peroksi̇zomal hastaliklar
TRANSCRIPT
PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR
Stj. Dr. Burak BAŞER
Prof. Dr .Selda BÜLBÜL
SUNUM PLANI
Tanım
Sınıflama
Peroksizomlar
Epidemiyoloji
Peroksizomal Biyogenez Bozuklukları
Tekli Peroksizomal Enzim Eksiklikleri
TANIM
Peroksizomal hastalıklar, biyogenez kusurları ya da peroksizomal proteinlerin
yapılamamasına bağlı olarak oluşan ve enzim aktivitelerinde eksiklik ile ortaya çıkan
hastalıklardır.
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010
SINIFLAMA
• Zellweger Sendromu
• NeonatalAdrenolökodistrofi
• İnfantil Refsum Hastalığı
• Rizomelik Kondrodisplazi Punktata Tip I
PEROKSİZOMAL BİYOGENEZ
BOZUKLUKLARI
SINIFLAMA (2)
• X-bağlı Adrenolökodistrofi
• Refsum Hastalığı
• Pseüdoneonatal Adrenolökodistrofi
• D-Bifonksiyonel Protein Eksikliği
• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip II
• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip III
• Alpha-metil-asil-KoA rasemaz Eksikliği
• Peroksizomal Sterol Taşıyıcı Protein-X Eksikliği
• Akatalazemi
• Hiperoksalüri Tip I
TEKLİ PEROKSİZOMAL
ENZİM EKSİKLİKLERİ
Shimozawa N. Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):193.
PEROKSİZOMLAR
Junqueira L.C. Temel Histoloji. syf: 41.2006
EPİDEMİYOLOJİ• Peroksizomal hastalıklar 10,000 canlı doğumda 1-5
görülürler.
• X-bağlı ALD en sık görülen peroksizomal hastlıktır.
(ABD’de 1:17,000)
• Zellweger Sendromu erken infant dönemde en sık
rastlanan peroksizomal hastalıktır. (insidans:
1/50,000-100,000)
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal disorders.
2011
PEROKSİZOMAL BİYOGENEZ BOZUKLUKLARI
Zellweger Sendromu• Sinonim:Serebrohepatorenal Sendrom
• Görülme sıklığı 1/100.000
• OR geçer. Yenidoğan döneminde ortaya çıkar.
• ZS’de genetik kusur PXR1 geninin mutasyonundan
kaynaklanmaktadır.
PATOGENEZ
• PXR1 reseptörü lipid metabolizması ve hücre içi
metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan
peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için
gereklidir.
• Çoklu enzim disfonksiyonu ağır bir tabloya yol açar.
Kuşkaya M Aras A. Ege Tıp Dergisi. 48(3):203-207, 2009
Ağır nörolojik tutulum, ağır hipotoni, güçsüzlük, konvülziyonlar, beslenme
güçlüğü
Tipik yüz yapısı: Yüksek alın,geniş önfontanel, küçük çene, epikantal
kıvrım, yukarı kıvrımlı palpabrelfissürler, hipoplastik supraorbital
görünüm
Göz Bulguları:Retinitis pigmentosa,katarakt, glokom, brushfield lekeleri, optik
sinir displazisi
Hepatomegali, renal kistler, GİS kanamaları Solunum enfeksiyonlarına ve
karaciğer yetmezliği gibi sistemik komplikasyonlara meyil
Klinik Bulgular
Laboratuvar
• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması
• Eritrosit plazmalojeni azalması
• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik,
fitanik, pristanik asit artışı
• KCFT’de bozulma
• Safra asitleri artışı ile karakterize.
Nörolojik Görüntüleme• Kraniyal MRG’de Beyaz Cevher ve kortikal
anormallikler dikkati çeker.
• Myelinizasyon bozuklukları
• Diffüz anormal kortikal gyral
Patternlermicrogyria ve pachygria
• Germinolitik kist
Tedavi ve Prognoz
Semptomatikve
Destekleyici
Enfeksiyonların tedavisi
Kanamalar için K vit.
Dokohekzoenoik Asit Çalışma aşamasında
Karaciğer fonksiyon bozukluklarında kolik ve kenodeoksikolik asit
Destekleyici tedaviye rağmen hastalığın seyri çok ağırdır ve klinik tablonun belirginleşmesiyle beraber hastalar yaklaşık altı ay içerisinde kaybedilir.
NeonatalAdrenolökodistrofi
• OR geçiş. PEX-1 ya da PEX-6 genlerinde mutasyon.
• Bulgular Zellweger Sendromuna benzer ama klinik
seyir ZS’daki gibi şiddetli değil.
• Doğum ile birlikte ortaya çıkar.
Geisbrecht BV, Collins CS, Reuber BE, Gould SJ. Disruption of a PEX1-PEX6 interaction is the most
common cause of the neurologic disorders Zellweger syndrome, neonatal adrenoleukodystrophy, and
infantile Refsum disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 9
Klinik Bulgular
Kraniofasiyal Dismorfizm: ZS’dakinden daha az belirgin, özellikle yüzün orta kısmında hipoplazi.
Nörolojik Bulgular:Hipotoni ve güçsüzlük, optik atrofi, nöbetler.Tremor, hiperrefleksi, ataksi, duyusal kayıplar ve infant dönem boyunca ilerleyici görme ve işitme kaybı.
Hepatomegali mevcut ama renal mikrokistlere ve kondrodisplazi punktata ya rastlanmaz.
Klinik adrenal yetmezlik sık değildir. Tipik olarak adrenal kortikal atrofi vardır.ACTH stimülasyon testine yanıt azalmıştır.
TANI
Nörolojik Görüntüleme:
• Kranial MRGCiddi Beyaz Cevherhasarı. Serebral Korteks heterotopisive polimikrogria görülebilir.
Laboratuvar:
• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması
• Eritrosit plazmalojen azalması
• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik, fitanik, pristanik asit artışı
İnfantil Refsum Hastalığı
• Çoklu peroksizomal fonksiyon
kaybı ile karakterize
• ZS ve NALD’den daha hafif
klinik seyir.
• Genellikle 1-6 aylar arasında,
ciddi gelişme geriliği ile prezente olur.
• Genetik: OR geçiş.PEX-1, PEX-6 gen mutasyonu
Mandel H, Meiron D, Schutgens RB, et al. Infantile refsum disease: gastrointestinal presentation of a
peroxisomal disorder. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 14:83.
Klinik BulgularDismorfizm: Hafif ya da yok.Hafif dismorfizm belirtileri:burun kökü basıklığı, epikantal kıvrım, Kulak: Normalde olması gereken yerden daha aşağıya yerleşmiş
Hipotoni
Optik nerv ve disk anormallikleri,retinitis pigmentosa ve sensöriyel işitme kaybı.
GİS Bulguları:kusma, ishal, malabsorbsiyon hepatomegali ve siroz.
Nörolojik gelişim ZS ve NALD’ye göre korunmuştur.Hastalar yürüyebilir, ataksileri vardır.
LaboratuvarPeroksizom biyogenezindeki yetersizliğe bağlı
• Çok uzun zincirli yağ asitlerinin Beta
oksidasyonundaki
• Fitanik asit oksidasyonundaki
• Plazmalojen sentezindeki
değişiklikler ZS ve NALD deki biyokimyasal bulgular
ile benzerdir.
Rizomelik Kondrodisplazi Punktata Tip I
• Nadir görülür
• ZS, NALD ve IRD’den farklı olarak çok uzun zincirli
yağ asitlerinin beta oksidasyonu normaldir.
• Hastaların çoğunun eritrositlerinde plazmalojen
sentezinden ve fitanik asit alfa oksidasyonundan
sorumlu dihidroksiasetonfosfat açiltransferaz ve
alkildihidroksiasetonfosfat sintaz eksikliği mevcuttur.
Genetik:PEX-7 gen mutasyonu
Motley AM, Hettema EH, Hogenhout EM, et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is a peroxisomal
protein targeting disease caused by a non-functional PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15:377.
Klinik Bulgular
Yenidoğanlarda ekstremitelerde kısalık
Dismorfi, mikrosefali, mental gerilik
Katarakt
İktiyoz
Kilo, boy ve baş çevresi 3p ‘in altında
Görüntüleme:
Proksimal kemiklerin metafizer bölgelerinde punktat
ossifikasyonlar
TANI
Laboratuvar
VLCFA düzeyleri
NORMAL
Eritrosit plazmalojen
seviyesi DÜŞÜK
Plazma fitanik asit seviyesi YÜKSEKolmasına rağmen,
pristanik asit seviyesi NORMAL
Fibroblastlardaki plasmalojen sentezindeki ve fitanik asit oksidasyonundaki yetersizlik tanıyı destekler
TEKLİ PEROKSİZOMAL ENZİM EKSİKLİKLERİ
X-bağlı Adrenolökodistrofi
• Peroksizomların sayısı ve yapısı
normalken, tek bir peroksizom
enzimi eksiktir.
• Beta oksidasyon gerçekleş-
tirilemediği için tüm dokulara
VLCFA birikir.
• Farklı fenotip varyasyonları;
I. Çocukluk Çağı Serebral Form
II. Adrenomyelonöropati
III. «Addison disease only»
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Adrenoleukodystrophy.
2011
• X’e bağlı geçişli.
ATP-Binding Cassette,
Subfamily D, Member 1
(ABCD1) genindeki
mutasyonlar nedeniyle
VLCFA ‘in peroksizomlara transportları
gerçekleşemez
• MSS, Testis’in Leydig hücreleri, Adrenal korteks ‘te
VLCFA birikimi bu organların disfonksiyonuna sebep
olur.
Çocukluk Çağı Serabral Form
4-8 yaş arasında ortaya çıkar.
Öğrenme bozuklukları, okul başarısında azalma, yazma hafıza bozuklukları, emosyonel labilite
Adrenal Yetmezlik bulguları, Deride hiperpigmentasyon
Koma, Dekortikasyon
Kuadriparez gelişimi
Strabismus, Körlük
İşitme kaybı
Adrenomyelonöropati
Genç erişkin erkeklerde (20-40 yaş)
İlk bulgu – Spastik paraparezi
Bozulmuş sfinkter kotrolü, Seksüel disfonksiyon
Adrenal Yetmezlik
Periferik Nöropati
Addison Disease Only
Etkilenen bireylerin yaklaşık %10’unda
Açıklanamayan bulantı
Halsizlik
Koma
Bazı hastalarda ciltte hiperpigmentasyon
Taşıyıcı KadınlarX kromozom inaktivasyon şablonuna bağlı olarak semptomatik olabilirler.
AMN-like Sendrom heterezigot taşıyıcı kadınların %50 sinde
Hafif seyirli spastik paraparezi (ortalama 43 yaş civarı)
Serebral tutulum beklenmez
Adrenal yetmezlik çok nadir
Tanı• Aile Anamnezi, klinik bulgular, laboratuvar, nörolojik
görüntüleme yöntemleri
Laboratuvar:
Serum, eritrosit ve doku kültürlerinde VLCFA düzeyi
artmıştır.
Kullanılan VLCFA parametreleri
I. Hekzakozanoik asit (C26:0)
II. Hekzakozanoik asit/tetrakozanoik asit (C26:0/C24:0)
III. Hekzakozanoik asit/dokosanoik asit (C26:0/C22:0)
Adrenal fonksiyon Plazma ACTH konsantrasyonu
ACTH stimulasyon testi
Tanı ABCD1 gen lokus Moleküler Genetik Test ile doğrulanmalı
Nörolojik Görüntüleme• Kranial MRI’da simetrik periventriküler beyaz cevher
dejenerasyonu
Tedavi
• Adrenal yetmezlik:
• Kortikositeroid replasman
tedavisi. Nörolojik
bozukluklara etkisi yoktur.
• Hematopoetik Kök
Hücre Transplantasyonu:
• Nörolojik bulguları olan,
erken tanı koymuş hastalarda
Tedavi (2)• Diyet:• Lorenzo Yağı (gliseril trioleat
ile gliseril trierukat’ın 4:1 karışımı) satüre yağ asitlerinin enzim bağımlı elongasyonlarını kompetetif olarak inhibe eder ve VLCFA sentezini azaltır.
• İlaç Tedavisi:
• Lovastatin ve Sodyum Fenilasetat ALD fibroblastlarındaki VLCFA konsantrasyonunu azaltır.
• Gen Terapisi:
• Lentiviral vektör ile Hematopoetik kök hücre gen terapisi (?)
Refsum Hastalığı
• Sinonim: Herediter motor ve sensör nöropati IV
Heredopatia ataktika polinöritiformis
• Diyet tedavisine cevap vermesi ile diğer
peroksizomal hastalıklardan ayrılır
• Genetik: OR geçiş.
• Fitanoil koenzim A hidroksilaz enzimini kodlayan
PhyH geninde mutasyon
• Nadir de olsa PEX7 genindeki mutasyonlarda
Refsum Hastalığına yol açabilir.
Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, et al. Human phytanoyl-CoA hydroxylase: resolution of the
gene structure and the molecular basis of Refsum's disease. Hum Mol Genet 2000; 9:1195.
KLİNİK BULGULARGenellikle adölesan ve erişkin dönemde bulgu verir
Retinitis pigmentosa’ya bağlı görme bozuklukları
Anosmi
Nörosensoriyel duyma kaybı, ataksi, periferal nöropati
İktiyoz
Bazen kardiyak aritmiler tabloya eşlik eder
İnfantil Refsum Hastalığı’nın aksine mental gelişim normaldir.
Tanı
• Anamnez, klinik bulgular
Laboratuvar: Plazma fitanik asit seviyesinde artış
(>200µmol/L , N: <15µmol/L)
• Mutasyon analizi
Tedavi
• Diyet: Fitol içeren besinlerin alımının önlenmesi.
• Et
• Geviş getiren hayvanların yağları
• Hayvansal yağ ile pişirilmiş gıdalar
• Süt ürünleri
• Amaç: Günlük fitanik asit alımının 10µmol/L ‘nin
altında tutulması.
Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, et al. Refsum's disease: a peroxisomal disorder affecting
phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002; 80:727.
Hiperoksalüri Tip I
• Glioksilat’ın glisine dönüşümünü katalizliyen, karaciğer peroksizmal enzim olan serin piruvat aminotransferazın eksikliği
• Vit B6 (pridoksin) bu enzimin kofaktörüdür
• Eksikliğe bağlı böbrekler ve diğer organlarda glioksilat oksalata dönüşür.
• Tekrarlayıcı nefrolitiazis, nefrokalsinozis ve son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme açısından risk
Klinik Bulgular
Genellikle 1-25 yaş arası bulgu verir.
Büyüme geriliği
Nefrokalsinozis
Anemi
Metabolik asidoz
Erişkin dönemde tekrarlayan böbrek taşı!
Tanı
• Spot idrarda oksalat/kreatin oranı
• Plazma oksalat değerinin ölçümü
• Moleküler genetik testler
• KC biyopsisi ile serin piruvat aminotransferaz aktivitesi ölçümü
Asil-KoA oksidaz Yetmezliği
• Sinonim:Pseudo-Neonatal Adrenolökodistrofi
• Peroksizomal beta oksidasyonun ilk basamak enzimi asil-KoA oksidaz’ı kodlayan gende mutasyon.
• Plazma VLCFA düzeyi yüksek, pristanik asit ve safra asit seviyesi normal.
• KLİNİK BULGULAR:
. Neonatal hipotoni (%92) .Motor Retardasyon(%83)
. Nöbet (%91) .Hepatomegali (%50)
. Gelişme geriliği (%38) .Eksternal Dismorfizm(%50)
. Görme bozuklukları (%78)
. İşitme kaybı (%77)
Ferdinandusse S, Denis S, Hogenhout EM, et al. Clinical, biochemical, and mutational spectrum of
peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase deficiency. Hum Mutat 2007; 28:904.
Alfa-metil-Asil-KoA Rasemaz Eksikliği
• Genç erişkinlerin hastalığıdır.
• İshal, karaciğer yetmezliği, retinitis pigmentoza,
polinöropati ve epilepsi nedenidir.
• Safra plazma ve idrarda bazı safra asitleri artar.
• Pristanik asit ve fitanik asit artmıştır.
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 886. 2010
D-Bifonksiyonel ProteinEksikliği
• Peroksizomal beta oksidasyonunun 2. ve 3.
basamağını katalazlayan D-bifonksiyonel proteini
kodlayan gende mutasyon.
• VLCFA, pristanik asit, di- ve tri-hidroksi kolestanoik
asit birikimi.
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal
disorders. 2011
Diğer beta-oksidasyon Bozuklukları
• Klinik bulgular peroksizomal biyogenez bozuklukları
bulgularına benzer
• Bu nedenle hastalık «pseudo Zellweger Sendromu»
olarak adlandırılır.
• Tanı çok VLCFA ile bazı safra asitlerinde artma,
plazmalojenlerin normal olmasi ile konur
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010
SABRINIZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER…