PET薬剤製造コースPET薬剤の製造の基礎

東京都健康長寿医療センター研究所

豊原 潤

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PET 検査の実際

2017年6⽉28⽇ TMIG 3

0 時間 最大：半減期の3倍

放射性核種製造

標識合成品質試験

PET検査動態解析

放射性核種 半減期

11C 20.4 分

13N 9.96 分

15O 2.03 分

18F 109.8 分

標識合成（自動化）

品質試験：迅速化

パラメトリックリリース

工程管理と品質保証

保険診療

臨床研究

薬力学

薬物動態学

放射性核種：超短半減期

2017年6⽉28⽇ TMIG 4

• 小型サイクロトロンによる院内での放射性核種製造

• パラメトリックリリース

元素 放射性同位元素 半減期物質量

37 MBq = ?g

O 15O (β+) 2.04 分 1.62 × 10-13 g

N 13N (β+) 9.97 分 6.9 × 10-13 g

C 11C (β+) 20.39 分 1.19 × 10-12 g

F for H, OH 18F (β+) 109.8 分 1.05× 10-11 g

比較対照 14C (β–) 5730 年 2.24× 10-4 g

標識合成：時間標識合成：時間

2017年6⽉28⽇ TMIG 5

• 最適条件：化学的収率と放射能の減衰

• 経験則：3半減期以内

0

25

50

75

100

0 20 40 60

Yie

ld (

%)

Time (min)

Radionuclide decay

Chemical yield

Radiochemical yield

高比放射能

2017年6⽉28⽇ TMIG 6

比放射能 = 放射能 / 物質量 (MBq/nmol)

c.a.

(carrier-added)18F : 19F = 1 : 106

n.c.a.

(non-carrier-added)18F : 19F = 1 : 100…1000

生体機能は化合物の存在

を認識する（薬理効果・毒

性）

生体機能は化合物の存在

を認識しない

• トレーサー：物質量（μmol 以下）

標識合成：化学量論

標識前駆体と標識試薬の間のかけ離れた物質量比 (up to 104 to 1)

擬１次反応（標識試薬の濃度にのみ反応速度が比例して見える）

反応例:

[11C]methyl iodide による N-, O- or S-ヘテロ原子のメチル化反応

微量物質の取り扱い

利点：精製、ミニチュア化、自動化

欠点：不純物の影響、残留物の影響；1 drop of H2O = 2.8 mmol

2017年6⽉28⽇ TMIG 7

μmol 以下の物質量での合成

矛盾する規則

2017年6⽉28⽇ TMIG 8

放射性 + 薬剤

= 放射性物質 + 医薬品

放射線障害の防止

陰圧 陽圧

無菌製剤

放射性核種の製造

2017年6⽉28⽇ TMIG 9

核反応 ターゲット化学形

生成物 福生成物

14N(p, )11CN2 (trace O2) [11C]CO2 [11C]CO

N2 + H2 [11C]CH4

16O(p, )13N

H2O [13N]NO3–

[13N]NO2–

[13N]NOx–H2O + H2 [13N]NH3

H2O + ethanol [13N]NH3

14N(d, n)15ON2 + O2 [15O]O2

N2 + CO2 C[15O]O

18O(p, n)18F H218O [18F]F–

20Ne(d, )18F Ne + F2 [18F]F2

11C-標識試薬 [11C]CH3I

2017年6⽉28⽇ TMIG 10

液相法 気相法

• 11CO2 の LiAlH4/THF 溶液への捕集

• 溶媒 (THF) の蒸発・乾燥

• HI (57%) の添加

• NaOH and P2O5 カラムを通して [11C]CH3I の

移送

気相方に比べると一般的に比放射

能は低い

• Ni 触媒による 11CO2 の CH4 への還元

• 石英管中で 11CH4 を [11C]CH3I に変換 (I2充填カラム, ラジカル反応)

比放射能は液相方に比べると高い

11C-標識試薬 [11C]CH3OTf

2017年6⽉28⽇ TMIG 11

標識条件 [11C]CH3I [11C]CH3OTf

温度 (oC) 80–120 20–60

時間 (min) 2–10 1

前駆体量 (mg) 1–10 <1

11C-メチル化反応

2017年6⽉28⽇ TMIG 12

ヘテロ原子 (N-, O- and S-) の [11C]CH3I もしくは [11C]CH3OTf によるメチル

化

疑 1 次反応

• 標識試薬の急速な消費 短い反応時間 (1–5 min)

• ポリアルキル化の問題なし

脱メチル前駆体と [11C]CH3I もしくは [11C]CH3OTf との間のかけ離れた化学量比

(factor 104 to 1)

11C-メチル化：例

2017年6⽉28⽇ TMIG 13

Wilson, J Label Cmpd Radiopharm 2004

セミ分取 HPLC による精製

放射能検出化学物質検出 (UV)

11C-C 結合反応

2017年6⽉28⽇ TMIG 14

E.g. パラジウム触媒を用いた 11C-C 結合反応

• 多様な 11C-標識化合物を得られる

• 部位特異的な 11C 標識

• 温和な条件下での高速かつ選択的な反応

RCY 73 ± 12%

25 min

SA: 85–671 GBq/μmol

18F+ による求電子的フッ素化反応

2017年6⽉28⽇ TMIG 15

求電子的 18F 化反応: 最大収率 50%, 低比放射能

18F- による求核置換反応

2017年6⽉28⽇ TMIG 16

高比放射能での 18F 標識

水和されたフッ素原子

低反応性

有機溶媒に可溶

“naked”, 反応性の高い求核性フッ素原子

18F- 活性化のためのその他の試薬

Cs2CO3 [18F]CsF

TBAOH [18F]TBAF

18F– 標識の一般的な流れ

2017年6⽉28⽇ TMIG 17

• [18F]F- の陰イオン交換カラ

ムへの吸着

• [18F]F- の溶出・相関移動触

媒存在添加

• 脱水による “naked” [18F]F- の

生成

• 標識前駆体の添加と標識反応

求核置換反応による 18F-フッ素化：例

2017年6⽉28⽇ TMIG 18

固相抽出法による精製

C18

Alu

min

a

Oas

is H

LB

放射性薬剤の品質管理

2017年6⽉28⽇ TMIG 19

• 臨床使用するすべての院内製造放射性薬剤は, 施設IRBにて臨床使用承認を

得ていなければならない

• 熟練した作業者が品質試験を実施しなければならない

• すべての薬剤は臨床提供前に決められた規格値に適合しなければならない

出荷判定基準: e.g., [11C]PiB

試験項目 判定基準 試験項目 判定基準

放射能 ≥740 MBq 比放射能 ≥14 MBq/nmol

容量 10±5 mL アセトニトリル濃度 ≤410 ppm

性状 澄明, 粒子を認めない フィルター完全性試験 ≥37 psi

pH 5–9 エンドトキシン <15 EU/mL

放射化学的純度 ≥95% 無菌試験 (JP) 菌を認めない

物質量 (PiB+NorPiB) ≤50 nmol

品質試験で必要とされる分析技術

2017年6⽉28⽇ TMIG 20

• γ線スペクトル (Ge or NaI(Tl) 検出器) + MCA

• 化学物質検出器 (UV, 電気化学, 示差屈折, etc.) + 放射能検出器 を

備えた高速液体クロマトグラフィー

• TLC or 発色試験

• ガスクロマトグラフィー

• 放射能定量 (校正されたドーズメーター)

• pH 測定 (試験紙 or pH メーター)

• 無菌試験 (培地充填試験)

• エンドトキシン試験

多額の投資, よく訓練された人材と資格 (培地充填

試験, etc) が必要

核種純度

2017年6⽉28⽇ TMIG 21

• 製造された放射性薬剤の全放射能量に対する目的核種の放射能量の

比

目的以外の放射性核種

放射性核種製造工程に由来するものが多い

長半減期の放射性異核種の存在:

• 被曝線量の増大

• 画質の低下

• 放射性廃棄物の問題

e.g. 125I in 123I 製造99Mo in 99mTc 製造

甲状腺の放射線被曝

533 mGy/MBq 125I

5.6 mGy/MBq 123I

1% の 125I 混入は被曝線量を倍にする分析方法?

• γ線スペクトル (Ge or NaI(Tl) 検出器) + MCA

• 減衰曲線解析: ポジトロン核種 (e.g. 13N in 18F)

放射化学的純度

2017年6⽉28⽇ TMIG 23

• 製造された放射性薬剤の全放射能に対する目的物質の放射能の比

⽬的物の化学形とは異なる放射性物質

放射性薬剤の製造や不⼗分な精製⼯程由来

放射化学的不純物:• 被曝線量の増⼤• 画質の低下

分析法?• 化学物質の検出器 (UV, 電気化学, 示差屈折, etc.) + 放射能検出器を備えた

HPLC or TLC

e.g. [18F]F– in [18F]FDG

放射線分解：安定化剤

2017年6⽉28⽇ TMIG 24

Fawdry, Appl Radiat Isot 2007

0 mg/mL

1 mg/mL

2 mg/mL

3 mg/mL

5 mg/mL

10 mg/mL

化学的純度

2017年6⽉28⽇ TMIG 25

放射性薬剤中の化学的不純物放射性薬剤の製造や不十分な精製工程由来

化学的不純物:• 安全性 (毒性)

• 放射性薬剤製造への影響 (反応阻害, ect.)

• 画質の低下 (受容体イメージング, ect.)

分析法?• ガスクロマトグラフィー

• TLC or 試験紙

• 化学物質検出器を備えた HPLC

• 金属分析 ICP

• 原料 (融点, NMR, IR, and HRMS)

e.g. 有機溶媒 and 触媒 (K222, CuCl, Pd, etc.)

原料由来の不純物

標識前駆体 and 福生成物

その他

2017年6⽉28⽇ TMIG 26

無菌性

発熱性‐エンドトキシン

• 無菌性の保証• 試験結果は出荷前に得られない

試験法?

• 日本薬局法

• リムルス試験 (ゲル化, トキシノメーター)

• 出荷前のフィルター完全性試験 (e.g. バブルポイント試験)

• 無発熱性の保証

• 試験結果は出荷前に得られない場合が多い

• 20分のエンドトキシン試験結果を持って, 60分の試験結果を待たずに出荷す

る場合がある

パラメトリックリリース

2017年6⽉28⽇ TMIG 27

• PET薬剤の超短半減期の視点から, エンドトキシン試験

と無菌試験の結果を待たずに出荷する “parametric release”の考えを導入

• 製品サンプルの無菌試験結果によらず, プロセスパラメーターがあらかじめ定められた許容範囲内に与えられたことを証明する記録に基づいて製品の無菌性を保

証する