PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS- KAS UUED

VÕIMALUSED VÄHIENNETAMISEL, DIAGNOSTIKAS

JA RAVIS?

Vahur ValvereSA PERH Onkoloogia- ja hematoloogiakliinik

Eesti Vähiliit

PERSONAALMEDITSIINMOLEKULAARMEDITSIIN

TÄPPISMEDITSIIN

MOLEKULAARONKOLOOGIA

TÄPPISONKOLOOGIA

MOLEKULAARMEDITSIINI DEFINITSIOON

� Molekulaarmeditsiin on arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil haiguse tekkepõhjuste ja patogeneesimehhanismide uurimisega ning haiguste ennetamise-, diagnostika- ja raviga

DIAGNOSTIKA TASANDID

� Organi tasand

� Koe tasand

� Raku tasand

� Molekulaartasand

RAKUTSÜKLI REGULATSIOON

WNT

Cell

ECM

Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF αααα)

Nuclear receptors(e.g. oestrogen)

Survival factors(e.g. IGF1)

Cytokines(e.g. ILs, IFNs)

Deathfactors

(e.g. FasL)

Anti-growth factors(e.g. TGFββββ)

GPCR ligands

Frizzled Dishevelled

GSK-3ββββ

APC

Tubulin

TCF

Integrins

ββββ-Cutenin ββββ-Cutenin: TCFE-Cadherin

CdC42 PI3K Rac

FakCas Crk

Src

FynShc

NF1

RasRTKGrb2SOS

Ral MEK MAPK MAPK

MEKK

PLC

PKC Mos MKKs JNKs

ELK

Myc: Max

Max:MaxFos

JUN

Abl

7-TMR

CdC42 Rac Rho

G-Prol Ad Cycl PKA CREB

PKC NF-κκκκB

NHR (e.g. ER)

NF-κκκκB

P13K Akt Akka IKB

PTEN?

Stat 3.5

Stat 3.5

Stat 3.5

Bcl XL

Caspase 9

Cytochrome C

Jaks

Bad BidMitochondria

Bim, etc.Abnormalitysensor

Bcl-2

Cell Death(Apoptosis) Caspase 8

Fap

FADD

Bcl-2

Bax

ARF

p53

Mitochondria

MDM2

DNA damagesensor

CellProliferation(cell cycle)

Changesin Gene

Expression

Cycl E: CDK2 p21

p27

E2Fs

Rb

p16

Cycl D: CDK+ p15 Smads

RTK

Cytokine R

Decoy R

Fas

SurfaceAg

TGFββββR

HPVE7

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

ONKOLOOGIA MÕISTE

� Onkoloogia on õpetus kasvajatest(kreeka keeles onkos=mass, kühm, kasvaja; logos=õpetus)

� Onkoloogia on arstiteaduse haru, mis käsitleb kasvajate põhjusi, tekkemehhanismi, liigitust, diagnoosimist, ravi ja ennetust

ONKOLOOGIA JAOTUS

� Eksperimentaalne onkoloogia- tegeleb koe, raku ja molekulaartasandil eeskätt vähi tekkepõhjuste ja maligniseerumisprotsessi uurimisega; tegeleb samuti uutele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamisega

� Kliiniline onkoloogia- tegeleb eeskätt patsiendi kui terviku tasandil vähi diagnoosimise, ravi ja ennetustegevusega

MIS ON MOLEKULAARONKOLOOGIA?

� Molekulaaronkoloogia on täiesti uus arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil vähi tekkepõhjuste ja malignisatsiooniprotsessi uurimisega ning vähi preventsiooni-, diagnostika- ja raviga.

MOLEKULAARONKOLOOGIA RAKENDUSED

� Vähiriski hindamine (molekulaarepidemioloogia)

� Vähi molekulaarne diagnostika

� Molekulaarmarkerite kasutamine haiguse prognoosi hindamisel ning võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimisel

� Molekulaarsetele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamine

VÄHIRISKI HINDAMINE

PREDISPOSITSIOON RINNAVÄHILE

Sporaadiline

Ford D, et al. Am J Hum Genet 1998;62:676–89

BRCA1 (52%)Teised geenid(16%)

BRCA2 (32%)

5–10%

Pärilik

VÄHI MOLEKULAARNE DIAGNOSTIKA

19th century 1980s 2000

Histology Single-gene predictors Multi-gene predictors

21st century

DNA arraysSNP analysis

Multiplex PCR

Proteomics&

Metabolomics

MOLEKULAARDIAGNOSTIKA VÕIMALUSEDRINNAVÄHI NÄITEL

“MICROARRAY” EHK GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA

• Simultaneous measurement of several thousand genes in biological

specimens• Number of human genes is around

30,000–40,000� possible to monitor entire genome in a tumor specimen

A technological breakthrough in analysing

human tissues

Genetic probe mRNA

The chip is covered with genetic probes. The mRNA binds to

the probes that hold complementary

sequences

GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA KASUTAMINE

BRCA2BRCA142 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays

Measure ER, HER2 and other individual markers

Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003

0

5

10

15

20

25

30

35

ER-negative

ER-positive

Detect existing markersScreen for BRCA

Predict response to TxNovel molecular classes

Predict prognosis

Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types

Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001

Predict response to paclitaxel/FAC

preoperative chemotherapyPusztai L, et al. ASCO 2003

Predicting survival of patientswith BC

Van’t Veer L, et al. Nature 2002

Distinguishing sporadic BCfrom BRCA mutant cases

Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001

MOLEKULAARMARKERITE KASUTAMINE HAIGUSE PROGNOOSI

HINDAMISEL NING VÕIMALIKU RAVIVASTUSE JA RAVITÜSISTUSTE

PROGNOOSIMISEL

RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON

� Luminal A

� Luminal B

� HER 2-positiivne

� Kolmiknegatiivne(TNBC)� - Basal-like 1(BL1)

� - Basal-like 2(BL 2)

� - Immunomodulatory(IM)

� - Mesenhymal(M)

� - Mesenhymal stem-like(MSL)

� - Luminal androgen receptor(LAR)

� - Unstable(UNS)

�

RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON

KOLMIKNEGATIIVNE RINNAVÄHK

(Kliiniline tähendus)

PREDIKTIIVSED MARKERID

• Her2/Neu- geeni ampifikatsioon või valgu õleproduktsioon- Trastuzumab rinnavähi ravis

• EGFR mutatsioonid- Erlotinib ja Gefitinib kopsuvähi ravis

• ALK translokatsiooni esinemine - ALK-kinaasi-inhibeeriv ravi Crizotinib’ga kopsuvähi puhul

• KRAS mutatsioonid – „wild type’i“ korral anti-EGFR-ravi Erbitux’ga jämesoolevähi ravis

• C-Kit mutatsioonid- Imatinib(Glivec) GIST’i ravis

• BRAF mutatsioonid- melanoomi bioloogiline ravi

RAVIVASTUST PROGNOOSIVAD RINNAVÄHIMARKERID

� 44-gene Tamoxifen predictor

� HOXB13:IL17RB Tamoxifen predictor

� 200-gene ER reporter index

� 59-gene and 3-gene EC and AC predictors

� 92-gene Docetaxel predictor

� 85-gene Docetaxel predictor

� 23-gene Paclitaxel predictor

� 30-gene Paclitaxel-FAC predictor (MDACC 2003-0321)

MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD

VÄHIRAVIMITE VÄLJATÖÖTAMINE

INNOVATIIVSE VÄHIRAVISIHTMÄRGID

Sihtmärgid

Kasvufaktorite retseptoridja signaali ülekanderajad

Tuumori supressorgeenidja onkogeenid

Angiogeneesja metastaseerumine

Apoptoosja rakutsükli kontroll

Uued tehnoloogiad

Innovaatiline vähiravi

HER tyrosine-kinase inhibitors

TarcevaTM, gefitinib

MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD VÄHIRAVI

Apoptosis

Ras signalling

VEGF signalling

HER signalling

TP

Apoptotic agents

Farnesyl-transferaseinhibitors

R115777, SCH66336,BMS 214662

Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM

Tumour-activatedchemotherapy

Xeloda®

Anti-VEGF MAbsAvastinTM

KASVAJATE SÜSTEEMSE RAVI ARENGUSUUNAD

� Uute sihtmärkide leidmine

� Ravi individualiseerimine

� Ravi optimeerimine vastavalt hinna ja kvaliteedi suhtele

Risk of relapseGene signature :

- 70-gene MammaPrint- 21-gene Oncotype DX

- 76-gene VDX2 array

New biomarkersOptimal chemo

regimen

Histological confirmation,

ER, PR, HER2, Ki67

Molecular subtype

Low risk

High risk

Standard CT

Clinical trial

POSTOPERATIVE THERAPY

Improved cure rates

DIAGNOSIS

CURED

Serum is cancer-like

Serum is normalLIQUID

BIOPSY

SURGERY

NEOADJUVANTCHEMOTHERAPY

VÄHI DIAGNOSTIKA JA RAVI TULEVIKUPERSPEKTIIV RINNAVÄHI NÄITEL

VÄHIVASTANE VÕITLUS

� Vähi primaarne preventsioon

� Vähi sekundaarne preventsioon(vähi sõeluuringud)

� Kasvajate diagnostika ja onkospetsiifiline ravi

� Taastus- ja toetusravi ehk palliatiivne ravi

ALBERT EINSTEIN“Intellektuaalid tegelevad probleemide

lahendamisega, geeniused aga probleemide ennetamisega”

TÄNAN TÄHELEPANU EEST!