÉMIAI SZERKEZET A: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓK - "kettôs" Ach struktúra, merev gyűrű szerkezet B: TARTÓS DEPOLARIZÁLÓK - lineáris Ach struktúra. Kvaterner ammónium.

2. HATÁSMECHANIZMUS A: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓK d-TUBOCURARIN, GALLAMIN (FLAXEDIL), PANCURONIUM (PAVULON)

a.) Kis dózis: vetélkedés az Ach-nal a nikotin receptorokért b.) Nagyobb dózis: a posztszinaptikus membrán ioncsatornáinak gátlása c.) A preszinaptikus membrán Na+ csatornáinak gátlása (Ach mobilizáció gátlás) d.) A gátlás reverzibilis: tetanikus ingerléssel, ChE gátlókkal a blokád áttörhető

B: TARTÓS DEPOLARIZÁLÓK SUCCINYLCHOLIN (= SUCH) (SUXAMETHONIUM), DECAMETHONIUM

A motoros véglemez környékét az Ach-hoz hasonlóan, de TARTÓSAN depolarizálják

-100

-50

0

NORMÁL dTC SUCH

Rángás

Blokk

Ach (0.1 µg/ml) vagy ingerlés

Ach vagy ingerlés Ach vagy ingerlés

mV

a.) I. BLOKK FÁZIS (depolarizáció)

A SUCH hatásai megegyeznek az Ach-néval, de tartósabb (ChE lassabban bontja) Receptor kötődés, csatornák nyílnak, véglemez depolarizálódik, izommembrán tartósan

depolarizálódik (a membrán érzéketlen a következő ingerületre)Eredmény: Generalizált, dezorganizált izom összehúzódás (faszcikuláris rángás)Az I. blokk fázist ChE bénítókkal nem lehet megfordítani!

b.) II. BLOKK FÁZIS (deszenzitizáció) (mechanizmusa nem ismert) A kezdeti depolarizáció csökken, a membrán enyhén repolarizálódik, de újra nem depolarizálható amíg a SUCH jelen van. Deszenzitizációs (II. blokk) fázis.

Eredmény: Az izmok pettyhüdt bénulása

A blokád az ideg tetanikus ingerlésével vagy ChE bénítókkal megfordítható

A PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK KLINIKAI ALKALMAZÁSA

CÉL: A műtéti beavatkozások során megfelelô izomellazulás eléréseA: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK Az Ach kompetetív antagonistái a motoros véglemezen

d-TUBOCURARINCURARE (összefoglaló név) - d-TUBOCURARIN (d-TC, bambuszkurare) - TOXIFERIN (ALCURONIUM, Calabas v. tök kurare)Hatásmechanizmus felderítése: 1844 Claude BernardHatások: a.) Csak a motoros rendszerre hat az érzőre nem (öntudat megtartott) b.) dTC (0.12-0.24 mg/kg iv) motoros gyengeség, 20-40 percig tartó flaccid paralizis c.) Az izombénulás sorrendje: mimikai izmok, nyakizmok, végtagizmok, légzôizmok, diaphragma (curarizáció) d.) Decurarizáció sorrendje: fordított (recurarizáció veszély kb. 60 percig) e.) Antagonizálás: NEOSTIGMIN (ChE bénítók)

Indikáció: Narkózis alatt izomellazulás elérésére, endotracheális intubáció elősegítésére, fokozott motoros aktivitással járó kórképek (pl. strychnin, tetanus mérgezés, elektroshock terápia)

Mellékhatás:Vegetatív ganglion bénítás: vérnyomásesés, szapora pulzusHisztamin felszabadulás: vérnyomásesés, fokozott bronchus szekréció és spazmus (PROMAZIN előkezeléssel a hipotenzív hatás kivédhető)Készítmények:TUBOCURARINTUBOCURARIN (Tubocurarin chlorid) Inj: 10 mg/ml Hatás: 1 percen belül, Tartam: 25-60 perc

METUBINE (Metocurin iodid) Inj: 2 mg/ml• Kétszer erősebb mint a dTC• Histamin felszabadító hatása nincs• Hatástartam: 25-90 perc (tartós izomrelaxációra)

ALLOFERIN (Alcuronium chlorid) Inj: 10 mg/2ml• Hasonló erősségű mint a dTC• Histamin felszabadító hatása kisebb• Hatás: 2 percen belül, Tartam: 20-30 perc

Myasthenia gravis - izomgyengeség, átmeneti bénulás (ptosis, mimikai izmok bénulnak) (curarizációhoz hasonló állapot)

OK: Autoimmun betegség (?) Terápia: Veratrum alkaloidok - GERMIN

GALLAMIN (FLAXEDIL) a.) Gyengébb mint a curare, hatásideje rövidebb b.) Csak nagy adagban okoz hisztamin felszabadítást (előny asthmás betegeknél) c.) Atropinszerű hatása miatt tachycardizál (vagolitikus és tiraminszerű hatás) d.) Ganglion bénító hatása nincs

Készitmény

FLAXEDIL (Gallamin triethioid) Inj: 40 mg /2 ml Hatás: 2 percen belül, Tartam 15-20 perc

BENZOQUINONIUM (MYTOLON) Hasonló hatású mint a Gallamin

PANCURONIUM (PAVULON) a.) Erősebb mint a dTC b.) Hisztamin felszabadulást és ganglion bénítást nem okoz c.) Mérsékelt HR emelkedés (vagolitikus, NA felszabadító és reuptake gátló hatás) d.) Dózis 4-6 mg

KészitményPAVULON (Pancuronium bromid) Inj: 4 mg/2 ml

Hatás: 1-3 perc, Tartam: 45 perc (tartós izomrelaxálásra)

ARDURAN (Pipecuronium bromid) Inj: 4 mg porampulla a.) Erősebb mint a dTC b.) Hisztamin felszabadító hatása kisebb c.) Hatástartam: 20-30 perc (pl. intubálásra)

NORCURON (Vecuronium bromid) Inj: 4 mg/ml a.) Hisztamin felszabadító, ganglion blokkoló és vagolitikus hatása nincs b.) Hatás: 2-3 percen belül, Tartam: 20-30 perc (intubálás, rövid műtéti beavatkozás)

TACRINUM (Atracurium besylate) Inj: 50 mg/5 ml Hatás: 2 percen belül, Tartam: 15-30 perc

B: DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK

A motoros véglemez környékét az Ach-hoz hasonlóan, de tartósan depolarizálják. Kétfázisú hatás: 1 fázis: átmeneti izgalom

2. fázis: tartós blokk Hatások: a.) Átmeneti izomrángás (arc és mellkas izmok) b.) Paralízis (kar, nyak, láb izmok, majd arc, gége és légzőizmok) c.) Gyorsan kifejlődő blokád (1 percen belül), a plazma és máj pseudo-ChE

gyorsan bontja d.) ChE bénítók erősítik és nyújtják a hatást (I. blokk fázis)

SUCCINYLCHOLIN (SUXAMETHONIUM) Hatások: a.) 0.5-1.0 mg/kg (iv) izom-faszcikulációk (I. blokk fázis: 1-2 sec) majd pettyhüdt paralízis (kb. 5-10 pec) b.) Neostigmin nem antidótum, inkább erősíti a hatást c.) Hatása rövid, gyors metabolizmus (plazma pseudo-ChE; succinylmonocholin és

cholin, majd succinát és cholin) d.) Apnoet okozhat (genetikai abnormitás a ChE képzésben) e.) Alkalmas rövid ideig tartó izomellazításra (pl. gyors intubálás) f.) Hatását nyújtja: PROCAIN, NEOSTIGMIN, MYLAXEN (Hexafluorenium),

TACRIN (pseudo-ChE-t gátlók) g.) Antidótum: mesterséges lélegeztetés

Mellékhatások: a.) A faszcikuláció miatt izomfájdalom b.) Gastricus és intraoculáris nyomásfokozódás (abdominális izmok rángása, külső

szemizmok kontrakciója), aspiráció veszély! Membránstabilizáló izomrelaxánsok előzetes adásával kivédhetô

c.) A SUCH ingerli a vegetatív ganglionokat és a muszkarin receptorokat; bradycardia, bronchus szekréció fokozódás

d.) Ismételt iv. bevitel után szívmegállás lehet (főleg gyermekekben) e.) Néhány betegben a HALOTAN és SUCH együttadása után malignus hiperémia

(genetikai defektus)

f.) SUCH után hiperkalémia léphet fel; szívmegállás g.) Arrhythmiákat válthat ki: (1) Ingerel minden cholinerg receptort (nikotin receptorokat a szimpatikus és a

paraszimpatikus ganglionokban, M2 receptorokat a sinus csomóban) (2) Kis dózis: negatív inotróp és kronotróp hatás (atropinnal blokkolható) (3) Nagy dózis: pozitív inotróp és kronotróp hatás (szimpatikus ggl. stimuláció) (4) Ismételt dózis: bradycardia (M2 receptor stimuláció és ggl. izgalom)

(Tiopentállal, atropinnal, ggl. blokkolókkal és membránstabilizáló izomrelaxánsokkal felfüggeszthetô)

DECAMETHONIUM a.) 5-ször erősebb mint a dTC, antidótuma nincs b.) Mellékhatásai miatt nem használják

HEXACARBACHOLIN (CARBOLONIUM) tartósabb hatás

Mellékhatások:

a.) Izomfájdalom (faszcikuláris rángások miatt), dTC elôzetes adásával védhetô b.) Bradycardia majd tachycardia, vérnyomás emelkedik (ggl. izgalom) c.) Szem, gyomor belnyomás fokozódik (abdominális faszcikuláció). Aspiráció

veszély!

AZ IZOMRELAXÁNSOK HATASÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

1. A SUCH hatását nyújthatják: a.) genetikai enzim defektus b.) a máj károsodása (a máj szintetizálja a szérum ChE-t) c.) glaucomában használatos ChE bénítók (ECHOTIOPHAT)

2. Myastenia gravisban szenvedôk szuperszenzitívek a depolarizáló izomrelaxánsokra (II. fázis korábban jelentkezik)

3. Hyperkalémiás státuszokban (pl égés) a depolarizáló izomrelaxánsok fokozzák a hyperkalémiát

4. Aminoglikozid tipusú antibiotikumok fokozzák az izomrelaxánsok hatását (gátolják az Ach felszabadulást)

5. Minden inhalációs narkotikum fokozza az izomrelaxánsok hatását, mivela.) a neuromuszkuláris junkciótól proximálisan gátolnak (KIR)b.) Fokozzák az izmok vérellátását (több izomrelaxáns jut a junkcióba)c.) Csökkentik a posztszinaptikus membrán érzékenységét

6. Helyiérzéstelenítôk fokozzák az izomrelaxáns hatást, nagy dózisban önmaguk is blokkolják a neuromuszkuláris transzmissziót

7. Egyes antiarrhythmiás szerek (pl kinidin) fokozza a membránstabilizáló izomrelaxánsok hatását (posztszinaptikus membránon)

A NEUROMUSZKULÁRIS BLOKÁD FELFÜGGESZTÉSE

1. A kompetitív izomrelaxánsok hatását antagonizálni lehet: ChE bénítókkal (pl.

EDROPHONIUM, NEOSTIGMIN, FIZOSTIGMIN)

2. A depolarizáló izomrelaxánsoknak nincs jelenleg ismert antagonistája;

a.) Mesterséges lélegeztetés a spontán légzés visszatéréséig

b.) ChE bénítók az I. blokk fázist fokozzák, de a II. fázist megfordíthatják

ADRENERG NEURONOKRA HATÓ SZEREK(ADRENERG NEURON BÉNÍTÓK)

DEFINICIÓ: azok a szerek, amelyek az adrenerg neuronban lévő catecholaminok (CA) raktározására illetve felszabadulására hatva befolyásolják a szimpatikus idegrendszer működését.

A CATECHOLAMIN FELSZABADULÁS MECHANIZMUSA

1. A vezikuláris raktározó mechanizmus befolyásolása GUANETHIDIN, RESERPIN

2. Catecolaminikat mobilizáló szerek TIRAMIN, AMFETAMIN, METARAMINOL, METILDOPA

MAO

NA

NA

NA

Indirekt szimpatomimetikumok

GUANETHIDINRESERPIN

COMT

metabolizálódik

COCAIN

IMIPRAMINreuptake

Farmakolóiai befolyásolási lehetőségek

1. MAO gátlók: gátolják a felszabadult CA-nok lebontását

2. Adrenerg neuron blokkolók:

CA felszabadulás gátolása (depléció nélkül) pl. BRETYLIUM

CA depléciót okozó szerek pl. RESERPIN, GUANETIDIN

3. Neuronális membránon ható szerek: COCAIN, TRICIKLIKUS ANTIDEPRESSZÍV

SZEREK

gátolják a reuptake mechanizmust szimpatomimetikus hatás

gátolják az indirekt szimpatomimetikumok bejutását szimpatoliktikus hatás

4. Preszinaptikus 2 és 1 receptoron ható szerek

2 izgalom NA felszabadulás csökken

1 izgalom NA felszabadulás fokozódik

A CA depléció következménye

Az idegvégződés CA tartalma 50 % alá csökken csökkent válasz idegingerlésre

A depletálás mértéke függ

a depletáló szer dózisától

a CA újreképződés sebességétől

Artériában, szivben, vénábn a depléció gyors, a helyreállás lassú

DOPAMIN

DA

NA

22 DADH

DHATP

ATPMAO

H+

NA

NA

NA

1

3

TIROZIN Na+

GUANETHIDINRESERPIN

TIRAMINAMFETAMIN

RECEPTOR

COCAIN

GUANETHIDINRESERPIN

GUANETHIDINBRETYLIUM

uptake1

KERINGÉS

DEAMINÁLT METABOLITOK

uptake2

NA Metilált metabolitok

ATPDH

Ca2+

Ca2+Ca2+

COMT

RESERPIN (RAUSEDYL)(Rauwolfia alkaloid) Blokkolja a vezikulák CA felvételét (carrier 2) Kötődik a vezikula membránjához irreverzibilis bénitás

Farmakológiai hatás Nagy iv. dózis után enyhe szimpatomimetikus hatás (CA szivárgás) Vérnyomás csökken, reflexes tachycardia majd bradycardia ortosztatikus hipotenziv hatása gyenge

Farmakokinetika és dozirozás gyorsan kiürül a keringésből, de hatása hosszan megmarad napi dózis < 1 mg ( 3 x 0.25 mg)

Terápiás felhasználás Hypertónia enyhe és labilis formája Endogén pszihózis agitativ formájában nyugtatásra

Mellékhatások Szedáció, pszichés depresszió szuiciditási hajlam fokozódik Paraszimpatikus tónus fokozódik miosis, bradycardia, orrdugulás, diarrhoea, stb. Hasi fájdalom, ulcus betegség fokozódhat Emlőrákra való hajlam fokozódhat (emelkedett prolaktin szekréció)

Toxicitás

Szedált állapot, rémálmok, depresszió, csökkent fizikai és szellemi teljesitőképesség Tartós szedés után FUNKCIONÁLIS PARKINZONIZMUS (dopamin depléció a corpus striatumban)

Készitmények:

ERPOSID (0.1 mg RESERPIN + 10 mg HYDROCHLOROTIAZID)ERPOSID FORTE (0.25 mg RESERPIN + 25 mg HYDROCHLOROTIAZID)RAUSEDYL (RESERPIN) inj. 2.5 mg/ml hypertóniás krizis

tabl. 0.25 mg

GUANETHIDIN (SANOTENSIN, ISMELIN)

Gátolja a CA-nok vezikuláris felvételét (carrier 2) Reserpin-szerű hatás Felvevődik a vezikulumba és CA-t depletál (Tiramin és Amfetamin gátolja ezt a hatást) Megakadályozza az ingerület terjedését korai Bretylium-szerű hatás

Farmakológiai hatások Nagy dózis erőteljes szimpatikus bénulás (kémiai szimpatikotómia) KIR hatásai nincsenek Hatásához be kell jutnia az idegvégződésbe (Cocain, Triciklikus antidepresszánsok) gátolják

bejutását Bejutás után koncentrálódik a vezikulában folyamatos NA felszabadulás Blokkolja a membrán depolarizációját NA felszabadulás gátlódik Kezdeti szimpatikus izgalom (nagy iv. dózis) után vérnyomáscsökkenés Adrenerg receptor szenzitizálódhat stresszre hypertóniás krizis Álló betegben a hipotenziv hatás erőteljesebb mint fekvőben

Farmakokinetika és dozirozás 50%-ban a vesén keresztül választódik ki Fokozatos szimpatikus bénitás (1-2 hét) Kis kezdő dózis (10 mg) két hét után egyéni igényeknek megfelelően emelhető

Terápiás alkalmazás: Súlyos hypertónia

Mellékhatások Orthosztatikus kollapszus, syncope (főleg fizikai terhelésre) Emelkedett paraszimpatikus tónus Ödéma, mialgia, gyengeség Hirtelen vérnyomásesés (sziv, agy keringése csökken, shock alakulhat ki) Ejakulációs zavarok

Kontraindikáció

MAO bénitókkal kezelt betegeken

Phaecromocitóma esetén hypertóniás krizis

GUANAZODIN (SANEGYT) Hatásaiban hasonlit a guanithidinhez, de hatástartama rövidebb Othostaticus hypotenziv hatása gyengébb, nem okoz diarrhoae-t MAO bénitókkal kezeltekben kontraindikált Vizeletretenció diuretikummal együtt kell adni

DEBRISOQUIN (TENDOR) és BETHANIDIN Struktúrájában a Guanethidinhez, hatásában a Bretyliumhoz hasonlit Gátolja a NA felszabadulást, de nem okoz depléciót Hasonló vérnyomáscsökkenést okoz mint Guanethidin Hasonlóan a Bretyliumhoz gátolja a MAO-t is

BRETYLIUM (DARENTHIN)

A szimpatikus idegvégződés szelektiv blokádját idézi elő, de nem okoz depléciót Gátolja a MAOt is Felvevődik az adrenerg neuronba és gátolja a NA felszabadulását Gátolja a NA reuptake mechaniszmust is Kezdeti szimpatikus hatás után gátol

Terápiás alkalmazás Antihypertenziv terápiában már nem használják Antiarrhythmiás szer

Mellékhatások Fokozott szivingerlékenység Erős vérnyomásesés Izomgyengeség, zavartság

METILDOPA (DOPEGYT) Enyhe és közepesen súlyos hypertóniában Avérnyomás és a rezisztencia csökkenést nem kiséri tachycardia Vérnyomáscsökkentő hatása nem függ a testhelyzettől

Hatásmechanizmus Dihidroxifenilalanin analóg vetélkedik a tirozinnal a tirozin hidroxiláz enzimért Következmény: csökken a NA szintézis METILDOPA alfa-metildopamin alfa metilnoradrenalin DD DH

„Fals transzmitter”

Farmakokinetika és dozirozás

Orális felszivódása gyenge (25%), felezési ideje 1-2 óra, maximális hatás 4-6 óra elteltével Vesén keresztül választódik ki Per os 1-2 g erős vérnyomásesést okoz

Toxicitás

KIR hatások: szedáció, alvászavar, vizuális hallucinációk, figyelem csökken, fokozott prolaktin szekréció, pszeudo-parkinzonizmus

TIROZIN HIDROXILÁZ GÁTLÁS a TH enzim „lépésmeghatározó” a NA szintézise gátlódik a raktárak kiürülnek Alfa-metil paratirozin hatása reverzibilis. Terápiában nem használják

MAO BÉNITÓK Antidepressziv szerek mellékhatás orthostaticus collapsus Tiraminból OCTOPAMIN képződik („hamis transzmitter”)

PARGYLIN Mint vérnyomáscsökkentő került kifejlesztésre Emeli a NA és serotonin szintet az agyban, gátolja a reserpin hatását „SAJT-REAKCIÓ” tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor) hypertóniás krizis (MAO gátlás után a tiramin mint indirekt szimpatomimetikum NA-t mobilizál)

NA gátlás 2 receptor izgatókkal

CLONIDIN hat a KIR-ben és a periférián is.

Presynaptikus 2 receptor izgalom NA felszabadulás feedback gátlása

Elsődlegesen centrálisan ható vérnyomáscsökkentő