perturbateurs endocriniens et maladies métaboliques gilles nalbone (marseille) dr inserm émérite
TRANSCRIPT
Perturbateurs Endocriniens et maladies métaboliques
Gilles Nalbone (Marseille)
DR Inserm émérite
Les maladies métaboliques en forte progression
1990-2008
Obésité:Etude ObEpi 2009
Diabète : + 199 %
Un facteur supplémentaire polluants chimiques, perturbateurs
endocriniens
Les causes de l’obésité
• Nutritionnels (excès calorique, flore microbienne intestinale)
• Sédentarité• Socio-économiques (stress, revenu,
éducation...)• Génétiques (polymorphismes)
Les facteurs identifiés
Santé/Environnement, un lien qui s’affirme
L’environnement- virus, bactéries...- cadre et mode de vie- nutrition- profession, milieu social- stress, bruits, OEM.- pollutions chimiques
A. Einstein: «l’environnement, c’est tout ce qui n’est pas moi»
Le moi
- Le terrain génétique (notre code génétique). La séquence ADN est relativement stable
- Le sexe- Origine ethnique- L’âge
Epigénome
- état de l’expression des gènes - soumis à des modifications
- sensible à l’environnement,- transmissible à la
descendance
Santé
Méthylation ADN
Modifications des histones
Production micro ARN
L’épigénome, un commutateur
de l’expression des gènes
Régule l’expression des gènes sans changer le code génétique.
Le vrai démarrage de l’épigénétique
Hypothèse de Barker (David Barker, 1990): les pathologies peuvent prendre naissance dès le stade fœtal et ne se manifester que plus tard dans la vie (adolescence, adulte).
«origines développementales de la santé et des pathologies»
Observation : restriction alimentaire fœtale et un faible poids de
naissance entrainent une prise de poids rapide, prédisposent à
l’obésité et aux troubles métaboliques plus tard dans la vie.
Les modifications épigénétiques permettent à l’organisme de répondre rapidement à un changement environnemental
sans changer son code génétique
Des souris gestantes au pelage brun privées de folates, auront une descendance à la fourrure claire qui développera un phénotype obèse.
Méthyl.Méthyl.La souris agouti (Avy):couleur du pelage et le statut métabolique dépendent du degré de méthylation du gène agouti. Ce degré de méthylation peut-être modulé par les folates.
DiabèteObésité+++
Héritabilité des altérations épigénétiques
+/-
Wolff GL et al. FASEB J (1998)
Associés avec hypométhylation de
l’ADN
Conséquences potentielles sur les
pathologies ?
Les polluants altèrent les modifications épigénétiques
24 polluants détectés
dans le sang
Persistants bio-accumulables (POP)
- pesticides/insecticides organophosphorés (malathion, parathion, chlorpyrifos,
atrazine...)
- dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières
organiques),
- PCB (PolyChloroBiphényles): isolants condensateurs, lubrifiants, adhésifs, peintures,
papiers autocopiants, matériels informatiques. Interdits depuis 87.
- PFC: composés perfluorés des revêtements anti-adhésifs (Téflon) et dans certains
vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements
résistants à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides.
- Triclosan: antibactérien (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants,
dentifrices)
- Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto,
informatique...)
Peu ou moyennement bio-accumulables
- Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et conserves,
ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7) sera interdit en 2014
en France.
- Phtalates: plastifiants emballages utilisés en cuisine, jouets, produits cosmétiques et
de soin, revêtements médicaments, fragrances, déodorants, savons…
- Parabènes : conservateurs: cosmétiques, certains médicaments (450)
…/…
Les principaux perturbateurs endocriniens (PE)
PE : le changement de paradigme en toxicologie
- Lie les récepteurs des hormones (oestrogènes, thyroïdiennes, autres) = mime ou bloque l’action des hormones de manière illicite - Agit plus fortement à faibles qu’à fortes doses,
pas d’effet seuil: la dose ne fait pas le poison !
- «La période fait le poison» = fenêtres de susceptibilité (gestation, période néonatale)
- Perturbent l’épigénome = modifient l’expression des gènes. Héritabilité des altérations épigénomiques
- Leurs effets en mélange peuvent se potentialiser : C’est l’effet cocktail !
- Pas d’immunisation du système endocrinien contre les PE !
polluant
hormone
vaisseau
cellule
La complexité des effets des faibles doses des PE
La dose fait le poison
Paracelse 16ème siècle
Pas si simple avec les PE !
Ris
que
Exposition
Organes cibles potentiels des PE conduisant au dérèglement du métabolisme glucido-lipidique
SNC
Foie
Pancréas
Tissu adipeuxMuscle
squelettiqueAdiponectineLeptineCytokinesAGLFact. Croiss.Sensibilité insuline
lipoprotéines
Insuline
Sensibilité insuline
Contrôle de laPrise alimentaire
Sang
PE
Polluants obésogènes
et diabétogènes
Contrôle de la glycémieContrôle lipémie
Adapté de Goncharov et al. Environmental Research, 2008,
0
10
20
30
40
<25 25-50 50-75 75-90 >90
Imprégnation en PCB (percentile)
Cas
de
dia
bèt
e (%
)<25
25-30
>30
IMC
Relations imprégnation polluants, obésité et diabète
Association positive entre imprégnation PCB et diabète, plus marquée chez les obèses
Lang et al. JAMA, 2008.
Associations entre imprégnation Bisphénol A, MCV et diabète
Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes, dosage BPA urinaire.Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme, IMC, taille.
Carwile et al. Env Res 2011
Association entre imprégnation BPA et obésité centrale
Etude transversale NHANES (2003-2006), 2740 adultes, dosage BPA urinaire.Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme.
Souris gestantes
Exposition au TBT
Prélèvement tissu adipeux
Isolement cellules souches
Etude de la différenciation
Descendance
La différenciation des cellules souches en
adipocytes
TBT favorise TBT induit
Hypométhylation des gènes de l’adipogénèse
Kirchner et al. Mol Endocrinol 2010
Exposition prénatale au tributylétain prédispose les cellules souches à se
transformer en adipocytes
Programmation fœtale de l’obésitéchez l’Homme
Nalbone et al. Médecine/Longévité 2011
Un changement de paradigme pour intégrer les PE dans l’étiologie du diabète, obésité, MCV
Origines toxiques développementales des troubles métaboliques chez l’enfant et l’adulte
Exposition aux PE
Exposition in utero, altérations épigénétiquestransmissibles
Pathologies chez l’ado et l’adulteDiabète, obésité, MCV,
Aggravent, accélèrent des pathologies sous-jacentes. Susceptibilité génétique
Pathologies chez l’enfantTroubles métaboliques, obésité précoce
http://reseau-environnement-sante.fr/?p=4112