pesquisando a segurança dos noacs na vida...
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Pesquisando a segurança dos NOACs na vida real www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world
Dr. Manesh R. Patel: Olá. Meu nome é Manesh Patel, professor adjunto de medicina no Centro Médico da Universidade de Duke em Durham, Carolina do Norte. Seja bem-vindo a este programa, intitulado “Pesquisando a segurança dos NOACs na vida real”.
Estão aqui hoje comigo na assembleia anual da American Heart Association (AHA), em Orlando, Flórida, David Jiménez, professor adjunto de medicina da Universidade de Alcalá de Henares em Madrid, Espanha, que também atua como consultor sénior no Hospital Universitário Ramón y Cajal, Madrid, Espanha, e John Hamm, que é o Chefe do Departamento de Ciências Cardiovasculares do Setor de Ciências Cardiológicas na Universidade St. George em Londres, Reino Unido.
Pesquisando a segurança dos NOACs na vida real
Moderador Manesh R. Patel, MD Professor Adjunto de Medicina Centro Médico da Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte
David Jiménez, MD, PhD Professor Adjunto de Medicina Universidade de Alcalá de Henares Consultor sénior Departamento de Pneumologia Hospital Universitário Ramón y Cajal Madrid, Espanha
A. John Camm, MD Chefe do Departamento de Ciências Cardiovasculares Setor de Ciências Cardiológicas Universidade St. George Londres, Reino Unido
Integrantes do painel
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Dr. Manesh R. Patel: Sejam todos bem-vindos. O objetivo deste programa é discutir a segurança dos anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs) na prática clínica da vida real.
Desafio do impacto educativo
Avalie seus conhecimentos clínicos ao responder ao breve questionário seguir. Responder a estas perguntas novamente depois da conclusão da atividade permitirá ver o que aprendeu e comparar suas respostas com as dos colegas.
Para começar, eu diria que contamos com uma grande quantidade de dados sobre a eficácia e a segurança desses agentes, oriundos de estudos clínicos em fibrilação atrial (FA) e tromboembolismo venoso (TEV), no manejo tanto da forma aguda como crônica.[1-4] Também sabemos que eles têm vantagens em relação aos antagonistas da vitamina K (AVKs). Vou começar perguntando a você, David, de que maneira estes agentes transformaram o que fazemos para dar assistência a nossos pacientes com TEV?
Dr. David Jiménez, PhD: Digo que, pelo menos no contexto do TEV, eles facilitarão a vida dos clínicos porque a duração da hospitalização para tratamentos tradicionais usando terapia anticoagulante por via parenteral, sobreposta e seguida por varfarina, será significativamente encurtada.[5] Isso será muito conveniente para os pacientes com trombose venosa profunda (TVP) ou tromboembolismo pulmonar (TEP), e estaremos tratando esses pacientes em caráter ambulatorial. Além disso, os anticoagulantes por via parenteral não serão necessários para todas as formas de NOACs, e o monitoramento rotineiro não é exigido para os NOACs.[6]
Dr. Patel: Evitar a terapia intravenosa (IV) é certamente uma das vantagens de usar os NOACs e provavelmente os problemas com a aceitação têm incluído de que maneira podemos usá-los sem ter que usar os agentes IV parenterais. John, e que tal no contexto da FA? De que maneira os NOACs têm afetado a prática?
ObjeDvos do programa
• Avaliar a segurança dos NOACs nos estudos clínicos e na práMca clínica real
• Descrever as mudanças na práMca clínica depois que a anMcoagulação com os NOACs for implantada
• Descrever a seleção da dose e a redução da dose
Introdução: manejo do TEV
• Tratamento anMtrombóMco tradicional (profiláMco e de longo prazo) – Heparina por via parenteral, HBPM e fator anM-‐Xa indireto
fondaparinuxa sobrepostos com e seguidos por anMcoagulação oral com varfarinab
• NOACs recém desenvolvidos “direcionados a anMcoagulantes orais específicos”b,c
– Inibidor direto da trombina dabigatranad – Inibidores diretos do fator Xa apixabana,b rivaroxabana,c e edoxabanab
– Comprovaram ser não inferiores à varfarinab,c
– Vantagens práMcas dos NOACs em relação à varfarinac
a. Guya` GH, et al. Chest. 2012;141:e185S-‐e194S; b. Mandernach MW, et al. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1273-‐1282; c. Kwong L, Turpie AG. Curr Orthop Pract. 2015;26:299-‐305; d. Fanola CL. Vasc Health Risk Manag. 27;11:271-‐282.
Dr. A. John Camm: Ela é uma condição um pouco mais difícil de tratar, uma vez que os médicos que fazem o manejo da FA vêm de todas as esferas da medicina. Por exemplo, a introdução da terapia com NOACs foi muito útil para os clínicos gerais que vinham manejando a varfarina por meio do controle da razão normalizada internacional (RNI); de fato, foi uma grande ajuda. Por outro lado, em relação aos cardiologistas que estão habitualmente enviando seus pacientes para clínicas de anticoagulação, particularmente na Europa, eles agora herdaram todo o trabalho associado com o manejo dos NOACs, particularmente ter que educar os pacientes para garantir que eles estão tomando a dose receitada corretamente e de acordo com o esquema posológico, e todos esses outros problemas relacionados ao uso dos NOACs.[7,8]
Dr. Patel: Uma coisa interessante sobre o uso dos NOACs e as práticas clínicas é que percebemos quanta assistência é prestada a nossos pacientes tratados com varfarina, que exige monitoramento rotineiro da coagulação e ajustes da dose, e como este manejo envolve uma grupo amplo de pessoas tanto no hospital como em casa. Agora que tivemos esses estudos clínicos que mostraram esse efeito drástico, temos aceitação. A promessa foi cumprida? As atividades que aconteceram no estudo podem ser vistas na vida real? John, qual é o papel dos dados oriundos da vida real e qual a nossa opinião sobre eles em relação aos dados oriundos dos estudos clínicos?
Dr. Camm: Os dados de estudos clínicos são aquilo que chamamos de padrão de ouro. Isso é muito importante para a aprovação de novos medicamentos pelas diferentes agências normativas. A qualidade e a segurança dos dados são necessárias, não apenas oriundos de estudos clínicos, em que você está lidando com um grupo muito específico de pacientes, mas também da vida real, onde você está lidando com todos os usuários.[9] Tanto os médicos como as agências normativas enfatizam a importância de incorporar dados da vida real, uma vez que eles refletem a verdadeira situação da assistência à saúde e, portanto, muitos estudos de dados da vida real são estimulados pelas exigências normativas. Contudo, as diferenças entre os dados coletados de um registro da vida real e aqueles coletados pelos estudos clínicos aleatorizados devem ser levadas em consideração na hora de interpretar os dados da vida real, porque os estudos de registro observam conforme os pacientes comparecem para receber a assistência. As decisões de tratamento são geralmente deixada a critério dos médicos, e pacientes com uma ampla gama de características basais são incluídos para gerar dados que podem ser generalizados para uma população abrangente, enquanto que os estudos clínicos são controlados pelo desenho do estudo e as decisões de tratamento são ditadas pelo protocolo.[9] Assim, os estudos de registro da vida real oferecem dados sobre a segurança e a eficácia mais exatos em relação ao uso de novos medicamentos.
NOACs no contexto do TEV: transformação na práDca clínica
• Conveniente para os pacientes, clínicos gerais e profissionais da saúde – Menor duração da hospitalização
– Manejo de pacientes em caráter ambulatorial
– AnMcoagulantes IV por via parenteral podem não ser necessários para todas as formas de NOACs
– Não é necessário fazer o monitoramento roMneiro
• Mais responsabilidades para os cardiologistas
– Educação de pacientes, educação de médicos
! Comparar as opções e as perguntas do Mpo “e se”
DoukeMs J, et al. Can Fam Physician. 2014;60:989-‐995. DoukeMs J, et al. Can Fam Physician. 2014;60:997-‐1001.
Dados de estudos clínicos vs. dados da vida real/de registro
• Ambos proporcionam um sistema organizado para avaliar novos medicamentos em pacientes
• Ambos proporcionam dados sobre a qualidade e a segurança exigidos para os pedidos de aprovação protocolados junto às enMdades normaMvas
• Diferenças importantes a serem observadas – A natureza observacional de um estudo de registro permite a
coleta de dados clínicos e não clínicos, permite a inclusão de todos os usuários e as decisões de tratamento são geralmente deixadas a critério dos médicos
– Um estudo clínico, por sua própria natureza, avalia um novo medicamento em um contexto restriMvo e controlado, ele segue critérios rígidos de inclusão/exclusão e as decisões de tratamento são ditadas pelo protocolo do estudo
Alguns estudos da vida real usam formatos para a coleta de dados que são quase tão rigorosos quanto os usados em estudos clínicos aleatorizados, e eles também usam comissões independentes que definem os desfechos de maneira muito cuidadosa, acompanham a progressão e particularmente garantem que os pacientes não estejam saindo do estudo de registro da vida real sem uma explicação adequadamente documentada do motivo pelo qual eles saíram. Esses tipos de dados de registro são muito similares aos dados dos estudos clínicos aleatorizados.
Por outro lado, existem variações entre os registros e eles não são idênticos e, uma vez que eles são estudos clínicos retrospectivos e não prospectivos, os desfechos podem ser definidos de maneira variável, principalmente se diferentes tipos de fontes de dados forem incluídos.[10-14] Assim, a interpretação dos dados do registro deve seguir o mesmo sistema de qualidade que usamos para os dados dos estudos clínicos; além disso, é preciso aplicar uma abordagem crítica aos dados da vida real para garantir que a análise de dados está sendo realizada com fontes comparáveis ou tipos similares de dados.
Dr. Patel: O que geralmente é o caso, não é mesmo? Uma das coisas que aprendemos quando pensamos sobre o banco de dados com os “dados da vida real” é que eles são dados observacionais e estamos apenas descrevendo o que vemos nos pacientes incluídos. Com frequência, dependendo de como isso é feito, há sempre a pergunta de quem faz parte disso e muitas das advertências que você acabou de destacar.
David, a adesão ao tratamento é uma das principais preocupações no TEV. Você poderia falar sobre a adesão e a persistência? Os pacientes estão tomando os medicamentos receitados de acordo com o horário e o esquema posológico? Eles conseguem tomar um remédio pelo período de tempo que os médicos desejam que eles tomem? O que sabemos sobre isso em relação ao TEV?
Dr. Jiménez: Em comparação aos pacientes com FA, temos uma quantidade muito menor de dados da vida real sobre o TEV. É difícil tirar conclusões sobre isto, mas entre os principais problemas que enfrentaremos quando estivermos tratando nossos pacientes com TVP ou TEP com NOACs, se encontram os problemas com a adesão e a persistência. É por isso que ainda recomendamos os AVKs para alguns pacientes que consideramos serem candidatos a não cumprirem com o tratamento.
Dr. Patel: Sim, certamente ainda há coisas para aprender e entre as principais preocupações de todo o programa para todos nossos pacientes temos a adesão e a persistência. John, talvez você pudesse nos contar o que sabemos na vida real sobre a FA. Acredito que vimos o surgimento de vários tipos de dados provenientes de diferentes fontes e, por isso, quem sabe você possa nos ajudar a compreender isso.
Banco de dados de NOACs na vida real • Dresden: Beyer-‐Westendorf J, et al. Europace. 2015;17:530-‐538.
– Registro prospecMvo no distrito administraMvo de Dresden (Saxônia), Alemanha. Para avaliar os desfechos e a adesão
• GARFIELD-‐AF: Stępińska J, et al. Kardiol Pol. 2015 Sep 14. [Publicação eletrônica antes da versão impressa] – Para avaliar as diferenças entre as diretrizes e a práMca clínica na Polônia
e em outros países europeus • PINNACLE: Hsu JC, et al. JAMA Intern Med. 2015;175:1062-‐1065.
– Para determinar a prevalência da receita médica para anMcoagulação oral que não segue as diretrizes em pacientes jovens e de baixo risco
• XALIA: Ageno w, et al. Thromb J. 2014;12:16. – Para avaliar a eficácia e a segurança da rivaroxabana em comparação à
terapia padrão em pacientes com TVP (para confirmar os resultados do estudo clínico EINSTEIN PE)
• XANTUS: Camm AJ, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:425-‐434. – Para pesquisar a eficácia e a segurança da rivaroxabana na uMlização
clínica roMneira no contexto da FA
Dr. Camm: Isso é certamente verdade. A primeira coisa que precisamos dizer é que a adesão e a persistência para a terapia de varfarina é ruim. Foi descrito que 1 em 4 pacientes com FA que iniciaram a terapia com varfarina a descontinuaram no prazo de 1 ano.[15] Mesmo os pacientes que já apresentaram um AVC isquêmico, eles geralmente recebem alta com 3 ou 4 remédios e o primeiro remédio que eles param de tomar é a varfarina. Pular uma dose ou um ligeiro desvio do esquema posológico não vai afetar a terapia anticoagulante de longo prazo com varfarina do paciente. Por outro lado, para os medicamentos NOAC de ação curta, o cumprimento da dose diária receitada e a consistência de tomar o medicamento sempre no mesmo horário são obrigatórios para uma terapia segura e eficaz.
Ao examinarmos os NOACs, parece que sua persistência é muito mais elevada do que com a varfarina, com base no padrão do setor para a taxa de persistência, que é uma cobertura de aproximadamente 75% ou 80% dos dias.[16] Assim, uma boa persistência é definida como sendo uma cobertura de 80% dos dias e qualquer valor inferior a 80% é considerado uma persistência ruim. Contudo, esse não é um bom critério para os NOACs, que são agentes potentes mas de ação curta, e aqui a adesão tem importância crítica.
Adesão ao tratamento com AVKs
O cálculo foi realizado tomando por base 4188 pacientes com FA no estudo ATRIA. Fang MC, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:624-‐631.
26,5
31,3 32,4 33,2 33,1
0,7
4,4
7,7 10,4
13,6
0
5
10
15
20
25
30
35
Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Varfarina desconDnuada Reiniciada
Percen
tual
Persistência com os NOACs: dados oriundos de farmácias comunitárias
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000
10000
Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana
Número total de usuários
Usuários com adesão >80% 75,8%
75,0%
88,9%
Dados de fornecimento de medicação oriundos de farmácias comunitárias na Holanda entre 2008 e 2013; as indicações não foram especificadas. Hanemaaijer S, et al. Int J Clin Pharm. 2015; 37:1128-‐1135.
Dados de registro com NOACs sobre a persistência em pacientes com FA tomando rivaroxabana mostram que no acompanhamento de um ano aproximadamente 20% dos pacientes pararam de tomar a medicação.[10] É mais difícil levantar e analisar os dados de adesão de registros porque isso exige informações prestadas pelos pacientes em relação ao seu cumprimento do esquema posológico diário e do horário certo para administrar o medicamento. Alguns registros tentam contar o número de comprimidos, mas então seu caráter se torna muito mais intervencionista e eles começam a interferir com a qualidade dos dados da vida real. Se interferirmos com a coleta de dados da vida real, então não estamos de fato coletando os dados da vida real. Não acreditamos que estamos lidando bem com a adesão quando é usado um formato de registro, mas sim com a persistência; a persistência dos NOACs é certamente melhor que a da varfarina.
Dr. Patel: Certamente a impressão é que eles pelo menos estão sendo usados com persistência. Vamos passar a falar sobre a segurança. Uma das preocupações que temos quando começamos um novo tratamento, especialmente um anticoagulante, são os achados de segurança e se eles serão relevantes ao que vemos na prática clínica? David, você poderia fazer um comentário sobre os achados de segurança relacionados ao TEV?
Dr. Jiménez: Vamos começar com os resultados dos estudos clínicos. De modo geral, os estudos clínicos com os NOAC demonstraram superioridade em relação aos diferentes perfis hemorrágicos.[17] Estou falando sobre hemorragia importante e clinicamente significativa em comparação à terapia anticoagulante padrão. Temos uma quantidade muito pequena de dados da vida real, mas os poucos dados que temos sugerem que este perfil hemorrágico é mantido na prática clínica; contudo, é importante destacar que os pacientes que foram incluídos nestes registros de vida real são pacientes mais saudáveis que os pacientes dos estudos clínicos; eles são pacientes mais jovens, com um número menor de comorbidades, e a maioria apresenta TVP em comparação ao TEP nos estudos clínicos. Portanto, temos que lidar com cautela com os resultados relacionados à segurança nos registros da vida real.
Dr. Patel: Esse é um dos principais pontos, de que primeiro precisamos compreender o perfil de segurança que temos para os estudos e depois ver como ele se relaciona com a prática clínica. John, no contexto da FA, a segurança é certamente sobre o que estamos falando o tempo todo e algumas vezes levando em consideração outros problemas. Qual é sua opinião sobre os problemas de segurança?
Persistência com rivaroxabana Registro não intervencionista de an0coagulação de Dresden • Registro não intervencionista de >2600
pacientes com FA tomando NOAC
• Entre outubro de 2011 e abril de 2014 – 1204 pacientes disponíveis (100%)
– 39,3% haviam trocado de um AVK e 60,7% haviam recém iniciado o tratamento
• Avaliados na assistência diária usando a análise de tempo até ao primeiro evento de Kaplan-‐Meier
• Uma taxa de desconMnuação de aproximadamente 15% no primeiro ano
• A persistência global da terapia com rivaroxabana foi de 81,5%; similar para os pacientes que haviam trocado de um AVK e pacientes que haviam recém iniciado o tratamento com rivaroxabana
Beyer-‐Westendorf J, et al. Europace. 2015;17:530-‐538.
100
80
60
40
20
0 0 120 240 360 480 600 720
Tempo, d
Função
de sobrevida, %
Rivaroxabana recém iniciada AVK para rivaroxabana
Risco de apresentar hemorragia importante no TEV com NOACs: estudos clínicos
• Uma meta-‐análise foi realizada para avaliar o risco de hemorragia importante com o uso de NOACs dentro da sua indicação terapêuMca – 50 estudos clínicos, incluindo 155.537 pacientes
• Análise combinada – Menor ocorrência de hemorragia importante em comparação aos AVKs – A análise individual de NOACs mostrou que não há uma diferença no risco de
apresentar hemorragia importante com a rivaroxabana, apixabana ou dabigatrana em comparação aos AVKs
• Os NOACs foram associados com uma quanMdade significaMvamente menor de hemorragia no TEV agudo ou TEP em comparação aos AVKs – Não há uma diferença significaMva para o tratamento de longo prazo do TEV
Sardar P, et al. Int J Cardiol. 2015;179:279-‐287.
Dr. Camm: Acredito que a FA é exatamente o contrário do que ouvimos falar sobre a TVP, porque nos registros de FA geralmente estamos pedindo que pacientes consecutivos sejam incluídos nos registros. Isso significa que incluímos, por exemplo, pacientes cujas taxas de comorbidade são muito mais elevadas que nos estudos clínicos, exceto em comparação com estudos clínicos em que um alto nível de comorbidade tenha sido o alvo inicial como, por exemplo, no estudo clínico ROCKET-AF.[18] De modo geral, estamos vendo pacientes mais doentes nos registros de FA do que vemos em nossa prática; por exemplo, as taxas de hemorragia similares pelo menos em alguns desses registros. Os registros são variáveis porque as definições são diferentes de um registro para outro, como mencionado anteriormente. Por exemplo, no registro XANTUS, com o qual eu estive envolvido, que é um registro com mais de 6000 pacientes que começaram a tomar rivaroxabana e foram acompanhados por um ano, a taxa de hemorragia importante ficou um pouco acima de 2% e as taxas de mortalidade (1,9%) e de AVC importante (0,7%) foram muito baixas. Em conjunto, aproximadamente 4% dos pacientes apresentaram um desses desfechos no prazo de acompanhamento de um ano.[19] As taxas de mortalidade foram muito interessantes, porque houve aproximadamente 20% de óbitos causados por câncer, algo que não estamos vendo nos estudos clínicos e, entre os óbitos cardiovasculares, pelo menos metade deles foi causada por insuficiência cardíaca. A hemorragia foi responsável por aproximadamente 10% da mortalidade, 5% foram por causas extracranianas e aproximadamente 4% foram por hemorragia intracraniana (HIC). No total, a hemorragia foi responsável por aproximadamente 4,5% dos óbitos. Em conclusão, alguns dos registros foram bastante positivos e muito tranquilizadores sobre de que maneira estes novos anticoagulantes são usados na vida real.
Dr. Patel: Acho que concordo com isso. Pessoalmente, por ter estado não apenas envolvido no estudo ROCKET-AF, mas também quando examino todos os estudos clínicos, antes de tudo é o fato de que todos estes NOACs reduziram a hemorragia fatal e causaram menos HIC.[18, 20-22] Vimos taxas similarmente baixas às do estudo XANTUS em um estudo de registro com vigilância da segurança pós-introdução no mercado, realizado pelo Ministério da Defesa dos Estados Unidos. O que eu gostaria de ver nos próximos anos é uma redução na taxa de AVC, pelo menos nos pacientes com FA e, quem sabe, no TEV, e ausência de recorrência de eventos tromboembólicos.
Dr. Camm: De fato, é bastante importante quando examinamos estes dados da vida real ter certeza de que estamos examinando os dois lados da moeda, como você já havia enfatizado. Se apenas examinarmos as taxas de hemorragia, poderemos pensar que a dosagem da medicação não seja adequada. Os médicos podem estar usando uma baixa dosagem e, se fosse esse o caso, então evidentemente que esperaríamos uma taxa de
Registo XANTUS da rivaroxabana • Um estudo observacional de vida real para pesquisar a eficácia e a
segurança da rivaroxabana na uMlização clínica roMneira no contexto da FA
• 6784 pacientes tratados com rivaroxabana em 311 centros na Europa, Israel e Canadá
• A idade média dos pacientes era 71,5 anos (intervalo: 19 a 99), 41% do sexo feminino, 9,4% com compromeMmento renal (clearance de creaMnina <50 ml/min)
• As pontuações médias nas escalas CHADS2 e CHA2DS2-‐VASc foram 2,0 e 3,4; 12,7% dos pacientes apresentaram uma pontuação de 0 ou 1 na escala CHA2DS2-‐VASc
• A duração média do tratamento foi 329 dias • Tratamento de hemorragia importante: 2,1 eventos por 100 anos-‐
paciente • Morte: 1,9 eventos por 100 anos-‐paciente • Apresentou AVC: 0,7 eventos por 100 anos-‐paciente
Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2015 Sep 1. [Publicação eletrônica antes da versão impressa]
Estudos com NOAC: NOACs x varfarina Eficácia e segurança
RE-‐LYa n = 18.113
Dabigatrana, 110 mg P
Dabigatrana, 150 mg P Varfarina
AVC ou EME, %/a 1,53 <0,001 1,11 <0,001 1,69 Hemorragia importante, %/a 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET AFb n = 14.264 Rivaroxabana Varfarina P AVC ou EME, %/a 1,7 2,2 <0,001 Hemorragia fatal, n/100 pt-‐a 3,6 3,4 0,58 ARISTOTLEc n = 18.201 Apixabana Varfarina P AVC ou EME, %/a 1,27 1,60 0,01 Hemorragia importante ou CRNI, %/a 4,07 6,01 <0,001
ENGAGE AF-‐TIMI 48d n = 21.105 Edoxabana, 60 mg Varfarina P AVC ou EME, %/a 1,57 1,80 0,08 Hemorragia importante, %/a 2,75 3,43 <0,001
a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-‐1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-‐891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-‐992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-‐2104.
AVC mais elevada devido ao problema da subdosagem. A menos que os dois lados da moeda sejam examinados e tenhamos certeza de que essa é a dosagem correta, os dados do registro se tornam menos interpretáveis.
Dr. Patel: Com certeza John; acredito que você levantou um problema crítico. David, você poderia nos falar sobre a seleção da dose e a redução da dose? Você poderia nos dar um breve resumo sobre seleção da dose de rivaroxabana e de alguns outros agentes para o TEV?
Dr. Jiménez: Temos duas abordagens principais para os NOACs para os pacientes com TEV. Para a dabigatrana e a edoxabana,[23,24] temos uma fase inicial de terapia com anticoagulante por via parenteral, usando principalmente a HBPM nos primeiros cinco a dez dias mas, para a rivaroxabana e a apixabana,[6,25] os pacientes podem usá-las quando o diagnóstico é feito, começando com uma dose de ataque. A rivaroxabana é receitada a 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas, seguido por 20 mg uma vez ao dia depois disso. A apixabana 10 mg é administrada duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguido por 5 mg duas vezes ao dia depois disso. Temos também outro esquema posológico para a apixabana usado na terapia de tratamento padrão, que é 2,5 mg duas vezes ao dia. É difícil para os não especialistas lidar com todas essas diferentes doses e abordagens no tratamento de pacientes com TEV.
Dr. Patel: Acredito que é um problema crítico, porque é difícil manter o controle de onde você está na jornada de cada paciente e qual dose deve ser usada e é o que eu frequentemente chamo de “confusão de dose”. John, você fez menção sobre quanta redução na dose está efetivamente ocorrendo e o que você acredita ser o motivo dessa redução da dose. Eu me preocupo com o fato de que temos estes grandes estudos clínicos aleatorizados que demonstraram um benefício clínico, mas depois chegamos na vida real e os médicos ficam preocupados com a hemorragia que eles frequentemente veem com os NOACs.
Dr. Camm: Reduções na dose ou ajustes na dose são completamente adequadas se estiverem seguindo as instruções da bula, o que foi frequentemente investigado nos estudos clínicos.[26] Contudo, existe uma preocupação básica compartilhada por muitos médicos que administrar um anticoagulante pode causar hemorragia séria. Assim, existe uma tendência natural entre os médicos de escolher uma dose mais baixa para evitar o sangramento, sem levar em consideração que isso também reduz a eficácia do tratamento. É muito importante que eles cumpram com o protocolo de redução da dose conforme indicado na bula para os pacientes de alto risco como, por exemplo, aqueles com comprometimento renal e a população idosa. Por exemplo, com a rivaroxabana, se a clearance de creatinina for <50 ml/min, a dose diária pode ser reduzida de 20 para 15 mg.[6] Não há outro motivo
Escolha do tratamento dos NOACs no TEV
• Duas abordagens principais com os NOACs para os pacientes com TEV
• Dabigatranaa e edoxabanab
• Uma fase inicial de anticoagulante por via parenteral nos primeiros 5 a 10 dias
• Posologia: de acordo com o esquema e fatores de risco descritos na indicação terapêutica de cada anticoagulante
• Rivaroxabanac e apixabanad
• Os pacientes podem começar o tratamento quando o diagnóstico é feito com uma dose de ataque
• Posologia: de acordo com o esquema e fatores de risco descritos na indicação terapêutica de cada anticoagulante
a. PRADAXA® [bula]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim PharmaceuMcals, Inc.; 2015; b. SAVAYSA® [bula]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; c. 2015; XARELTO® [bula]. Titusville, NJ: Janssen PharmaceuMcal Inc.; 2014; d. ELIQUIS® [bula]. Princeton, New Jersey: Bristol-‐Myers Squibb Company and New York, New York: Pfizer Inc.; 2015.
Redução da dose de NOACs • A redução da dose é adequada para evitar a hemorragiaa mas deve seguir a indicação terapêuMca e sem comprometer o beneÄcio da eficácia com uma dose completab
• Abordagens prevenMvasb,c – Aperfeiçoamento da receita médica adequada – IdenMficação de fatores de risco de hemorragia modificáveis – Personalização da dose de NOACs de acordo com a indicação
terapêuMca – Lidar com uma dose em falta – Educação dos pacientes, médicos de família e profissionais da
saúdec
a. Lessire S, et al. Biomed Res Int. 2014;2014:616405; b. DoukeMs J, et al. Can Fam Physician. 2014; 60:989-‐995; c. DoukeMs J, et al. Can Fam Physician. 2014; 60:997-‐1001.
específico para reduzir a dose de rivaroxabana. Com outros medicamentos como, por exemplo, a apixabana, o paciente precisa atender a pelo menos dois dentre três fatores clínicos predeterminados para a redução da dose; peso corporal de <60 kg, clearance de creatinina entre 30 ml/min a 50 ml/min e uso concomitante de certos inibidores da P-glicoproteína,[22] enquanto que para a edoxabana exige-se a presença de apenas um desses três fatores. Este esquema de redução da dose dificultou o manejo dos pacientes com TEV pelos médicos. Surpreendentemente, vemos nos registros da vida real, que 20% a 50% dos pacientes que estão tomando NOACs estão tomando a dose mais baixa, embora esse valor deveria ser de apenas 5% a 15%. Assim, evidentemente, existe uma quantidade considerável de subdosagem acontecendo.
Dr. Patel: Sim, isso é algo crítico e precisamos saber mais sobre os pacientes que necessitam de redução da dose. Na FA, você descreveu muito bem o que chamarei de “fatores de fragilidade” ou fatores clínicos do paciente 2 ou 3, ou 1 ou 3 e/ou clearance da creatinina. Idade avançada, peso corporal e sexo, essas coisas podem influenciar o valor da clearance de creatinina. O número de 20% é preocupante porque, de modo geral, e na maioria dos estudos clínicos, ele fica entre 5 a 15%, com exceção do estudo ROCKET-AF em que ele foi maior devido à comorbidade mais elevada nos pacientes do estudo.[18] Assim, os médicos podem reduzir a dose de tratamento apenas nos pacientes com muitas comorbidades. Com essa redução da dose vem o risco de AVC, que talvez não seja visto de forma imediata, mas posteriormente. De que maneira podemos educar? Como podemos passar a mensagem de que a redução da dose é adequada apenas para pacientes fragilizados que apresentam insuficiência renal, mas sem comprometer o benefício de eficácia do tratamento? Ele é chamado de “paradoxo do risco-tratamento”; conforme a doença do paciente piora, eles usam menos da medicação que de fato teria mais efeito. De que maneira superamos isso?
Dr. Camm: Ele é um problema de educação, não é? Precisamos explicar para os médicos em geral que, se houver uma redução da dosagem além do sugerido pela bula, os pacientes vão deixar de alcançar a eficácia terapêutica do medicamento. Os estudos clínicos que mostraram resultados muito bons foram feitos com a dosagem correta, usando estratégias de redução da dose corretas. Seria necessário um motivo muito especial para agirmos contrariamente à bula. Há ocasiões em que os pacientes não apresentam as condições ideais para seguir o protocolo de dosagem do estudo clínico e os clínicos têm preocupações muito especiais sobre eles por um motivo ou outro. Por exemplo, talvez queiramos reduzir a dose de um paciente idoso que está tomando vários medicamentos que podem interferir com a eliminação hepática do medicamento de tratamento. Assim, existem casos especiais que não são muito raros, mas há muitos
pacientes para os quais não há um motivo claro para a dose baixa estar sendo usada. Precisamos repassar a mensagem “siga a bula”.
Dr. Patel: Com certeza. Concordo que nenhum desses agentes deve ser usado em casos de doença renal em estágio terminal que são vistos frequentemente e que ainda precisamos de mais informações. Vamos agora passar, nestes últimos minutos, para o modo pelo qual fazemos o manejo de pacientes que começam a apresentar eventos hemorrágicos. David, em nossos pacientes com TEV, você já viu pacientes recentemente diagnosticados que são tratados com NOACs e que começam a ter um problema com hemorragia, ou pacientes que estão tomando um NOAC e vêm com um episódio hemorrágico? De que maneira fazemos o manejo desses pacientes?
Dr. Jiménez: De fato, não temos tantos dados da prática clínica, pelo menos na área de TEV; contudo, tenho que dizer que em minha prática clínica não é comum que estes pacientes apresentem hemorragia quando estão tomando NOACs. Estes são os mesmos resultados que obtivemos nos estudos clínicos. O risco de hemorragia é mais baixo em pacientes tomando NOACs em comparação aos pacientes tomando varfarina. Geralmente seguimos os mesmo procedimentos que usamos com os AVKs para os casos de hemorragia menor; paramos uma dose e passamos para as medidas locais para interromper a hemorragia. Em casos de hemorragia importante associada com o tratamento com NOACs, que são raros, ainda estamos usando um concentrado de complexo protrombínico (CCP) para fazer o manejo das hemorragias.
Dr. Patel: E que tal as hemorragias muito graves? Qual é sua estratégia atual para os pacientes que estão tendo um episódio hemorrágico significativo quando estão tomando esses medicamentos?
Dr. Camm: Caso um episódio hemorrágico significativo ocorra, cumprimos com os procedimentos básicos. Suspendemos o medicamento, procuramos ver se há uma fonte da hemorragia que pode ser manejada através de cirurgia ou pressão manual, e depois pensamos sobre medidas específicas para tentar lidar com a hemorragia. Fazemos a reposição do volume de sangue perdido por meio de transfusões de sangue e depois tentamos parar a hemorragia. Obviamente, se ocorreu dano grave (por exemplo, em um evento traumático), então usar um agente de reversão contra o anticoagulante não é relevante, uma vez que os pacientes ainda continuarão a sangrar e eles obviamente precisarão que uma abordagem cirúrgica seja usada para parar a hemorragia.[27] Diversos fatores coagulantes e o CCP podem ser usados em algumas hemorragias graves, bem como os antídotos específicos. Há diversos agentes de reversão específicos, recém desenvolvidos, que estão sendo pesquisados; um já foi aprovado pela FDA nos EUA e há outros a caminho.[28] Assim que esses agentes estiverem à nossa disposição, conseguiremos
lidar muito mais eficazmente com a hemorragia do que fazemos atualmente para os pacientes que estão tomando AVKs. Também é preciso notar que não temos à disposição agentes de reversão específicos que conseguem agir imediatamente contra as condições de anticoagulação de um paciente que está sendo tratado com os AVKs.
Dr. Patel: Acredito que esse é um excelente resumo. Falamos sobre os dados dos estudos clínicos, os dados da vida real e sobre como estamos manejando a prática, desde a redução da dose até a seleção da dose. Vamos agora falar sobre o que estaremos vendo nos próximos cinco anos. Estamos agora a cinco ou oito desses novos agentes, e o que precisamos ver? Como levaremos em conta o que agora consideramos a terapia conhecida? Certamente, eu veria isso, e se você tivesse me perguntado há dez anos se haveria algo que conseguiria superar a varfarina, eu não teria certeza. A varfarina é uma terapia bem conhecida há mais de 50 anos na prática clínica e nunca perdeu em um estudo clínico, todo mundo estava preocupado com ela. Agora, temos este ótimo leque de opções. Minha impressão é que nossos pacientes estão agora entendendo e que como clínicos estamos melhorando os resultados deles. O que vamos precisar ver na área do TEV para dizer que vamos passar para o próximo nível com estes agentes para prestarmos uma assistência ainda melhor a nossos pacientes?
Dr. Jiménez: Acredito que a história aqui é bem similar à da HBPM que ocorreu há algumas décadas, quando os clínicos estavam hesitantes em substituir a heparina não fracionada pela HBPM. Em minha opinião, contamos com dados muito bons oriundos de estudos clínicos aleatorizados. Precisamos de alguns bons dados da prática na vida real e registros da vida real, mas o ponto mais importante é convencer os clínicos de que contamos com dados muito bons para dar respaldo à eficácia e à segurança no uso dos NOACs em pacientes com TEV. Minha previsão é que, em um futuro próximo, a maioria de nossos pacientes com TVP e uma boa parte dos pacientes com TEP poderão aceitar tratamento com os NOACs, exeto talvez aqueles com risco intermediário a elevado de apresentar TEP.
Dr. Patel: Sim, acredito que isso é maravilhoso e parte do que você está dizendo é que o que continuaremos a fazer nos próximos cinco anos é mudar a prática, fazer com que os médicos adotem o que agora sabemos sobre a eficácia terapêutica dos NOACs. John, qual a sua opinião no contexto da FA?
Dr. Camm: No caso da FA, temos grandes áreas no mundo em que estes medicamentos ainda não são muito usados e isso ocorre principalmente devido às restrições financeiras enfrentadas pelos médicos. De fato, o impacto do custo está sendo investigado, porque não é apenas o custo do tratamento contínuo, mas também o custo de transferir imediatamente um grande número de pacientes de uma terapia de
Resumo
• Os NOACs são seguros e apresentam superioridade em relação à varfarina no manejo de pacientes com FA ou TEV – Apresentam vantagens práMcas sobre os anMcoagulantes por via
parenteral no contexto do TEV • Necessidade inata de um programa para ensinar o uso correto de cada
medicamento; seleção da dose e redução da dose • Os dados da vida real confirmam os dados dos estudos clínicos, mas
oferecem informações mais exatas sobre a eficácia e a segurança • As taxas de persistência e adesão dos NOACs são ligeiramente
superiores às da varfarina • Os eventos hemorrágicos com NOACs podem ser manejados por meio
de CCP, anÅdotos disponíveis, pressão manual ou cirurgia, mas abordagens prevenMvas são fortemente recomendadas
baixo custo (AVKs) para uma terapia mais cara. Nossa previsão é que isso se resolva naturalmente conforme os medicamentos NOAC se tornem um pouco mais baratos e os médicos comecem a usar os medicamentos com mais confiança. Vale a pena mencionar que muitos médicos se sentem confusos pelos diversas formas de NOACs que são agora oferecidas e eles não conseguem se lembrar especificamente como lidar com cada uma delas. Assim, existe uma necessidade inata de termos um programa educativo forte e claro que seja bem ministrado para poder dar confiança aos médicos para usarem estas medicações adequadamente. Depois disso precisamos preencher as lacunas nas informações em diversas áreas como a cardioversão, a ablação e episódios curtos de FA. Todas estas informações serão muito úteis, começar a examinar novas maneiras de usar os novos anticoagulantes; a chamada abordagem de “comprimido no bolso” com base no fato de que a FA está envolvida com a produção de complicações trombóticas. Se detectarmos a FA, podemos administrar um anticoagulante por curto prazo, proteger o paciente contra um segundo AVC na época em que ele está mais vulnerável e depois suspender o anticoagulante e, com isso, reduzir o risco de ele apresentar hemorragia. Tudo isto está sendo atualmente investigado e acredito que veremos uma mudança significativa na prática em relação à FA.
Dr. Patel: Esse é um ótimo resumo e suspeito que o que vocês dois destacaram é que haverá uma mudança sistêmica, passando da interação do médico com o paciente para o sistema de saúde dizendo que é assim que damos assistência a nossos pacientes. Realmente fico grato por isso. Gostaria de agradecer a vocês dois, David e John, por um programa simplesmente maravilhoso.
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Referências
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Abreviaturas
AHA = American Heart Association
ATRIA = Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation
AVC = acidente vascular cerebral
AVK = antagonista da vitamina K
CCP = concentrado de complexo protrombínico
CHA2DS2-VASc = Insuficiência cardíaca congestiva/disfunção ventricular esquerda, hipertensão, idade ≥75 [dobrado], diabetes, AVC [dobrado] -- Doença vascular, idade 65 a 74 e categoria de sexo [mulheres]
CHADS2 = insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade, diabetes, AVC
FA = fibrilação atrial
FDA = Food and Drug Administration
HBPM = heparina de baixo peso molecular
HIC = hemorragia intracraniana
IV = intravenoso(a)
NOAC = anticoagulante oral não antagonista da vitamina K
RNI = razão normalizada internacional
ROCKET AF = Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana, administrada por via oral uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e embolia)
TEP = tromboembolismo pulmonar
TEV = tromboembolismo venoso
TVP = trombose venosa profunda
Isenção de responsabilidade
Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world
Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: [email protected]
Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pelo Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.
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