Perubahan Neurotransmitter pada Penyalahgunaan Alkohol

Perubahan Neurotransmitter pada Penyalahgunaan AlkoholOleh:Maulfi KholisNPM. 09310058BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA RSUD TASIKMALAYAFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATITAHUN 2013/2014

AlkoholAlkohol telah lama dikenal masyarakatAlkohol mudah didapatkan, sehingga cenderung disalahgunakanSenyawa ini memiliki sifat mendepresi fungsi sistem saraf pusat (SSP)Alkohol mengganggu pengaturan eksitasi dan inhibisi di otak, sehingga mengonsumsi alkohol dapat mengakibatkan terjadinya disinhibisi, ataksia, dan sedasiNeurotransmitterSel-sel saraf (neuron) berkomunikasi melalui kombinasi sinyal listrik dan kimiaDalam neuron, sinyal-sinyal listrik didorong oleh partikel bermuatan memungkinkan konduksi cepat dari satu ujung sel ke ujung sel yang lainKomunikasi antar neuron diperantarai oleh neurotransmitterNeuron presynaptic melepaskan neurotransmitter yang diterima oleh reseptor neurotransmitter pada neuron postsynapticMolekul-molekul neurotransmitter mengikat protein reseptor dan mengubah fungsi neuron postsynapticGABAEfek akut alkohol pada otak terutama dihasilkan dari efeknya terhadap reseptor postsynaptic untuk berbagai neurotransmitterEfek depresan dari alkohol timbul dari aksinya pada reseptor GABA-A, suatu reseptor postsynaptic utama untuk neurotransmitter inhibisi GABAKetika dirangsang oleh GABA, reseptor ini merespon dengan membuka saluran ion yang memungkinkan ion Cl- untuk memasuki neuron, yang membuat membran menjadi hiperpolarisasi dan mengurangi kesempatan untuk terjadinya potensial aksiReseptor ini juga sensitif terhadap alkohol, sehingga kehadirannya memungkinkan lebih banyak ion Cl- masuk ke dalam sel, sehingga terjadi inhibisi lebih lanjutPenghambatan ini umumnya menetralkan efek glutamat dan depolarisasi lainnya, perangsang eksitatori sinaptikNamun, efek dari penggunaan kronis alkohol sangat berbeda, dan mengakibatkan penurunan sensitivitas reseptor GABA-A terhadap alkohol dan GABA itu sendiriAlkohol tampaknya benar-benar mengubah susunan genetik neuron dan dengan demikian mengubah struktur protein reseptor yang dihasilkan oleh selHal ini menyebabkan peningkatan toleransi terhadap efek alkoholKarena kerusakan pada fungsi sistem inhibisi GABA, SSP cenderung ke arah hipereksitasi, sehingga menimbulkan kecemasan, tremor, disorientasi, dan halusinasi yang terkait dengan penarikan alkoholGlutamatGlutamat adalah neurotransmitter eksitatori utama dalam otak mamalia.Transmisi cepat yang dimediasi oleh neurotransmitter ini menyumbang eksitasi sinaptik sebagian besar neuron otak, dan dengan demikian glutamat ditemukan di seluruh otakPaparan akut alkohol secara umum menghambat transmisi sinaptik glutamatergicPada sebagian besar sinaps di SSP, fungsi reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) adalah aspek transmisi sinaptik glutamatergic yang paling sensitif terhadap penghambatan alkoholAlkohol juga menghambat plastisitas sinaptik yang membutuhkan aktivasi reseptor NMDA, dan efek ini dapat berkontribusi pada efek merusak memori alkoholInteraksi alkohol dengan reseptor NMDA juga dapat menyebabkan efek memabukkannyaPaparan kronis alkohol juga dapat meningkatkan sensitivitas reseptor glutamat, dan karena glutamat adalah neurotransmitter eksitasi, ini akan berkontribusi lebih lanjut untuk hipereksitasi SSPHasil paparan kronis alkohol pada peningkatan jumlah dan fungsi reseptor NMDA yang mungkin adalah perubahan kompensasi yang disebabkan oleh efek inhibisi alkohol akutFungsi reseptor NMDA ini meningkat diduga berkontribusi terhadap hipereksitasi saat penghentian alkohol dan mungkin juga kerusakan saraf akibat alkoholKeadaan hyperglutamatergic juga mungkin akibat dari paparan alkohol kronis, dan ada bukti yang berkembang bahwa mengurangi transmisi glutamatergic berlebihan ini mungkin bisa membantu dalam mengurangi kekambuhan minum alkoholMemang, beberapa obat yang menargetkan transmisi glutamatergic, baik secara langsung maupun tidak langsung, telah digunakan untuk pengobatan pecandu alkoholDopaminAlkohol dapat menyebabkan kecanduan melalui dampaknya pada banyak reseptor di membran postsynaptic neuronNamun, faktor penting lain penyebab alkoholisme tampaknya bahwa otak pecandu alkohol memiliki sistem neurotransmitter yang abnormal, terutama pada sistem dopamin mesocorticolimbicSistem ini terdiri dari neuron pelepas dopamin yang menghubungkan tegmentum ventral (VTA) pada otak tengah ke korteks prefrontal medial dan nucleus accumbens (NAC) pada sistem limbikHal ini sering disebut "reward system" karena mengirimkan input yang menyebabkan sensasi hadiah untuk euforia ketika diproses di sistem limbikNeurotransmitter GABA dan peptida opioid aktif dalam VTA dan NAC, dan berperan dalam mengatur sistem dopaminergikNeurotransmitter serotonin, yang ada dalam hipotalamus, tampaknya juga mempengaruhi sistem dengan mengatur aktivitas dopaminNamun, otak pecandu alkohol tampaknya terdapat kelainan yang mengurangi efektivitas sistem dopaminergikKonsumsi alkohol dapat mengkompensasi kekurangan-kekurangan ini, untuk alkohol, baik secara langsung maupun tidak langsung melalui dampaknya pada reseptor neurotransmitter yang mempengaruhi sistem dopaminergik, menyebabkan peningkatan jumlah dopamin dilepaskan pada sistem limbikKonsumsi alkohol kronis dapat menyebabkan keadaan hypodopaminergic yang memotivasi peminum untuk mencari alkohol untuk mengembalikan tingkat yang diinginkan dari neurotransmitterNamun, farmakoterapi yang ditujukan pada sistem dopaminergik belum menunjukkan keberhasilan dalam mengurangi minum alkohol baik pada model binatang atau manusia dengan gangguan penyalahgunaan alkoholMungkin pengembangan obat dengan spesifisitas yang lebih besar untuk subtipe reseptor dopamin tertentu akan terbukti lebih manjur dalam konteks iniSerotoninNeurotransmitter serotonin (juga dikenal sebagai 5-hydroxytryptamine atau 5-HT) bersama dopamin termasuk neurotransmitter monoaminSeperti dopamin, serotonin dibuat oleh kelompok kecil neuron yang terletak di dasar otakNeuron serotonergik ini terhubung ke neuron lain di seluruh SSP, termasuk neuron di korteks serebral dan struktur otak depan lainDengan demikian, serotonin memiliki kapasitas untuk mempengaruhi berbagai fungsi otak termasuk sensasi yang berkaitan dengan rangsangan lingkungan, persepsi rasa sakit, pembelajaran dan memori, dan tidur dan suasana hatiAlkohol akut memiliki efek campuran pada transmisi serotonergikMelambatnya reuptake serotonergik teramati, namun hal ini tidak tampak karena penurunan fungsi dari transporter serotonin yang ditargetkan oleh SSRIAlkohol juga mempotensiasi fungsi reseptor 5-HT3Paparan alkohol kronis telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan berbagai aspek transmisi serotonergik yang dapat mengubah kecemasan dan afekBerdasarkan peran terkenal serotonin dalam mekanisme saraf yang mendasari respon mood dan stres, farmakoterapi yang ditujukan pada sistem serotonergik telah lama disebut-sebut sebagai perawatan potensial untuk alkoholismePengobatan dengan SSRI berkhasiat dalam mengurangi asupan alkohol pada hewan percobaan tetapi mempunyai hasil campuran pada manusiaAda kemungkinan bahwa obat ini mungkin bekerja terbaik pada pasien dengan komorbiditas depresiAntagonis 5-HT3 ondansetron mengurangi kekambuhan pada pecandu alkohol, terutama pada mereka dengan onset diniKetika obat yang merangsang serotonin dilepaskan, atau rangsangan langsung terhadap reseptor D2 diberikan, konsumsi alkohol menurun, sedangkan pemberian antagonis reseptor dopamin D2 akan meningkatkan konsumsi alkoholPeningkatan pelepasan dopamin yang diamati setelah konsumsi alkohol juga jauh lebih tinggi pada tikus alkoholik daripada tikus normal, menunjukkan bahwa otak tikus alkoholik lebih sensitif terhadap efek alkoholTemuan ini juga telah direplikasi sampai batas tertentu pada manusiaTingkat metabolit serotonin dalam cairan serebrospinal pecandu alkohol telah terbukti lebih rendah dari normalPecandu alkohol yang diberikan prekursor serotonin dan dopamin dalam uji klinis dilaporkan lebih sedikit keinginan untuk meminum alkohol, stres berkurang, dan memiliki peningkatan pemulihan dan pengurangan tingkat kambuhanOpioid dan Peptida LainAlkohol tampaknya juga mempengaruhi reseptor peptida opioid, serta sintesis peptida iniSecara khusus, alkohol dapat merangsang pelepasan beta-endorfin, neurotransmitter yang berperan pada euforia dan anestesi, menambah efek memabukkan alkoholPengamatan eksperimental menunjukkan bahwa pemberian opioid blocker mengurangi kecanduan alkohol sehingga FDA menyetujui naltrexone, obat yang mengganggu fungsi reseptor opioid, sebagai pengobatan untuk alkoholismePasien harus bebas dari opiat sebelum pemberian naltrexoneDosis naltrexone ialah 50mg/hari.Hasil StudiStudi strain tikus menunjukkan bahwa tikus "pecandu alkohol" memiliki lebih sedikit neuron pelepas serotonin di hipotalamus, tingkat yang lebih tinggi dari peptida opioid di hipotalamus, lebih banyak neuron GABA pada nucleus accumbens, menghambat pelepasan dopamin, berkurangnya pasokan dopamin di nucleus accumbens dan kerapatan yang lebih rendah dari reseptor dopamin D2 di daerah tertentu dari sistem limbik bila dibandingkan dengan tikus normalBeberapa studi telah menunjukkan tingkat serotonin 10-30% lebih rendah dari normal, kadar dopamin 20 - 30% lebih rendah, dan reseptor D2 20% lebih sedikitReseptor D2 adalah reseptor dopamin postsynaptic yang ditemukan di otak tengah, caudate, dan sistem limbikTerimakasih