PET/CT 在退行性脑疾病的应用及进展PET/CT in the Neurodegenerative disease

管一晖复旦大学附属华山医院 PET 中心

PET Center Huashan Hospital Fudan University

定义：神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease) 是一类大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，一般由神经元或其髓鞘的丧失所致， 随着时间的推移而恶化，导致功能障碍。

按表型可分为两组：• 一类影响运动，如小脑性共济失调 • 一类影响记忆以及相关的痴呆症 • 阿尔兹海默病 • 肌肉萎缩性侧索硬化症 • 共济失调毛细血管扩张症 • 牛海绵状脑病 • 克雅氏病 • 亨丁頓舞蹈症 • 小脑萎缩症 • 多发性硬化症 • 帕金森氏病 • 原发性侧索硬化 • 脊髓性肌萎缩症 • 脑缺血

一 . 帕金森病 Parkinson’ s Disease

概述• 发病率随年龄增长而增加，据流行病学调查， 55 岁以

上的老年人口中，大约有 1% 的人患有此病。• 男多于女。

帕金森病流行病学

1817 年 Parkinson 首先描述，是一种老年人常见的原因不明的神经系统变性病，主要是黑质纹状体系统，尤其是黑质致密部多巴胺神经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低，而产生的一系列的临床表现，其病理上的主要变化是：在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy 小体。

病因分类原发性：慢性进行变性，病因不明， 与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性 (Parkinsonism): 脑血管病 药源性 中毒 脑炎 脑外伤 脑肿瘤 基底节钙化 神经系统变性病的部分表现

临床诊断：主要症状（静止性震颤、僵直、运动减少、姿势反射的障碍） + 进行性病程鉴别诊断： 1. 帕金森氏综合征（继发性帕金森综合症、症状性帕金森综合症）2. 老年抑郁症3. 特发性震颤4. 神经变性疾病（ Alzheimer’s 病等）5. 其他

帕金森病的临床诊断与鉴别诊断

• 单靠临床症状不易与帕金森综合症 (MSA, PSP, CBD 等 ) 相鉴别

• 有研究表明 , 生前诊断为 PD 的患者 , 经病理证实约 25% 是Lewy 体 病 (DLBD),10% 是纹状体黑质变性 (SND), 5% 为进行性核上性麻 痹 (PSP), 甚至是多发性脑梗死或 Alzheimer 病 (AD)

• 根据临床症状诊断为帕金森病时 , 已有 60% ～ 70% 的黑质神经元 变性 ,80% 纹状体多巴胺减少

• 如能早期诊断帕金森病 , 应用保护性治疗 , 如应用保护黑质神 经元药物等 , 有可能减缓病程进展

因此 , 对 PD 的早期诊断就变得尤为重要。

与帕金森综合征的鉴别

可用于帕金森病诊断和鉴别诊断的影像学检查1.SPECT: 多巴胺转运体 TRODAT 及其他受体显像

缺点：空间分辨率低，无法分清壳核的前后部， 对早期诊断困难2.MRS ： 通过基底节区中 NAA/Cr 和 NAA/Cho 的比值

测定进行诊断， 原发性ＰＤ的基底节区中明显下降，缺点特异性差。

3.MRI ：对原发性 PD 的诊断帮助有限 , 在鉴别帕金森叠加综合征上有用处。

4.PET ：可通过 FDG/ 转运体 / 囊泡 /D2 受体等多环节进行 PET 显像，早期诊断、评价 PD 的进展、对治疗的反应等。

与帕金森病诊断有关的影像技术手段

患者，男性， 68 岁， PD 诊断 5 年，服药控制不理想。

治疗前 苍白球毁损术后

多巴胺系统 PET 显像

1.18F-DOPA

18F

HO

COOH

NH2

OH

2 、多巴胺受体 D1 和 D2• D1: SCH3390• D2: 11C 标记的 11C-NMSP 18F- 乙基哌啶螺环酮 (18F-

NMSP) 11C-Raclopride N-[11C]- 丙基－去甲脱水

吗啡

临床应用：帕金森病 ,精神分裂症 , 遗传性舞蹈病

D2 受体临床显像

D2 :11C-Raclopride 显像

3. 5-羟色胺受体（ 5HT ）• 5HT1A:

WAY100635

[18F]-p-MPPF

• 5HT2A:

18F- 乙基哌啶螺环酮（ 18F-NMSP ） 18F- 阿坦色（ 18F-Altanserin ） MDL100907

4. 通道显像剂及囊泡显像剂•

• 多巴胺通道显像剂 帕金森病 • 5-HT 通道显像剂 多种神经系统疾病

• 11C-McN5652

• 11C-DTBZ

正常人脑 DAT显像

axial coronal sagittal

Anatomical MRI

(T1-weighted images)

HRRT (Siemens Medical Solutions) volume resolution : 16 µl

Striatum

Research in Neurology （ monkey ） : 18F-FP-CIT

Research in Neurology: 18F-FP-CIT

18F-FP-CIT PET 可区分早、晚期 PD早期 PD 基底节（尾状核、前和后壳核） DAT 分布降低 ,晚期 PD 降低更明显 , 早期偏侧 PD 临床表现与基底节 DAT损害程度符合率为 100% 。

10 年前头部摇晃，右侧上下肢静止性抖动至今。安坦治疗后抖动缓解，因副作用不耐受停药，后改服美多巴治疗，效果不佳。临床首先考虑老年性震颤。

右侧尾状核、右侧壳核前部及后部放射性与小脑放射性比值分别为 4.4 、 3.8 和3.4 ，左侧侧尾状核、左侧壳核前部及后部放射性与小脑放射性比值分别为 4.2 、3.8 和 3.7 。双侧尾状核、壳核多巴胺转运体分布未见明显异常。

PD 与其他疾病的图像鉴别结合位点

帕金森病（ PD ）

进行性核上性麻痹

（ PSP ）

多系统萎缩（ MSA ）

皮质基底节变性

（ CBD ）

路易小体痴呆（ DLB ）

亨廷顿氏病（ HD ）

DAT （尾状核）

正常或↓ ↓ 正常或↓ ↓ ↓ ?

DAT （豆状核、壳核）

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ?

突触后D2 受体

正常或↑ 正常或↓ ↓ ↓ ↓ ?

血流 / 代谢 早期纹状体可正常 ,晚期↓

额叶↓，纹状体↓

对侧豆状核、壳核↓

丘脑↓，顶叶下部不对称↓

双侧后部皮质↓（类似AD ），枕叶皮质↓（区别于 AD ）

双侧基底节代谢↓

二 . 老年性痴呆 Alzheimer’s disease

新报告显示，中国人老年痴呆患病率、痴呆亚型分布比率与国际无差异， 65 岁以上每 100 人中有 4.8 人患 AD ，是 VaD

的 4.36倍。 • Most common cause of dementia• Defective processing of amyloid precursor protein• Affects hippocampus/parahippocampal cortex, cerebral

cortex• Dementia, anxiety, hallucinations, delusions, tremor• Dx is clinical; MR used to rule out other causes of

dementia• Tx: cholinesterase inhibitors;

antidepressants/antipsychotics

1901 1906 1910

Frau Augusta D

Autopsy

2009

No FDA ApprovedPreventive orTherapeutic Drug forAD yet

Alzheimer’s Disease

Alzheimer’s disease

• Alzheimer 病是痴呆最常见的类型，包括过去的早老性痴呆和老年性痴呆。病理上改变有神经纤维缠结，老年斑脂褐质积聚等。

• 早期诊断– Subtle abnormalities e.g. in MCI

• 病程分期和进展程度观察：早期 AD 患者呈两侧颞顶叶对称性代谢减低，部分患者可呈不对称减低，随着病程的进展，累及的部分越多； FDG PET同时可以进行病程分期。

• 鉴别诊断（ Alzheimer’s disease (most frequent, > 50 %)– Multi-infarct dementia

– Fronto-temporal degeneration (including Pick‘s disease)

– Dementia with Lewy bodies

– Depression in the elderly

FDG PET in AD

Braak Staging of AD

Neurofibrils and plaquesaccumulate over time:

Transentorhinal （穿内嗅带）

Entorhinal ( 内嗅叶皮层 )

Hippocampus （海马）

Remaining Limbic regions

Cortical （边缘区皮层）

Primary motor and somatosensory （运动感觉皮层）

Occipital cortex （枕叶皮层）

• CT- 弥漫脑萎缩• MR- Medial temporal lobe atrophy (amygdala,

hippocampus, parahippocampal gyrus) ，主要用于除外其他疾病引起的痴呆

• SPECT- Temporoparietal hypoperfusio (especially in medial temporal lobes)

• FDG PET- decreased glucose metabolism in frontal, parietal, temporal regions

Control Alzheimer’s

AD 常用的正电子显像剂

• 糖代谢 FDG

• 受体类显像剂 5- 羟色胺 乙酰胆碱受体• 淀粉样蛋白显像

• 患者，男性， 37 岁。发现记忆力下降半年。脑CT 、 MRI 平扫未见异常。

问题：FDG PET 早期诊断？特异性？

• Petersen 于 1999 年首先提出了MCI 的定义 :

临床确定的 1 项或多项认知领域损害 , 但不符合痴呆标准。 MCI 的临床意义在于 : 是临床可识别的痴呆前状态 , 特别是阿尔茨海默病 (AD) 前状态。

研究表明 , 每年有 12% 的 MCI 患者可发展为 AD, 而健康对照者仅 1%~2% 可发生 AD 。因此 ,MCI 是发生 AD的高危因素。

Biomarkers used for clinical trials• Amyloid imaging （最为期望的药物）

– Aβ accumulation in frontal, temporal, posterior cingulate gyrus, and parietal of gray matter

• MRI （结果不肯定）– Medial temporal lobe atrophy

• FDG PET （特异性差）– Glucose hypometabolism in parietal lobes

• CSF– Aβ and tau ( 创伤性，接受差 )

ß －淀粉样蛋白作为 AD 老年斑的主要核心成分，是神经退行性变的原因及重要的病理特征，脑 Aβ 显像有助于 AD 的早期诊断、评价认知功能有无损害、疗效评价和危险人群筛查。

~70%

~30%

AD

nonAD

Asymptomatic MCI

Risk factors: ?

Aβ 显像能否成为鉴别的关键点？

注射后 PIB 全身显像见肝胆肠道及膀胱放射性浓聚，提示消化道及

泌尿系统排泄

• 上排为 FDG PET 显像，可见双侧额叶及左侧颞叶代谢减低

• 下排为 PIB显像，可见皮质内弥漫放射性分布。

患者，男性 74 岁， MMSE 23 分，临床考虑 AD

关于 Amyloid imaging 的思考

• 18F 标记？• 仅 Amyloid imaging 是否能诊断 MCI？

是否需要多个环节的显像？• 临床接受• 费用

三 . 脑退行性疾病分析方法的进展

•视觉• ROI 比较•自动勾划和功能区提取• 基于体素水平的分析 (SPM, 单因素分

析 )• 功能网络分析 (PCA, 多因素分析 )

FDG PET在帕金森病中的进展

• 功能神经网络

• PDRP Parkinson’s disease Related Pattern

Parkinson’s Disease-Related Pattern (PDRP)

z = - 30 z = - 23 .5

5 .0

6 .5

3.5

5.0

6.5

3 .0

4 .0

5 .0

3.0

4.0

5.0

Premotor Cortex

z = 54

Post Parietal

Pons

Cerebellum Put/GP

Thalamus

PC1 (20.7% VAF) from analysis of 20 PD and 20 Controls. Voxel weightreliability assessed by bootstrap estimation for |ICV| > 3.5 (p < 0.001)

神经 PET 的前景• Novel tracers

• Translational imaging microPET

• PET in drug development

• PET/MRI

• PDRP and ADRP

23/4/21

Thank you