pharmacovilance des vaccins

Pharmacovilancedes vaccins

A.JacquetDirection des thérapies innovantes, des produits issus

du corps humains et des vaccins

CIFV – Val-de-Grâce Paris, 11/03/2014

2Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

Pharmacovigilance (PV)

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable (EI) résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1

Signalement ou notification Recueil puis évaluation Mise en place de mesures

La pharmacovigilance permet donc, de préciser le profil de sécurité d’emploi d’un médicament dans les conditions réelles de son utilisation

En France, les vaccins sont considérés comme des médicaments malgré leurs spécificités Aucune vaccinovigilance spécifique


Quelques dates pour une amélioration de la gestion du risque médicamenteux (Cadre légal)

1973 – Création des premiers centres régionaux de PV (6 CRPV) Arrêté Déc 76 – Création d’une Commission technique PV Décret Juil 82 – Organisation d’un système PV (réseau CRPV) Décret Mai 84

Obligation de notification EI grave/inattendu Création CTPV et CNPV

Décret Mars 95 – Extension de l’obligation aux pharmaciens Arrêté Avr 2005 – Bonnes pratiques PV Décret Juin 2011 – Patients et asso. agréées de patients Décret Nov 2012 – Révisions des dispositions relatives à la PV


Vers une PV des vaccins « irréprochable »: Pourquoi?

Développement clinique: EI rare (<1/1 000) indétectable

Spécificités des vaccins/autres médicaments Indication à titre préventif (sujets « sains) Population-cible qualifiée de « sensible »: nourrissons, enfants

(adhésion des parents), personnes âgées Bénéfice individuel différé pour un risque immédiat Protection individuelle mais également collective

Evaluation du lien de causalité difficile Controverses au sujet de leur profil de sécurité d’emploi (polémiques

perte de confiance)


Différents types d’effet indésirable

Effet indésirable Réaction nocive et non voulue à un médicament ou d’un produit de

santé

Effet indésirable grave Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital Invalidité ou incapacité importante ou durable Anomalie ou malformation congénitale Décès

Effet indésirable inattendu Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux

informations contenues dans le RCP


Acteurs du système national PV

Notificateurs Professionnels de santé Patients et associations agréées de patients

Structures de recueil des notifications Réseau national de 31 centres régionaux de PV (CRPV) Départements PV des laboratoires pharmaceutiques

Structures de coordination du système PV et d’évaluation du risque (avis, propositions et/ou mise en place de mesures) ANSM

Direction de la surveillance/ Direction produits Comité Technique PV (CTPV) Commission de suivi B/R


Notification

Déclarer quoi? Tout EI suspecté d’être lié à un médicament ou à un produit, dont il a

connaissance Qui doit déclarer?

Obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Médecin Chirurgien-dentiste Sage-femme Pharmacien

Aucune obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Les autres catégories de professionnels de santé Les patients et les associations agréées de patients

Comment déclarer? Formulaires de déclaration disponibles par simple demande au CRPV

ou sur le site de l’ANSM (http://ansm.sante.fr)


Réseau national de 31 CRPV - Localisation

6

SERVICES DE PROXIMITE

6


Réseau national des 31 CRPV - Missions

Recueil, évaluation (documentation médicale, imputabilité) et enregistrement des notifications dans la « Base nationale de PV »

Information et formations des professionnels de santé

Enquête PV (expertise)

Etudes de pharmaco-épidémiologie


Evolution des notifications spontanées saisies dans la BNPV (toutes classes confondues)

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

40 000

45 000

2008 2009 2010 2011 2012 2013

Total casTotal cas graves


Evaluation - Méthode standard d’imputabilité

Critères chronologique (lien temporel, coïncidence temporelle), séméiologique et bibliographique

Facteurs confondants Délai d’apparition, ATCD médicaux, pathologie sous-jacente,

coadministration, facteurs étiologiques,…

Différents degrés d’imputabilité Exclue, douteuse, plausible, vraisemblable et très vraisemblable


Système national PV – Circuit des notifications

NOTIFICATION SPONTANEE SOUS-NOTIFICATION INEVITABLE

NOTIFICATEURS

RESEAU CRPV

LABORATOIRESPHARMACEUTIQUES

ANSMDIRECTION DE LASURVEILLANCE

EI SUSPECTED’ETRE LIE AUMEDICAMENT

BASE NATIONALEPV

EI SUSPECTED’ETRE LIE AUMEDICAMENT

UNIQUEMENT EI GRAVE FRANCE

OBLIGATION LEGALE


Direction de la surveillance (ANSM) – Missions nationales

Coordination des missions attribuées aux différents acteurs du système national de PV

Transmission aux laboratoires pharmaceutiques des EI graves notifiés aux CRPV

Evaluation centralisée des potentiels « signaux » recueillis par le système national de PV via son Comité Technique PV (CTPV)

Prise de décisions au sujet des actions à mettre en œuvre et à coordonner en vue d’améliorer la sécurité et le bon usage des produits de santé

Veille au respect des procédures de surveillance initiées sur le territoire (suivi ou enquête PV, plan de gestion des risques, plan de minimisation du risque,…)


Plan de gestion des risques (PGR) – EU 2005

Composantes d’un PGR: Mesures de PV renforcée (sollicitation à la notification) Etudes complémentaires, si nécessaire Plan de minimisation des risques

Objectifs d’un PGR: Caractériser et quantifier les risques d’un médicament Surveiller le bon usage du médicament dans les conditions réelles de

son utilisation

Critères justifiant un PGR: Toute nouvelle substance active Toute demande d’extension Tout problème de sécurité d’emploi post-AMM


Comité Technique PV (CTPV) - ANSM

Composition Représentant de chaque CRPV

Réunion mensuelle Missions

Analyse des cas marquants d’EI notifiés aux CRPV et proposition, le cas échéant, de mesures d’investigations complémentaires et de suivi d’un potentiel signal identifié

Coordination des enquêtes officielles, suivis nationaux et évaluation des résultats obtenus

Veille des données PV publiées Avis sur les mesures à entreprendre afin de prévenir, minimiser ou faire

cesser les risques liés à l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1

Sélection et préparation des dossiers PV nécessitant une soumission pour avis à la Commission de suivi B/R de l’ANSM


Commission de Suivi B/R - ANSM

Composition 14 membres nommés par le DG pour 3 ans renouvelable 1 fois

Réunion à la demande du DG chaque fois que l’instruction d’un dossier nécessite un avis collégial complémentaire à l’évaluation interne

Missions Réévaluation B/R Modifications substantielles d’un RCP Suivi national PV Elaboration ou mise à jour de certains PGR Modifications de conditions de prescription ou de délivrance Certains arrêts de commercialisation


Système national PV – En résumé

Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 31 CRPV

Système CENTRALISE au niveau de l’ANSM pour:

Le recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les CRPV et/ou les laboratoires pharmaceutiques

La prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié


Système européen PV – Jan 1995

Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 28 Etats-Membres de l’UE

Système CENTRALISE au niveau de l’EMA (Londres):

Recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les Etats-Membres et/ou les laboratoires pharmaceutiques

Prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié

Eudravigilance (Base Européenne PV, EI graves) Groupes de travail PV:

Comité des médicaments à usage humain (CHMP) Comité pour l’évaluation des risques en matière de PV

(PRAC=CTPV)


Système européen PV – Rapprochement des dispositions réglementaires

Procédures d’enregistrement des médicaments

Centralisée (28 Etats-Membres, Rapporteur et Co-Rapporteur) Reconnaissance Mutuelle et Procédure décentralisée (quelques Etats-

Membres, RMS) Groupe de coordination de l’EMA (CMDh) Nationale Groupe de coordination de l’EMA (CMDh)

Procédures d’évaluation du profil de sécurité d’emploi des médicaments (Guidelines européens)

L’UNION FAIT LA FORCES, MAIS…D’INCONTOURNABLES CONTRAINTES


Système européen PV – Obligations des Etats-Membres (Direction de la surveillance pour la France)

Etablir leur système national PV

Transmettre leurs EIG aux laboratoires pharmaceutiques et à l’EMA (Eudravigilance)

Informer les Etats-Membres, les laboratoires pharmaceutiques et l’EMA de toutes mesures prises sur leur territoire par rapport à un signal identifié (Rapporteur, Co-Rapporteur ou RMS)

Participer et collaborer aux travaux du PRAC et du CHMP

Veiller à l’application des décisions de la Commission Européenne


Système Européen PV - Eudravigilance

Base Européenne des données PV

Principaux objectifs:

Transmission électronique d’observations individuelles PV Amélioration des échanges d’informations entre les différents acteurs du système Européen PV

Détection de signaux


Système Européen PV – Eudravigilance/2

NOTIFICATEURS

RESEAU CRPV

LABORATOIRESPHARMACEUTIQUES

ANSMDIRECTION DE LASURVEILLANCE

EMA

EI GRAVES FR

EI GRAVES FR


Système Européen PV – Obligations des laboratoires pharmaceutiques

Transmission à Eudravigilance de:

Tout EI grave dans un délai de 15 jours Tout EI non grave dans un délai de 90 jours (Horizon 2015)

Soumission à chaque Etats-Membres de rapports périodiques de synthèse PV (PSURs, PBRERs)

Données internationales d’exposition Bilan international PV

Soumission d’un PGR dans chaque dossier déposé aux autorités de santé pour une demande d’AMM


Ex – Evolution des procédures de suivis renforcés PV

2002 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe C (Puy-de-Dôme, Sud-Ouest) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de

déclaration simplifiée 2006/2009 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B

(Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de

déclaration simplifiée (enveloppe-T) 2009 – Campagne vaccinale nationale contre la pandémie grippale

A/H1N1 Télédéclaration des cas graves (site ANSM), Bulletins PV hedomadaires

2013/2014 - Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B (Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de

déclaration simplifiée (enveloppe-T), Carnet de vaccination électronique


Ex – PGR des vaccins anti-HPV (Gardasil, Cervarix)

PGR Européen (études de cohorte, étude cas-témoins, registre des grossesses)

PGR National Suivi renforcé PV (CRPV Bordeaux) Registre des grossesses (CRPV Lyon) Groupe Référent d’Experts (cliniciens, épidémiologistes) Etudes de cohorte (CNAMTS) et cas-témoins (PGRx)

21/11/2011 - Commission Nationale PV B/R positif Poursuite de la surveillance des maladies auto-immunes (MAI)


Ex – Plan de minimisation du risque d’abcès & BCG SSI

Jan 2006 – BCG SSI: unique vaccin BCG disponible en France

Fév 2006: notifications d’abcès locaux Enquête PV (CRPV St Etienne) Mésusage dans plus d’1/4 des cas rapportés (flacon multidoses)

Avr 2006: Plan de minimisation du risque d’abcès local Aiguille plus courte (biseau court) Autocollant sur conditionnement (posologies, voie ID,…) DDL + Brochure technique de reconstitution

25/11/2008 - Commission Nationale PV taux de notifications d’abcès locaux


Systèmes PV spécifiques aux vaccins

VAERS (Vaccine adverse event reporting system) – USA http://www.vaers.hhs.gov

IMPACT – Réseau Canadien http://www.phac-aspc.gc.ca


Perte de confiance/ vaccination

Craintes infondées des professionnels de santé et du grand public au sujet de la sécurité des vaccins

Associations de patients/Ligues anti-vaccinales REVAHB sur le risque de SEP après vaccination anti-VHB E3M sur le risque de Myofasciite à macrophages et vaccins

contenant un adjuvant aluminique

ROR et Autisme (UK)

Vaccin antigrippal et Guillain-Barré (USA)

Thiomersal, adjuvants (squalène,…)


Perte de confiance/vaccination – Comment l’expliquer?

Le vaccin est « victime » de son succés (variole, poliomyélite,…)

Méconnaissance du corps médical et du grand public au sujet de la gravité de certaines maladies infectieuses (taux de mortalité et de morbidité)

Focus du corps médical et du grand public sur la moindre réaction indésirable grave Médiatisation


Bénéfice de la vaccination (Exemple – Poliomyélite)


B/R positif (Exemple- vaccin ROR et rougeole)


Conclusions et perspectives

En matière de tolérance, le niveau d’exigence demandé aux vaccins est très élevé/ à celui des autres médicaments

PGR systématique pout tout nouveau vaccin amplement justifié taux de sous-notifications par différentes stratégies (directive UE,

2010) EI suspectés d’être liés à la vaccination, quelle que soit sa gravité Patients = acteur PV Transmission électronique des cas PV Télédéclaration (CVE)

Efforts des différentes autorités de santé en terme de communication sur le B/R des vaccins adhésion de la population au calendrier vaccinal


Pour en savoir plus…..

Site de l’ANSM: http://ansm.sante.fr

Site de l’EMA: http://www.ema.europa.eu

Guide des vaccinations, ED. 2012 (http://www.sante.gouv.fr)

Jacquet A et al. Danger et risques des vaccins: mythes et réalités. ADSP Juin 2010; 71:38-40

Weil-Olivier C et al. Les vaccins sous haute surveillance. Archives de pédiatrie 2006; 13:646-52

Autret-Leca E et al. Pharmacovigilance des vaccins. Archives de pédiatrie 2006; 13:175-180

Avertissement• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et

d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation

préalable de l’ANSM.

Warning• Link of interest: employee of ANSM (State operator).• This speech is made under strict compliance with the independence and

impartiality of ANSM as regards other speakers.• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.

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