pesquisa em câncer de mama uma jornada em...

Pesquisa em câncer de mama uma jornada em curso

José Bines

Instituto Nacional de Câncer

Mortalidade por câncer de mama

Brasil

10,00

12,00

14,00

Taxas por 100.000 m

ulheres

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Anos

Taxas por 100.000 m

ulheres

Estômago Pulmão MAMA Colo de útero

Colo-retal Esôfago Leucemia

: MS/SVS/ DASIS - Sistema de Informações sobre Mortalidade - SIMMPO/ Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGE

MS/SAS/ INCA/Conprev/ Divisão de Epidemiologia e Vigilância

História natural da doença: câncer de mama

Normal Fase pré-clínica Fase clínica

Inicio biológico da doença

Sinais /sintomas

Diagnóstico da doença

Tratamento

Pesquisa em câncer de mamauma jornada em curso

Participação em estudos clínicos internacionais

Importantes avanços no tratamento do câncer de mama: Trastuzumab (HERA), Fulvestrant (EFECT), mama: Trastuzumab (HERA), Fulvestrant (EFECT), Lapatinib (30008), Pertuzumab (Aphinity)

No fim das contas (ou do estudo): quantas pacientes no INCA e no Brasil farão uso desses tratamentos?

Como propiciar a um maior número de

pacientes com câncer de mama no Brasilpacientes com câncer de mama no Brasil

os benefícios dos avanços terapêuticos?

Pesquisa em câncer de mama uma jornada em curso

Tornar esses e outros tratamentos disponíveis para a população

Buscar alternativas

Câncer de mamaOportunidades de pesquisa

• Diferentes formas de administração– duração

– sequência

• Drogas orais– biodisponibilidade e interação– biodisponibilidade e interação

– adesão e permanência

• Tratamento direcionado– painéis multigenes

– farmacogenômica

– novos papéis para velhas drogas

• Novas vias metabólicas

Effective but Cost-Prohibitive Drugs in Breast Cancer Treatment A Clinician’s Perspective. Bines J, Eniu A. Cancer 2008The Global Breast Cancer Disparity: Strategies for Bridging the Gap. Souza JA, Bines J. JAMA 2009

Pesquisa clínica câncer de mama INCA

Conceito:

racional científico

+ +

utilidade para população

Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação

“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011

“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento

Alguns estudos em câncer de mama

“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - pendente

Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010

pendente

NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento

Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento

22

M1 supra

Linfonodo supraclavicular classificado como estádio IV: doença metastática

Estudos retrospectivos sugerem comportamento = Estudos retrospectivos sugerem comportamento = estádio III: localmente avançado

Pergunta: Há benefício de tratamento local para esse estádio? Há % que pode não ter recorrência?

M1 supraRacional

Olivotto, I. A. et al. J Clin Oncol; 21:851-854 2003

Combined modality therapy of stage IIIC breast cancer: prospective evaluation

M1 supra

ASCO Meeting Abstracts 2007 # 17025Breast Journal 2011


“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011



“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - pendente


pendente




“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011



“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado.


pendente




“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011



“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado


pendente



“Megestate”

Acetato de megestrol: progestágeno, droga antiga em câncer de mama

Novas drogas: tamoxifeno, inibidores de aromatase, fulvestrant

Mecanismo de ação: receptor progesterona, glicocorticóide, ação Mecanismo de ação: receptor progesterona, glicocorticóide, ação androgênica, citotóxica

Vantagens: perda da patente, custo baixo, disponível na instituição

Pergunta clínica relevante: o que fazer após falha de inibidor de aromatase? Existe papel no tratamento atual?

“Megestate”

Avaliação retrospectiva 2003-2005: resultados promissores

L. P. Branco, R. Dienstmann, J. Bines. ASCO 2006:

10572.

Estudo de fase II com acetato de megestrol em pacientes com câncer de mama hormônio-responsivo após falha de inibidor de aromatase

Resultados: ASCO 2010 # 1137

“Megestate”resultados

n=47

Beneficio clínico=40%

Tempo para progressão= 4 meses (95% CI, 2.7 to 5.1)

Avaliação prospectiva de trombose venosa= 11%Avaliação prospectiva de trombose venosa= 11%

Associação de resposta com receptor de androgênio?

Buchanan G. et al. Cancer Res 2005

Peters AA. et al. Cancer Res 2009


“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011




“Megestat” 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010

pendente



Fazendo do limão uma caipirinha

Taxanes and anthracyclines in early breast cancer: which first?

< pressão intersticial (“normalização” vasculatura)Sweeney CJ. Cancer Res 61: 3369–3372, 2001

< resistência cruzadaGuo BQ. Breast Cancer Res Treat 85: 31-51, 2004

< atraso e redução dose< atraso e redução dosePuhalla S. J Clin Oncol 26:1691-7, 2008

> resposta patológica completaEarl H M. Proc Am Soc Clin Oncol 27 (suppl): abstr 522, 2009

NeoSambaNeoSambaNeoSambaNeoSamba- NeoNeoNeoNeoadjuvant: Does the SSSSequence of AAAAnthracycline and Taxane MMMMatters: BBBBefore or AAAAfter?

NeoSAMBA: desenho do estudo Ensaio clínico fase II randomizado

Estadio IIb/III

HER-2 negativo

C

I

R

U

RR

HER-2 negativo R

G

I

A

Biópsia e sangue

R

Estratificação

Subtipo câncer de mama:

- receptor hormonal (+) - triplo negativo

FAC Taxotere

NeoSAMBA: Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matters: Before or After?

CEP 42/10clinicaltrials.gov NCT01270373

Projeto coletivo institucional: Fisioterapia, Gerência de dados,

Mastologia, Patologia, Pesquisa básica, Oncologia,

RadioterapiaRadioterapia

Colaboração: BNT INCA

Apoio Financeiro: Sanofi-Aventis Brasil

Enfermeira coordenadora: Silvania Beserra da Silva

Infiltrado linfocitário associado com aumento da resposta patológica completa

Denkert C et al. JCO 2010;28:105-113

©2010 by American Society of Clinical Oncology

Interações no tumorInterações no tumorInterações no tumorInterações no tumor Marcador Função

FoxP3 Imunoregulação (Treg)

B7-H1 Escape tumoral

PD1 Escape tumoral

Rab27A TCR não funcional

F40/80 Macrofago

CD68 Macrofago

CD20 Linfócito B

CD1a Celula DendriticaCD1a Celula Dendritica

CD83 DC ativada

CD45Ro Linfócito T de memória

HIF-1alfa Marcador Hipóxia

HSF-1 Marcador Hipóxia

CD8 Linfócito T CD8

CD4 Linfócito T CD4

Ki67 Marcador proliferação

TCRzeta Linfocitos T

- Marcadores epigeneticos M1 vs M2

- Quimiocinas


“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011




“Megestat” 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010

pendente



Câncer de mamaOportunidades de pesquisa: novas vias

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Goodwin, P. J. et al. J Clin Oncol; 27:3271-3273 2009

Análise multivariável retrospectiva de quimioterapia neoadjuvante

Diabéticas em uso Metformina 24%

Câncer de mamaOportunidades de pesquisa: novas vias

RPC*

Diabéticas em uso Metformina 24%

Diabéticas sem Metformina 8%

* RPC = Resposta patológica completa = ausência de células tumorais à cirurgia

n= 68

n= 87

Jiralerspong S. J Clin Oncol 2009

Metformina: desenho do estudo Ensaio clínico fase II randomizado

Estadio IIb/III

C

I

R

U

RRHER-2 negativo

R

G

I

A

Biópsia e sangue

R

AC Taxotere Metformina


“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007

The Breast Journal

2011





pendente



Uso de biomarcadores: da pesquisa à prática

• Validade analítica (performance técnica do teste)– ensaio estável, com acurácia e reprodutível para o

marcador

• Validade clínica– evidência que o marcador realmente separa dois

subgrupos de pacientes com desfechos diferentes dentro subgrupos de pacientes com desfechos diferentes dentro de uma grande população

• Utilidade clínica (balanço de benefícios e riscos quando o teste é utilizado no manejo de pacientes)– evidência que a utilização do marcador melhora os

resultados quando comparado com quando ele não é utilizado

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