pharmacocinétique des agents anesthésiques...
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Introduction
• Liquides volatils• Vapeurs anesthésiques• Hydrocarbures : CnHm
• Atomes halogènes : Fluor, Chlore, Brome• Relation structure-activité
Historique
• 1846 : Morton : Ether• 1847 : Snow : Chloroforme
• 1950 : Halothane• 1960 : Méthoxyflurane• 1973 : Enflurane
• 1984 : Isoflurane• 1990 : Desflurane• 1996 : Sévoflurane
Loi de Dalton
• Pression partielle d’un gaz :– Ptot = ∑ Pp
– Pp = Ptot . Fgaz (% Ptot)– Fraction inspirée de gaz : Fi
– Fraction alvéolaire de gaz : FA
• Exemple : Air inspiré– PiO2 = Patm . FiO2 = 760 . 21% = 160 mmHg
Facteurs de volatilité
• Pression de vapeur saturante :– Plus elle est élevée plus le liquide est volatil
• Point d’ébullition :– Plus il est bas plus le liquide est volatil
• Calibration des vaporisateurs standards• Champion du monde : Desflurane
– Vaporisateur thermostaté et pressurisé
Facteurs de volatilité
23,5664Desflurane
58,5160Sévoflurane
48,5239Isoflurane
56,5172Enflurane
50,2244Halothane
Point d'ébullition (°C)PVS à 20°C (mmHg)
Facteurs de volatilité
• Calculez les concentrations maximales* :
– Halothane : (244 / 760) . 100 = 32%
– Desflurane : (664 / 760) . 100 = 87%
* à 20°C et 1 atm
Solubilité des gaz
• Solubilité des gaz : Loi de Henry– C = λ . P
• C : concentration de gaz dissous• λ : coefficient de solubilité dans le liquide• P : pression partielle du gaz dans l’atmosphère
• Coefficients de (ré)partition :– Huile / gaz (λh) : Solubilité dans l’huile– Sang / gaz (λs) : Solubilité dans le sang– Tissu / gaz (λtiss) : Solubilité dans les tissus
Solubilité des gaz
0,4227Desflurane
0,6853,4Sévoflurane
1,3891Isoflurane
1,7896,5Enflurane
2,4224Halothane
Sang / gaz (λs)Huile / gaz (λh)
Puissance d’action
• CAM : Concentration Alvéolaire Minimale• CAM50 : « 50% des patients anesthésiés »• Intérêt essentiellement pharmacologique• Effets additifs des associations :
– 70% de NO2 réduit la CAM des AAH de 50%• Loi de Meyer-Overton :
• Plus un gaz est liposoluble plus il est puissant• Plus un gaz est puissant plus sa CAM est basse
Puissance d’action
7,25Desflurane
2Sévoflurane
1,15Isoflurane
1,68Enflurane
0,75Halothane
CAM (% Patm)*
1
* En oxygène pur chez un adulte jeune
Finalement
• Solubilité sanguine d’un AAH détermine :
– Vitesse d’action (cinétique rapide)
• Solubilité lipidique d’un AAH détermine :
– Puissance d’action (CAM basse)
Pharmacocinétique
• Description :– Analyse de la relation FA / Fi
– Existence d’un « pseudo-plateau »– Vitesse d’obtention du « pseudo-plateau » :
• Constantes de temps
ExempleC / C0 (%)
Temps (min)1284
α 2α 3α
9586,5
63,2
Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps
Etape pulmonaire
• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :– La ventilation alvéolaire augmente
• Autolimitation en cas de surdosage :– Apnée
Etape circulatoire
• Diffusion alvéolocapillaire :– Captation = λs .Q . (FA - FV)
• Autres paramètres de la diffusion :– Masse molaire du gaz anesthésique– Épaisseur de la membrane alvéolocapillaire– Surface alvéolaire
• Situations pathologiques
Etape circulatoire
• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :– L’AAH est peu soluble dans le sang– Le débit cardiaque diminue
• Aggravation en cas de surdosage :– Défaillance cardiaque
Etape tissulaire
V = Vtiss . λtiss
Q = Qtiss . λs
Fa Fv
Fv = Fa . (1 – e –t / α )
α = (Vtiss / Qtiss) . ( λtiss / λs)
Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss
46.9TG : GraisseVtiss / Qtiss > 60 min
28,2TM : Muscles-peauVtiss / Qtiss < 60 min
1,5TRV : ViscèresVtiss / Qtiss < 5 min
Vtiss / Qtiss (min)DénominationDéfinition
Compartiments de l’organisme (d’après Mapleson)
Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss
10 – 30 hTG
6 – 150 minTM
5 – 15 minTRV
Temps d’équilibrationTissus / Organes
Equilibration des anesthésiques par inhalation dans différents tissus
Etape tissulaire : λtiss / λs
302,31,30,42Desflurane
553,61,70,68Sévoflurane
4542,441,38Isoflurane
361,71,791,78Enflurane
603,52,552,4Halothane
TGλtiss / λs
TMTRVλs
Coefficients de partage sang / gaz (λs) et tissu / sang (λtiss / λs)
Etape tissulaire
• L’équilibre s’accélère (FA / Fi ↑) si :
– Le tissu est richement vascularisé
– L’AAH est peu soluble dans l’organisme
Pharmacocinétique
• Le rapport FA / FI évolue en 3 phases :– Montée rapide : Balayage de la CRF– Phase intermédiaire : Saturation des TRV– Pseudo-plateau : Participation des TM
• Au stade de pseudo-plateau :– Equilibre viscères-alvéole– FA ≈ Fcérébrale ≈ Fe ≈ Fraction télé-expiratoire– Monitorage au site effet (analyseur de gaz)