pharmacokinetics
DESCRIPTION
Pharmacokinetics. Pawitra Pulbutr B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology). Objectives. อธิบายถึงปัจจัยทางเคมี-ฟิสิกส์ที่มีผลต่อการส่งผ่านยาผ่านเซลล์เมมเบรน และวิธีการที่ยาผ่านเซลล์เมมเบรน อธิบายการจับของยาเข้ากับพลาสมาโปรตีน - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Pharmacokinetics
Pharmacokinetics
Pawitra Pulbutr
B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology)
Pawitra Pulbutr
B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm (Pharmacology)
ObjectivesObjectives อธิ�บายถึ�งปั�จจ ยทางเคมี�-ฟิ�สิ�กสิ�ท��มี�ผลต่�อการสิ�งผ�านยาผ�านเซลล�เมีมีเบรน
และวิ�ธิ�การท��ยาผ�านเซลล�เมีมีเบรน อธิ�บายการจ บของยาเข&าก บพลาสิมีาโปัรต่�น อธิ�บายหล กการดู+ดูซ�มียา วิ�ธิ�การให&ยาในร+ปัแบบต่�างๆ และปั�จจ ยท��มี�ผลต่�อการ
ดู+ดูซ�มียา อธิ�บายหล กการกระจายยา ปั�จจ ยท��มี�ผลต่�อการกระจายยา อธิ�บายหล กการก.าจ ดูยาออกจากร�างกาย กระบวินการก.าจ ดูยาออกจากร�างกาย
ท /งการเปัล��ยนแปัลงยา และการข บยาออกจากร�างกายรวิมีท /งปั�จจ ยท��มี�ผลต่�อการเปัล��ยนแปัลงยา
อธิ�บายกระบวินการทางชี�วิเคมี�ท��ใชี&ในการเปัล��ยนแปัลงยาในร�างกายท /งใน Phase I และ Phase II reaction
อธิ�บายกลไกการข บยาออกโดูยไต่ในร+ปัแบบต่�างๆ มี�ควิามีเข&าใจหล กการพ2/นฐานของ Clinical pharmacokinetics มี�ควิามี
เข&าใจถึ�ง clearance, volume of distribution และ bioavailability
สิามีารถึใชี&หล กการทาง Clinical pharmacokinetics ในการค.านวิณขนาดูยาท��เหมีาะสิมีในเบ2/องต่&นไดู&
PharmacokineticsPharmacokinetics
What body does to the drugsWhat body does to the drugs
กระบวินการท��ร�างกายจ ดูการก บยา
AbsorptionAbsorption DistributionDistribution
MetabolisMetabolismm
ExcretionExcretionelimination
Biotransformation
Schematic representation of the interrelationship of the absorption, distribution, binding, biotransformation, and
excretion of drug and its locus of action
Locus of action “receptors”
Bound free
TissueReservoirs
Free Bound
AbsorptionExcretion
Systemic circulation
Free drug
Bound drug
Biotransformation
metabolites
Distribution
• Directly diffusion through lipid bilayer
• Diffusion through aqueous pore
• Carrier protein transport
• Pinocytosis ( Cell drinking)
How drugs pass the membrane?
Henderson-Hansselbalch equationHenderson-Hansselbalch equation
Weak acidWeak acid
pKa = pH + log [BH+] / [B]
Weak base Weak base
pKa = pH + log[AH] / [A-]
Indicates whether weak acid/ base Indicates whether weak acid/ base drugs can pass through lipid membrane drugs can pass through lipid membrane
at different pH mediumat different pH medium..
Binding of drugs to plasma protein
Free drug + Protein Bound drugs
Active Active formform Inactive Inactive
formform
Plasma proteinPlasma protein
1. Albumin
2. Alpha1 acid glycoprotein
3. Etc:- Beta globulin
Drug absorptionDrug absorption
Site of administration
Systemic circulation/ Plasma
Site of actionSite of action
AbsorptionAbsorption
OralOral
ParenteralParenteral …. Out of GI tract
Injection: intravenous (IV), intramuscular (IM), subcutaneous (SC), in traarterial (IA),
intrathecal (IT), intraperitoneal (IP)
Sublingual (SL)
Rectal
Inhalation
Topical
Route of administrationRoute of administration
GI GI absorptionabsorption
Portal Portal circulationcirculation
Systemic Systemic circulationcirculation
Drug degradation/ metabolism by liverliver
enzyme
First pass metabolismFirst pass metabolism
Drug degradation/ metabolism by GI GI
enzyme
Reduced amount of drug that
reach to systemic
circulation
Oral
Portal circulation
Systemic circulation
GI tract
Metabolism
Degradation
First pass metabolism
Pre-systemic metabolism
BioavailabilityBioavailability
สิ ดูสิ�วินของยาท��เข&าสิ+� systemic circulation
First pass metabolism or Presystemic First pass metabolism or Presystemic circulationcirculation
Intestine
Liver
Reduced BioavailabilityReduced Bioavailability
Amount of drug administered or amount of drug absorbed may (usually) not be equal to amount of drug in systemic
circulation
Volume of distribution (VVolume of distribution (Vdd))
The volume of fluid required to contain the total amount, Q, of drug in the body at the same
concentration as that present in the plasma, Cp
VVdd == Q/ CQ/ Cpp
• Vd = Apparent volume
• Vd indicates drug distribution
• Higher Vd… Higher drug distribution
• Vd may be higher than TBW
peripheral
peripheral
plasma
plasma
Low Vd
High Vd
Drug EliminationDrug Elimination
Drug Drug metabolismmetabolism
Drug excretionDrug excretion
• Major route of drug elimination
• Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milk
Why metabolism? What for ?....Why metabolism? What for ?....
To make To make more water solublemore water soluble substancesubstance
ExcretionExcretion
• Major route of drug eliminationMajor route of drug elimination
• Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat, milksweat, milk
Drug metabolismDrug metabolism
1. Phase I reaction1. Phase I reaction
Oxidation, Reduction, Hydrolysis
Addition of reactive groups or expose masked functional group
More chemically reactive
2. Phase II reaction2. Phase II reaction
Conjugation reaction
Produced inactive and more water soluble compound
Drug excretionDrug excretion
• Major excretory organ= Kidney (Via urine)
• Other route= feces, milk, saliva, exhaled air
Renal excretion
Glomerular filtration
Tubular secretion
Tubular reabsorption
Biliary excretion & Enterohepatic circulation
• Carrier systems
Drugs
BileBile
Intestine
Reabsorption
Drug Drug conjugateconjugate• Enterohepatic circulationEnterohepatic circulation
• Prolonged drug effectProlonged drug effect
Excrete with Excrete with fecesfeces
Basic Clinical PharmacokineticsBasic Clinical Pharmacokinetics
Pharmacological or Toxic response
Drug level in plasma/ blood
Dose Effect
Clearance (CL)
Volume of distribution (Vd)
Bioavailability
Pharmacokinetic parameter
Pharmacokinetics model
Single compartment modelSingle compartment model All parts of body are the same
Two compartment modelTwo compartment model Central (plasma) compartment & Peripheral
compartment Multiple compartment model
Different parts of body are different
Single compartmen
t model
Two compartmen
t model
In
In
Out
Out
Distribute
Clearance (CL)
อ ต่ราการก.าจ ดูยาใน อ ต่ราการก.าจ ดูยาใน route route น /นๆ เมี2�อเท�ยบก บน /นๆ เมี2�อเท�ยบก บควิามีเข&มีข&นของยาในเล2อดูควิามีเข&มีข&นของยาในเล2อดู
CL organ = Rate of elimination (organ)Concentration of drug in
blood (C)
CLsystemic = CL renal+ CL liver +CL other
หน�วิยของ หน�วิยของ CLCL == Volume / time eg. Volume / time eg. ml/min ml/min, L/hr, L/hr
ปัร�มีาต่รปัร�มีาต่รของ ของ biological fluid biological fluid ท��ถึ+กก.าจ ดูยาท��ถึ+กก.าจ ดูยาออกไปัใน ออกไปัใน 1 1 หน�วิยเวิลาหน�วิยเวิลา
First order kineticsFirst order kinetics
• ก.าจ ดูยา 50% คงท��• เปั5นสิ ดูสิ�วินสิ ดูสิ�วิน
โดูยต่รงก บควิามีเข&มีข&น• ยาสิ�วินมีาก
• ท��ควิามีเข&มีข&น 25 ยาถึ+ก ก.าจ ดู 12.5
• ท��ควิามีเข&มีข&น 50 ยาถึ+ก ก.าจ ดู 25
• ท��ควิามีเข&มีข&น 100 ยาถึ+ก ก.าจ ดู 50Zero order kineticsZero order kinetics = Saturation = Saturation
kineticskinetics• การก.าจ ดูยา ปัร�มีาณคงท��ปัร�มีาณคงท�� 50
• ไมี�ข�/นก บควิามีเข&มีข&น• การก.าจ ดูยาอ��มีต่ วิอ��มีต่ วิ• ยาบางชีน�ดู เชี�น phenytoin, ethanol, aspirinphenytoin, ethanol, aspirin
• ท��ควิามีเข&มีข&น 50 ก.าจ ดู 50
• ท��ควิามีเข&มีข&น 100 ก.าจ ดู 50
• ท��ควิามีเข&มีข&น 200 ก.าจ ดู 50
Ct = Co exp - CL/Vd x t
ln Ct = ln Co - CL/Vd x t
Plot Ct VS t…. Plasma concentration VS Time curve
Figure 3.6 Predicted behavior of single compartment model following IV drug
administration
At time t
Drug concentration decrease by Drug concentration decrease by elimination; follow elimination; follow first order first order
kineticskinetics
At time 0; C0 = Q/ Vd
ln ln CtCt == ln Cln Coo - CL/V - CL/Vdd x x tt
Y = a + bXSlope = -CL/ Vd
Single IV dose … No Absorption needed
- Half life =- Half life = ระยะเวิลาท�� ระยะเวิลาท�� Ct Ct ลดูลงเหล2อคร��งหน��งลดูลงเหล2อคร��งหน��งt1/2 = 0.693/ Ke
• At steady state concentration (Css)
• Rate of infusion = Rate of elimination
• Fluctuation = การเปัล��ยนแปัลงข�/นลงของระดู บยาใน plasma
Longer interval Longer interval … … More fluctuation More fluctuation C >B C >B
3-5 half-life = Time to reach CSS
Interval ค2อระยะห�างของการให&ยา/ ชี�วิงของการให&ยา
B
CC
Two compartment Two compartment modelsmodels
DistributiDistributionon
Ke = Kmet + Kexc
Ka
Kinetic of diazepam elimination in man following a single
dose in two compartment model
DistributioDistributionn
EliminationElimination
Bioavailability Bioavailability
สิ ดูสิ�วินของยาท��สิามีารถึเข&าสิ+� สิ ดูสิ�วินของยาท��สิามีารถึเข&าสิ+� systemic circulation systemic circulation
Fraction (F)Fraction (F) of dose given that could reach systemic circulation
Consider both Consider both RateRate and and ExtentExtent
Available dose = F x doseAvailable dose = F x dose
ท��ไดู&ร บจร�งท��ไดู&ร บจร�ง ท��ให&ท��ให&
Cmax
Tmax
RateRate
AUC = Area under the plasma concentration AUC = Area under the plasma concentration time curvetime curve
= = AmountAmount of drug that reach to sys. circulation of drug that reach to sys. circulation
ExtentExtent
A & BC ExtentExtent
A>C>BA>C>B
onsetonset
durationduration
Therapeutic Therapeutic concentrationconcentration
• MEC = Minimum effective concentrationMEC = Minimum effective concentration
• MTC = Minimum toxic concentration/ Maximum tolerated MTC = Minimum toxic concentration/ Maximum tolerated concentrationconcentration
MECMEC
MTCMTC
Consider AConsider A
Design and Optimization of Dosage Regimens
Target level = ระดู บควิามีเข&มีข&นของยาท��ต่&องการ
Drugs that should design target level
Concentration - response relationshipConcentration - response relationship
Narrow therapeutic indexNarrow therapeutic index
High toxicityHigh toxicity
Effect can not be evaluated easilyEffect can not be evaluated easily
To be able to determine drug level To be able to determine drug level
Digoxin, Theophylline, Aminoglycosides, Digoxin, Theophylline, Aminoglycosides, etc.etc.
Maintenance dose (MD)Maintenance dose (MD)
ขนาดูยาท��ให&เพ2�อคงระดู บยาให&อย+�ท�� CSSAt CSS
Dosing rate = Rate of elimination
Rate in = Rate out
Dosing rate = CL x CSS = CL x TC
CL = Rate of elimination
Cp
Target concentration
Consider bioavailability, FConsider bioavailability, F
MD =Dosing rate = CL x CSS = CL x TC
F
For intermittent dose การให&ยาเปั5นชี�วิง เชี�นท6ก......ชี �วิโมีง
F
MD = Dosing rate x Dosing interval
(mg/hr) (hr)
Available dose (ท��ไดู&ร บจร�ง) = Dose (ท��ให& ) x F
Dose (ท��ให&) = Available dose / F
Loading dose (LD)
ขนาดูยาท��ให&เพ2�อให&ไดู&ระดู บยาท�� target concentration ท��ต่&องการอย�างรวิดูเร7วิ
จาก Vd = Q / Cp หาก Cp ค2อTarget concentration ท��ต่&องการ
(desired concentration) … (ซ��งอาจเปั5น Css) Q คื�อ Amount of drug ท��จะให& target concentration ท��ต่&องการ Q = LD
LD = Vd x TC
การให& loading dose ต่&องค.าน�งถึ�ง Rate of administration ดู&วิยวิ�าจะก�อให&เก�ดู
toxicity หร2อไมี�
PharmacokineticsPharmacokinetics
What did you get?What did you get?