pharmacologie et r éservoirs du vih - sfls 2021
TRANSCRIPT
Pharmacologie et rPharmacologie et r ééservoirs du VIHservoirs du VIH
Rodolphe GarraffoRodolphe Garraffo
Termes du problème
☯ Persistance d’une réplication virale “ à bas bruit“chez des patients sous HAART efficace
☯ Absence d’effets apparents d’une intensification thérapeutique
☯Rôle des sites réservoirs pour le virus et sanctuaires pour les ARV
Virémie persistante chez les patients sous HAART
☯☯ LL’’origine de cette virorigine de cette viréémie est incertaine, smie est incertaine, s’’agitagit--il de:il de:
☯☯☯☯ Des cycles de réplication active?
☯☯☯☯ De cellules infectées à long terme?
☯☯☯☯ De réservoirs viraux, sanctuaires pour les ARV?
☯☯☯☯ L’association de ces diverses hypothèses?
Garraffo, SFLS 2009
L’intensification thérapeutique n’arrête pas lavirémie résiduelle
�Pas de disparition de la virémie résiduelle chez des patients sous HAART après ajout de raltégravir 1
�Pas d’évidence de réduction du réservoir viral chez des sujets sous HAART avec enfurvitide 2
1Jones et al. CROI 2009;abstract 423b; 2Gandhi et al. CROI 2009;abstract 424
1Jones et al. CROI 2009;abstract 423b2Gandhi et al. CROI 2009;abstract 424
Réservoirs viraux et virémie résiduelle
�Limite théorique de l’efficacité des HAART est atteinte� Arrêt complet de la réplication impossible à ce jour
�La virémie résiduelle résulte du relargage des virus àpartir de réservoirs stables (>10 ans):
� Cellules T CD4+ quiescentes� Autres réservoirs non identifiés (cellulaires et/ou tissulaires)
Shen and Siliciano. J Allergy Clin Immun 2008;122:22–28
Garraffo, SFLS 2009
Sang et sitesaccessibles
Replication virale active
Sites réservoirs
Persistance réplicationactive
Relargage de virusdes réservoirs
stables
Garraffo, SFLS 2009
Garraffo, SFLS 2009 Clark et al, 2000
Identification des principaux Identification des principaux «« rrééservoirsservoirs »»
Garraffo, SFLS 2009
Principaux sites rPrincipaux sites r ééservoirs identifiservoirs identifi éés s àà ce jource jourConsCons ééquences attendues de la persistance quences attendues de la persistance de la rde la r ééplication viraleplication virale
Système Nerveux CentralTroubles neurologiquesTroubles neurologiques
Structures lymphoïdesApparition de mutations de rApparition de mutations de réésistancesistanceImmunodImmunodééficienceficience
Sphères Génitales ♀♀ et et ♂♂Transmission du VIHTransmission du VIHImpact sur la reproductionImpact sur la reproduction
Garraffo, SFLS 2009
Etudes PharmacocinEtudes Pharmacocin éétiques:tiques:problprobl èèmes dmes d ’’ interprinterpr éétationtation
Difficultés d’ordre analytique :� Problème de sensibilité :LC-MS/MS >>> autres détecte urs� Traitement des échantillons biologiques/tissulaires
Difficultés d’orde médico-éthique: � Nature des prélèvements induit une approximation:
☯☯☯☯ fluides génitaux par lavage chez la ♀
(aspiration directe 20 x > lavage)☯☯☯☯ biopsies cérébrales, non éthique
Pertinence du « marqueur biologique» vs la clinique:Le LCR n’est qu’un reflet indirect du tissu cérébra lSperme: : un un ééjaculat reprjaculat repréésente un conglomsente un congloméérat de srat de séécrcréétions tions dd’’origines diverses: testicules, prostate, origines diverses: testicules, prostate, éépididyme vpididyme véésicules ssicules sééminales, minales, lymphocytes/macrophageslymphocytes/macrophages ……
Garraffo, SFLS 2009
Garraffo, SFLS 2009
☯ La pénétration des molécules dans le SNC est diffic ile à étudier: nombreuses barrières BHE, BHM …
☯ Les médicaments rejoignent le SNC à travers les capi llaires cérébraux et le LCR
SANG LCR SNC
PLASMA
☯ LCR est la LCR est la seule seule «« fenêtre fenêtre »» accessible pour reflaccessible pour reflééter lter l’’exposition du cerveau exposition du cerveau aux molaux moléécules est le LCRcules est le LCR : est-ce la bonne ouverture ?
Mais
ImpossibilitImpossibilitéé de mesure intracde mesure intracéérréébrale directe!brale directe!
DDééfinition de finition de «« scoresscores »» pour dpour dééterminer les ARV terminer les ARV «« neuroneuro--actifsactifs »»
Limites du concept?Limites du concept?
Pharmacologie des ARV dans le SNC:Difficultés et limites
Garraffo, SFLS 2009
Pénétration dans le SNC (I):Modalités et obstacles
Malgré que le cerveau soit très vascularisé (1/6 DC); diffusion restreintedes médicaments. Plusieurs obstacles:
� La barriLa barri èère hre h éématomato --encenc ééphaliquephalique constituée de cellules endothélialesétroitement liées passage transcellulaire obligatoire.
� Les astrocytesLes astrocytes (tissu de soutien) constituant une gaine autour de l’endothélium capillaire sont du même type.
� Les endothélium capillaires centraux contiennent des transporteurs des transporteurs membranaires membranaires capables de sécréter les médicaments dans le sang.
Garraffo, SFLS 2009
Les molécules qui diffusent bien sont non ionisées, lipophiles, de PM faible et peu liées aux protéines. Les autres se limitent au liquide interstitiel.
Garraffo, SFLS 2009
Les médicaments peuvent aussi pénétrer directement dans le LCR ventriculaire par les plexus choroïdes, d’où il diffusent dans le tissu cérébral de manière passive . Mais, pompes d’efflux à ce niveau aussi (P-gp, mdr-1…).
Enfin, le « bulk flow » à travers les plexus arachnoïdiens évacue également les médicaments du LCR.
•Plusieurs barrières•Divers mécanismes d’efflux•Pénétration souvent lente et limitée•Importance de la physico-chimie etde l’activité intrinsèque des ARV
Pénétration dans le SNC (II):Modalités et obstacles
Garraffo, SFLS 2009
Proposition d’un modèle de neuropathogénèse au VIH
Courtesy Steven Woods, HNRC
Troubles neurocognitifs « HAND »
Garraffo, SFLS 2009
Effets d’un traitement HAARTsur le SNC
AntioxidantsAntioxidantsFacteurs de croissanceFacteurs de croissanceCellules neuronalesCellules neuronalesProgProg éénitricesnitrices ……
Une multithérapie ARV peut faire baisser la pression virale dans le compartiment cérébral et la réponse inflammatoire délétère sur les troubles cognitifs
Améliorationneuropsychique
Antiretroviraux
adequate
Reduction CV replication dans SNC
Reductionneurotoxines
Proteines du VIHProteines du VIHpropro --inflammatoires inflammatoires cytokinescytokinesStress oxydatifStress oxydatifExcitotoxinesExcitotoxines ……
Neuroprotection
CSF
PK de population pour les INTIs dans le LCR
TenofovirAbacavir
CSF/plasma concentration = 1%CSF/plasma concentration = 36%
IC50
Capparelli et al. AAC 2005 ,
IC50
Time after dose (hours)Time after dose (hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16
IC50 (70ng/mL)
0 6 12 16 24 30
2000
1000
100
10
1000
100
10
1
Con
cent
ratio
n (n
g/m
L)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
L)
Best et al. CROI 2008
plasma CSF plasma
>
Pharmacocinétique dans le LCRLa plupart des concentrations d’EFV > IC 50
Le niveau de pénétration dans le LCR est de 0.5% d es concentrations plasmatiquesBest et al. 16th CROI 2009;abstract 702
IC50 = 0.5 ng/mL
120
Pharmacokinetics in CSFAll nevirapine levels exceed IC 50
Firstauthor
Source YearCSF:plasma
ratio[CSF]min
[CSF] max
IC50CSF:ICCSF:IC5050
minminCSF:ICCSF:IC5050
maxmax
Kearney CROI 199929%
(AUC ratio)1.26 µM 10.4 µM - 14.014.0 115.6115.6
van Praag AAC 2002 - 0.82 µM 6.89 µM - 9.19.1 76.676.6Antinori CID 2005 62.6% - - - -- --Parkin AAC 2004 - - - 0.09 µM -- --
CSF:IC50 min CSF:IC 50 max
Kearney
van Praag
CS
F:IC
50ra
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100806020
10
0
Bonora et al, 2009
Garraffo, SFLS 2009
Garraffo, SFLS 2009
Letendre, 2009
Caractéristiques physico-chimiques
� Liaison protéique
� Poids Moléculaire
� Lipophilie
� Ionisation
� Pompes d efflux
NRTIs >PIs ~ NNRTIs
NRTIs >NNRTIs >PIs
NNRTIs ~ PIs >NRTIs
Tenofovir
PIs, IIs: P-glycoprotein NRTIs: organic anion transporters
Notion dNotion d ’’ARV ARV «« neuroneuro --actifsactifs »»
Score pour une combinaison ARV = somme des scores C PE de Score pour une combinaison ARV = somme des scores C PE de chaque ARVchaque ARV de la combinaison Meilleur résultat si score élevé
Efficacité clinique
PK/PD: concentration dans LCR > IC50 (QI)
Physico-chimie: score CHARTER ou CPE (CNS Penetration-Effectiveness Score)
Garraffo, SFLS 2009
CHARTER study : (CNS HIV Antiretroviral Therapy Effect Research)
Score CPE ≤ 1.5 � risque VIH LCR détectable x 3 (OR = 3.32)
• 467 patients (Plasma/LCR)• Analyse sur 1 130 paires LCR-plasma• Si score total pénétration ARV:• ≥ 1,5 : CV LCR détectable = 12 %• < 1,5 : CV LCR détectable dans 21%p < 0,001 (RR = 1,97)
(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)
CVLCR inversement proportionnelle au CPE
Garraffo, SFLS 2009
Score pour Score pour une association une association dd’’ARV = somme ARV = somme des scores CPE des scores CPE de chaque ARVde chaque ARVde lde l ’’associationassociation
Penser le traitement dans son ensemble, et pas seulement molécule par molécule
Et pour les polychimiothEt pour les polychimioth éérapies?rapies?
Letendre S, Arch Neurol 2008)Letendre S, Arch Neurol 2008)
Compartiments génitaux
☯ Un traitement HAART supprimant la réplication virale dans le sang et l’appareil génital réduit significativement le risque de transmission.
☯ Il existe des cas de discordance entre la réponse virale dans le sang et dans le la sphère génitale incluant des profils de résistance différents entre les souches virales « sanguines » et « génitales ». Le VIH peut-être détecté chez 5-30% des patients séropositifs (♀ > ♂) malgré un traitement efficace au niveau sanguin.
☯ De nombreux facteurs pharmacologiques et physiopathologiques influencent la pénétration des ARV dans la sphère génitale masculine et féminine.
☯ La barrière hémato-testiculaire est-elle une réalité au plan pharmacologique?La notion de barrière s’applique-t-elle à l’appareil génital féminin?
☯ Les processus inflammatoires et les infections (horsLes processus inflammatoires et les infections (hors--VIH) au niveau local ontVIH) au niveau local ont--ils ils un impact pharmacologique, et celuiun impact pharmacologique, et celui--ci estci est--il le même dans les deux sexes?il le même dans les deux sexes?
Sheth et al;abstract 50; Marcelin et al;abstract 51 , CROI 2009
Garraffo, SFLS 2009
♂
Garraffo, SFLS 2009
Tous les mTous les méécanismes de canismes de ppéénnéétrations sont prtrations sont préésents.sents.
Plusieurs Plusieurs ““compartimentscompartiments”” coco--existent.existent.
RRééalitalitéé de la barride la barrièère hre héématomato--testiculaire ?testiculaire ?
Barrières anatomiques?
Chez la femme: pas de barrières décrites, sauf cell es des nombreuses cellules (infectées) retrouvées au niveau génital.
Liaison aux protéines et réplication virale
lamivudine
zidovudine
indinavirnevirapine
amprenavir
efavirenz
0.01
0.1
1
10
0 20 40 60 80 100
Protein Binding ( % )
Sem
inal
Pla
sma:
Blo
od P
lasm
a C
once
ntra
tion
Rat
ios
saquinavirritonavir
Vernazza et al, Rev Med Micro 2001
Garraffo, SFLS 2009, 2008
Dumond et al, 2008
Bonne pénétration des INTIs dans le liquide séminal
Exposition AZT, 3TC x par 2 à 6
AZT-TP = 40% vs PBMC3TC-TP = PBMC
Garraffo, SFLS 2009
Taux de p énétration par classe th érapeutique
Garraffo, SFLS 2009
ART Suppresses HIV Seminal Shedding
Vernazza AIDS 2000
n=55n=114
0%
20%
40%
60%
80%
100%
HIV-RNA HIV-DNA
Pat
ien
ts (
%)
with
dete
ctab
le H
IV in
se
me
nControls (drug naive) Potent ARTp<0.0001
p=0.025
Semen HIV in patients with suppressedSemen HIV in patients with suppressedviral loadviral load
Garraffo, SFLS 2009
Femmes sous HAART : production virale génitale, combien decompartiments?
NaNaïïves (n=12)ves (n=12)MonothMonothéérapie (n=12)rapie (n=12)BithBithéérapie (n=12)rapie (n=12)TrithTrithéérapie (n=18)rapie (n=18)
100100
5050
00ARNARN ADNADN
7575
2525
Pr
Pr éévalence de d
valence de déétection (%)
tection (%)
ARNARN
Fluide cervicovaginalSang
Evolution Evolution indindéépendantependante(ARN(ARN--VIH et HAARTVIH et HAART
♀
Garraffo, SFLS 2009
Pénétration des ARV dans la sphère génitale féminin e
Garraffo, SFLS 2009
Niveau de pNiveau de p éénnéétration des INNTIs et des IPs dans le tration des INNTIs et des IPs dans le tractus gtractus g éénital nital ♀♀
Aweka et al, 2008
Garraffo, SFLS 2009
Cervicovaginal Fluid ExposureCervicovaginal Fluid Exposure(mean percent of blood plasma)
600%
500%
400%
300%
200%
100%
75%
50%
25%
0%
TDF (110%)
3TC (400%)
FTC (375%)
ZDV (235%)
ddI (21%)
ABC (8%)
d4T (5%)
DLV (20%)
NVP (80%)
EFV (0.4%)
N(t)RTIs NNRTI PI Entry Inhibitors
MVC (410%)
IDV (200%)
APV (50%)
RTV (26%)
ATV (18%)
LPV (8%)SQV (ND)
Integrase Inhibitors
AUC GT = AUC BPRAL (93%)
Dumond,J et al. AIDS 2007
Le tractus génital féminin se comporte comme un site sanctuaire pour de nombreux ARV
Garraffo, SFLS 2009
Time Post Dose (h)
0 10 20 30 40 50
Ral
tegr
avir
Con
cent
ratio
n (n
g/m
L)
1
10
100
1000
10000
blood plasmaCVF
T1/2:CVF=17h (14-23)
T1/2:BP= 7h (5-12)
Pharmacocinétique dans la sphère génitale
�� Une Cmax entre 1 et 6 hUne Cmax entre 1 et 6 h�� Une demiUne demi--vie prolongvie prolongéée par rapport au plasmae par rapport au plasma
Garraffo, SFLS 2009
PharmacocinPharmacocin éétique dans la sphtique dans la sph èère re ggéénitalenitale
Garraffo, SFLS 2009
Il existe des différences de PK en fonction du sexe
De plus, il éxiste des différences d’IC 50 dues à la présence plus au moins importante de protéines
Kashuba A, CROI 2008, Abs. 95
Diffusion des ARV dans les tractus génitaux masculi n et féminin (% moyen/plasma)Diffusion des ARV dans les tractus g énitaux masculin et féminin (% moyen/plasma)
APV (20 %)
600 %
500 %
400 %
200 %
100 %
300 %
80 %
60 %
40 %
0 %
3TC (400 %)
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ABC (8 %) ATV (18 %)
APV (50 %)
20 %
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NVP (80 %)
DLV (20 %)
d4T (5 %)
TDF (110 %)
ZDV (235 %)
LPV (8 %)
RTV (26 %)
EFV (0,4 %)
ddl (21 %)
SQV (ND)
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RAL(93)
Garraffo, SFLS 2009
Des diffDes diff éérences drences d ’’ IC50 entre sexesIC50 entre sexes
Garraffo, SFLS 2009
Echec pharmacocinétique ?
Cas le plus frCas le plus fr ééquentquent
JusquJusqu ’à’à 30% des cas30% des cas
Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?
Garraffo, SFLS 2009
Cette situation est plus frCette situation est plus fr ééquente chez la quente chez la ♀♀♀♀♀♀♀♀ que chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez lque chez l’’’’’’’’♂♂♂♂♂♂♂♂Elle dElle dElle dElle dElle dElle dElle dElle déééééééémontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que lmontre que l’’’’’’’’impact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rimpact du traitement sur la rééééééééplication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans plication virale dans
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Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?
Garraffo, SFLS 2009
Echec Pharmacologique?Echec Pharmacologique?
Garraffo, SFLS 2009
Importance du choix des molImportance du choix des mol éécules cules sur la virsur la vir éémie rmie r éésiduellesiduelle
• 154 HIV-infected patients– All taking 3-drug ART
– HIV RNA in blood <50 c/mL
• HIV RNA measured using a more sensitive assay (2.5 c/mL)
– NVP: 60% <2.5 c/mL
– EFV: 42% <2.5 c/mL
– LPV/r: 29% <2.5 c/mL
• NVP was the only factor associated with undetectable HIV RNA on multivariate analysis
Bonora et al. J Med Virol 2009;81:400–405
HIV
RN
A (
copi
es/m
L)
p<0.05
n 48 57 49
0
50
40
30
20
10
NVP EFV LPV/r
p<0.05
Garraffo, SFLS 2009Bonora et al. J Med Virol 2009;81:400–405
NVP data from this study might be explained by the greater tissue penetration of NVP compared with PIs and EFV
Garraffo, SFLS 2009
Evolution du taux de CD4 Evolution du taux d’ADN proviral
Le moment ou lLe moment ou l ’’on don d éébute le traitement impacte bute le traitement impacte aussi les raussi les r ééservoirsservoirs
Pires et al, 2004Pires et al, 2004
HAART incluant INNTI
Garraffo, SFLS 2009
Importante variabilitImportante variabilit éé des concentrations ddes concentrations d ’’ARV dans le tractus gARV dans le tractus g éénital nital notamment chez la notamment chez la ♀♀. PK diff. PK diff éérente rente
Une exposition discordante aux ARV entre le sang et le tractus gUne exposition discordante aux ARV entre le sang et le tractus g éénital nital peut conduire peut conduire àà::
- la prla pr éésence de variants rsence de variants r éésistants dans le tractus gsistants dans le tractus g éénitalnital
-- rrééinfection systinfection syst éémique avec des virus rmique avec des virus r éésistantssistants
-- persistance de la rpersistance de la r ééplication virale locale et augmentation du plication virale locale et augmentation du risque de transmissionrisque de transmission
La possibilitLa possibilit éé dd’’atteindre rapidement des concentrations efficaces datteindre rapidement des concentrations efficaces d ’’ARV ARV dans le tractus gdans le tractus g éénital est un moyen essentiel de prnital est un moyen essentiel de pr éévention de la vention de la transmission. Importance du choix des moltransmission. Importance du choix des mol éécules.cules.
LL’’ impossibilitimpossibilit éé actuelle de bloquer complactuelle de bloquer compl èètement la rtement la r ééplication virale dans plication virale dans les rles r ééservoirs maintient un niveau de risque significatif visservoirs maintient un niveau de risque significatif vis --àà--vis de la vis de la rréésistance et du risque de contamination.sistance et du risque de contamination.
Conclusions
Garraffo, SFLS 2009
Merci pour votre attentionMerci pour votre attention
Rodolphe GarraffoRodolphe Garraffo
Garraffo, SFLS 2009
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