PERSPECTIVAS DE FUTUROEN EL TRATAMIENTO DE LOS

TRASTORNOS BIPOLARESCURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA

PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZATPROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZATHOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETAHOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA

Antoni BenabarrePrograma de Trastorns BipolarsInstitut Clínic de Neurociències

Hospital Clínic de Barcelona

Neurobiología

Genética Neuropsicología

Neuromoduladores Neuroimagen

Terapéutica

Farmacología Psicoeducación

Terapiafamiliar

Terapiagrupo

Estudios abiertos

Ensayos clínicos

Subtipos

Suicidio

ASISTENCIA, DOCENCIA, INVESTIGACIÓN, GESTIÓN

Clínica

Programa de Trastornos Bipolares

ComorbidityComorbilidad

Trastorno Bipolar

Incidencia del 1.5% al 2% de la población adulta

4ª causa de discapacidad neuropsiquiátrica en todo el mundo

Clínica y genéticamente heterogénea

La mayoría de pacientes inicialmente mal diagnosticados

Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con Trastorno Bipolar no tratados llevan a cabo el suicidio

Pini S et al. Eur Neuropsychopharmacol. In press.Glick ID. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:27-33. World Health Organization. 2001. NIMH. Bipolar Disorder Research. 2000.American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. 2000.

Trastorno Bipolar: una enfermedad crónica

El riesgo de recurrencia en 5 años se aproxima al 73% a pesar de la farmacoterapia convencional

Los deficits en las funciones psicosociales persisten durante años después de un episodio inicial

El 59% de los pacientes muestran alteraciones funcionales 4.5 años después de la hospitalización

Una mala función psicosocial predice un menor tiempo de recurrencia

Gitlin MJ et al. Am J Psychiatry. 1995;152:1635-1640.Coryell W et al. Am J Psychiatry. 1993;150:720-727.Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1995;152:379-384.Bauwens F et al. Depress Anxiety. 1998;8:50-57.

10 causas principales de años vividos con discapacidad (AVD) — Mundialmente, año 2000

Estimado — Personas de 15 a 44 años

Condiciones neuropsiquiátricas resaltadas.World Health Organization, 2001.

Ranking Enfermedad o Lesión1 Depresión Unipolar

2 Abuso de alcohol

3 Esquizofrenia

4 Anemia ferropénica

5 Trastorno Bipolar

6 Pérdida auditiva en adultos

7 VIH/SIDA

8 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

9 Osteoartritis

10 Accidentes de tráfico

Circuitos cerebrales de la regulación del estado de ánimo

Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800.

MDm Mediodorsal Nucleus of the Thalamus MDm

Amygdala

Striatum

OMPFC Orbital/Medial Pre-Frontal Cortex

HippocampusAmygdala

Hippocampus

OMPFC

MidlineThalamus

MV Medullary VelumPB Parabrachial NucleusPAG Periaqueductal Gray

Brain StemPAGPBMV

Acc

CA1 CA1 FieldCA3 CA3 FieldDG Dentate GyrusPaS ParasubiculumPrS PresubiculumS Subiculum

AB Accessory Basal NucleusB Basal NucleusL Lateral NucleusCE Central Amygdaloid NucleusM Medial Amygdaloid NucleusPAC Periamygadaloid Nucleus

Acc Nucleus AccumbensCa CaudateP PutamenVP Ventral PallidumP

CEM

PAC

VP

Ca

CA3

CA1SDG

PrSPaS

Anomalías estructurales: Resonancia Magnética

Benabarre et al, Psychother Psychosom, 2002; 71: 180-189.

Volumen de la amígdala por Resonancia Magnética

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Volu

men

de

Am

ígda

la Iz

quie

rda

Cor

regi

do

Controles Bipolares

Volumen de Amígdala Izquierda

P=.04

Brambilla P, et al. Biol Psychiatry. 2001;49(8):540.

Lesiones Hiperintensas en Resonancia Magnética (T2)

Altshuler LL, et al. Am J Psychiatry. 1995;152(8):1139-1144. Dupont RM, et al. Biol Psychiatry. 1995;38(7):482-486.

SPECT de perfusión con TC99mHMPAO en la depresión Bipolar

Benabarre et al, J Psychiatry Res (Neuroimag) 2004 Dec 30;132(3):285-289.

Activación cerebral en la depresión

Drevets WC. Biol Psychiatry. 2000;48(8):813-829.

 

RESULTADOSCohortes del estudio y evaluaciones

realizadasCasos Controles Total

Evaluación SPECT sólo 13 3 16

Evaluación Neuropsicológica sólo

4 1 5

Ambas evaluaciones 26 2 28

Total evaluaciones SPECT (*) 39 5 44

Total evaluaciones neuropsicológicas

30 3 33

Total 43 6 49

(*) Detalle de total evaluaciones Spect Casos

SPECT fase depresiva 16

SPECT fase hipomaníaca - maníaca 19

SPECT fase eutímica 4

Pte. en fase depresiva

Hipoperfusión- frontal ant I- cíngulo post I- cerebelo I

Hiperperfusión- cerebelo D

Asimetría- Cerebelo- Cíngulo post I

Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control.

Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

Asimetría- Cíngulo ant

Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control.

Pte. en fase hipomaniaca

Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

Pte. en fase maniaca

Hipoperfusión:-cíngulo ant I-cíngulo post I

Hiperperfusión:- Temp Ant D- Cíngulo post D

Asimetría:- cíngulo ant- estriado

Alt. perfusión del Cuerpo estriado Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

Sin alteraciones significativas en las regiones de interés

Paciente en fase eutímica

Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES:

presente y futuro

El tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento

PREMISAS BÁSICAS

– La edad del paciente.

– Los potenciales efectos de una eventual recaída.

– La conciencia de enfermedad.

– La gravedad del episodio previo.

– Los potenciales efectos adversos.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio

Constituye la principal arma para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad.

Se ha demostrado muy eficaz para el tratamiento de la manía, y útil en la prevención y tratamiento de la depresión.

Importante en la prevención del suicidio.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio

Finalidad de la determinación de los niveles plasmáticos de litio: reducir los riesgos de toxicidad, asegurarnos estar en dosis terapéuticas y comprobar el cumplimiento.

Las cifras de mortalidad de los pacientes no cumplidores son muy superiores a las de los cumplidores.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio

Efectos adversos del litio:

– Temblor.

– Síndrome polidipsia-poliuria.

– Posibilidad de hipotiroidismo subclinico y otras alteraciones tiroideas.

– Aumento de peso.

– Toxicidad renal.

– Riesgo teratogénico.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio

El tratamiento con litio, controlando la litemia es seguro y eficaz.

Situaciones de riesgo para la intoxicación:

– DIETA SIN SAL.

– Sudoración muy importante.

– Uso de diuréticos (como antihipertensivos). Se debe preferir por los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II.

UNIDADES DE PLENUR VENDIDAS (1970-2000)

0

50

100

150

200

250

300

70 75 80 85 90 95 0

Millares de unidadesMillares de unidades

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El valproato

Cada vez hay más evidencias de la eficacia de este fármaco. Sobre todo en formas clínicas mixtas, con ciclación rápida o con comorbilidad con el abuso de sustancias.

También se determinan sus niveles plasmáticos.

Efectos adversos: somnolencia, nauseas, vómitos, molestias intestinales, temblores, alteraciones enzimas hepáticos, trombocitopénia, adelgazamiento de los cabellos.

Litio vs. Valproato vs. Placebo en la Manía aguda

28

26

24

22

20

18

16

Pu

ntu

ació

n

Basal 5 10 1521 Días

Bowden et al, 1994

Placebo

Divalproato

Litio

**

**

*p<0.05 vs placebo

Respuesta terapéutica en función del número de episodios previos

Swann AC et al. Am J Psychiatry 1999;156:1264–6

Número de episodios previos

Placebo (n=63)

Litio (n=29)

Divalproato (n=62)

Mej

orí

a en

sín

tom

as

man

íaco

s d

e la

SA

DS

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8 10 12 14 16

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO CON VALPROATO, LITIO O PLACEBO (1 AÑO)

Bowden et al, Arch Gen Psychiatry 2000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Depresión Manía Depresión o manía

%

PlaceboLitioValproato

6

10

17 18

22 23 24

33

39

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: La carbamacepina

Existen estudios que avalan su efectividad en el mantenimiento del trastorno bipolar.

Muy buena experiencia con la combinación del carbonato de litio y la carbamacepina.

También se determinan sus niveles plasmáticos. Efectos adversos: leucopenia, somnolencia, diplopia, temblor,

aumento de peso, alteración de los enzimas hepáticos, hiponatrémia, Sd. Stevens-Johnson,

Respuesta Diferencial al litio y la carbamacepina

BP I=bipolar I disorder; BP II=bipolar II disorder; BP NOS=bipolar disorder not otherwise specified.Greil et al. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:455-460.

Pat

ient

s R

emai

ning

Wel

l (%

)

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10

00 6 12 18 24 30

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10

00 6 12 18 24 30

Classical NonclassicalBP I, no mood-incongruent

delusions/comorbidity

Months Months

BP II, BP NOS, mood-incongruent delusions, comorbidity

P<0.006 P<0.08

Lithium

CarbamazepineLithium

Carbamazepine

n=67 n=104

NUEVOS EUTIMIZANTES

– ANTIEPILEPTICOS Lamotrigina Gabapentina Topiramato Tiagabina Oxcarbacepina Levetiracetam Pregabalina Retigabina

GABAPENTINAGABAPENTINA

GabapentinaGabapentinaÁcido Ácido -aminobutírico (GABA)-aminobutírico (GABA)

COOHCOOHHH22NNCHCH22

HH22NN CHCH22

CHCH22

COOHCOOH

• AminoácidoAminoácido

• Estructuralmente relacionado con el GABAEstructuralmente relacionado con el GABA

Gabapentina vs. placebo añadidos a litio en la manía

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 6 8 10

Gabapentin

Placebo

Semanas

Puntuaciones en la YMRS

Pande et al, 1999

Gabapentina como tratamiento coadyuvante en T. Bipolar resistente

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

Día 1 Semana 12

CGI manía

CGI depresión

Vieta et al, Eur Psychiatry 2000

LOCF

Dosis media: 1310 mg/d

*p<0.05

80

Gabapentina en bipolares con malaGabapentina en bipolares con mala respuesta a otros estabilizadoresrespuesta a otros estabilizadores

Porcentaje de pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

Ansiedad Irritabilidad Sueño Estabilidad SociabilidadConcentración

PeorIgualMejor

Vieta et al, Eur Psychiatry 2000

Gabapentin in the prophylactic add-on treatment of bipolar disorder

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Gabapentin PlaceboVieta et al, J Clin Psychiatry, 2006

Impr

ovem

ent i

n C

GI-B

P-M

for B

D

P=0,004

N=13 N=12

One-year, double-blind, randomized, placebo-controlled trial

TOPIRAMATOTOPIRAMATO

sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-(1-metiletilideno)--D-fructopiranosa-D-fructopiranosa

CHCH22OSOOSO22NHNH22