perspektywy terapii zakażeń hv(badanie valence) pierwsza zarejestrowana terapia bezinterferonowa 0...
TRANSCRIPT
-
Warszawa, 30 września 2014
Robert Flisiak
Polskie Towarzystwo Hepatologiczne Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Perspektywy terapii zakażeń HCV
-
2
• Projekty badawcze
– BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche.
• Komitety doradcze
– AbbVie, Alfa Wasserman, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, GSK, Janssen, MSD, Novartis, Roche.
• Wykłady
– AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Roche.
Potencjalne konflikty interesu
-
3
IFN
RBV
Peg IFN
DAA 1o
DAA 2o
-
4
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA – Direct Acting Antivirals
Daklataswir
Sofosbuwir
Symeprewir
Boceprewir
Telaprewir
Asunaprewir ABT-450
Ombitaswir Ledipaswir
Dasabuwir
BMS-791325
-
5 http://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV%20PGE%202014%20-%20FINAL.pdf
http://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdf
http://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdf
-
Skuteczność (SVR) różnych opcji terapii trójlekowej (DAA + PegIFN + RBV) u zakażonych G1 HCV
1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744–53 3. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122
5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088; 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755 ; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87;
79
74
66
80
73 72
65 64
90
47
20
60
100
40
80
SV
R (
%)
0
295/
327
285/
363
274/
369 242/
366 9/19
419/
521
382/
521
378/
524
95/
147
94/
146
TVR/PR
(q8h)
TVR/PR
(bid)
BOC/PR SMV/PR FDV
120mg/PR
FDV
240mg/PR
DCV
20mg/PR
DCV
60mg/PR
SOF/PR
-
7
-
96 96 97
0
20
40
60
80
100
Wszyscy GT1a GT1b
96 95 98
0
20
40
60
80
100
Wszyscy GT1a GT1b
Nieleczeni (badanie Sapphire-I)
Nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie Sapphire-II)
SV
R (
%)
455
473
307
322
148
151
286
297
166
173
119
123
ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV
Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1
SVR podobny u nieleczonych i nieskutecznie leczonych PegIFN+RBV
-
•
SV
R (
%)
95,3 100,0 95,2
0
20
40
60
80
100
nawrót częściowaodpowiedź
całkowity brakodpowiedzi
n N
82 86
65 65
139 146
Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 [oral presentation].
SVR wysoki niezależnie od charakteru braku odpowiedzi na PegIFN+RBV
Badanie Sapphire-II
ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV
-
Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454 Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366.
100 100 99,5 100 97
100 96,9
100
0
20
40
60
80
100
SOF/LDV12 wks
SOF/LDV +RBV
12 wks
SOF/LDV24 wks
SOF/LDV +RBV
24 wks
179 179
32 33
178 178
33 33
181 182
31 32
179 179
36 36
n N
SV
R12 (
%)
nieleczeni (badanie ION-1)
bez marskości z marskością
95,4 100 98,9 98,9 86,4 81,8
100 100
0
20
40
60
80
100
SOF/LDV12 wks
SOF/LDV +RBV
12 wks
SOF/LDV24 wks
SOF/LDV +RBV
24 wks
83 87
19 22
89 89
18 22
86 87
22 22
88 89
22 22
n N
nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie ION-2)
Sofosbuwir + Ledipaswir +/- RBV 12-24 tyg. u zakażonych genotypem 1 z marskością,
-
11
Wpływ Daklataswiru dodanego do PegIFN i RBV na redukcję wiremii w początkowych 12 tyg. terapii trójlekowej u zakażonych genotypem 2/3
(badanie COMMAND-2 GT2/3)
Dore GJ et al. AASLD. 2012, 762
tygodnie terapii
-
Zeuzem S, et al. Hepatology 2013; 58(Suppl 1):733A.
9385
0
20
40
60
80
100
G2SOF + RBV
12 tyg.
G3SOF + RBV
24 tyg.
Sofosbuwir + RBV w zakażeniu genotypem 2 i 3 HCV (badanie Valence)
pierwsza zarejestrowana terapia bezinterferonowa
-
0
20
40
60
80
100
Tydz. 12 koniec terapii
Tydz. 2 SVR12b
SV
R %
DCV + ASV +
BMS-791325 (75 mg)
DCV + ASV +
BMS-791325 (150 mg)
100 100 100 100 100 100
11/11 10/10 11/11 10/10 11/11 10/10
Hassanein T et al. EASL 2014
Daklataswir + Asunaprewir + BMS-791325 u zakażonych genotypem 4
-
McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230.
40
87
77
57 58
91
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
G1 G2 G3 G4 G5 G6
SVR
[%
] 75 82
>95 93
PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. bez IFN
>95 ~100
90 ~100
Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878–87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014
85
~100
Perspektywa skuteczności terapii zakażeń różnymi genotypami HCV
-
niska wysoka
2 5 6 3 4 1b 1a
F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep
RVR nonRVR
łatwi trudni
Uprzednia odp. na leczenie
Włóknienie
Wiremia HCV
Wczesna odpowiedź
Genotyp HCV
Genotyp IL28B
Współzakażenie
nawrót częśc. odp. całk. brak odp.
CC CT TT
anty-HIV(-) anty-HIV(+)
-
1b 1a 2 4 5 6 3
F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep
łatwi trudni
16
nawrót brak odp. na PR brak odp. na DAA+PR
CC CT TT
niska wysoka
RVR nonRVR
HIV(-) HIV(+)
Uprzednia odp. na leczenie
Włóknienie
Wiremia HCV
Wczesna odpowiedź
Genotyp HCV
Genotyp IL28B
Współzakażenie
-
• Przerwane leczenie z powodu AE - 1.0% u leczonych 3D + RBV
• SAE wystąpiły u 2% leczonych 3D + RBV i 1% placebo • częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich AE była podobna w 3D + RBV vs. placebo (p>0.05)
Zdarzenie , n (%)
3D + RBV
(N=297)
Placebo
(N=97)
D (%)
P
ból głowy 108 (36.4) 34 (35.1) 1.3 NS
nudności 60 (20.2) 17 (17.5) 2.7 NS
osłabienie 47 (15.8) 11 (11.3) 4.5 NS
bezsenność 42 (14.1) 7 (7.2) 6.9 NS
świąd 41 (13.8) 5 (5.2) 8.6
-
Rejestracja ≠ Refundacja
2011
BOC / TVR
Rejestracja Refundacja
2012 2011
Maj Wrzesień
Austria
Finland
Dania
Szwajcaria
Norwegia
Szkocja
Hiszpania
UK
Holandia
Luxemburg
Izrael
Grecja
Belgia
Irlandia Włochy
Turcja
Francja
Szwecja
Niemcy
>20 miesięcy
Grudzień Styczeń Maj
Węgry
Polska
2013
Grudzień Styczeń
-
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Symeprewir
Sofosbuwir
Daclataswir
ABT450/r+OMB+DAS
Ledipaswir
Asunaprewir
BMS325
BOC & TVR
Perspektywa dostępności nowych leków anty-HCV
badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska
-
Podsumowanie
20
• Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) 2 generacji stosowane w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną nie poprawiają skuteczność w zakażeniach różnymi genotypami HCV (>80%), przy mniej wyrażonych działaniach niepożądanych.
• Terapia złożona z 2-3 DAA bez interferonu, gwarantuje skuteczność >95% niezależnie od zaawansowania choroby, genotypu wirusa, cech człowieka, czy też historii wcześniejszego leczenia.
• Kluczowym problemem pozostanie możliwość refundacji innowacyjnych terapii.