physiologie et exploration de...
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1
Physiologie et exploration de l’hémostase
05/10/12-L2
Lectures conseillées:
Poly d’hémostase L2:il y a TOUT
Annie Bezeaud, Faculté
Médecine Université
D. Diderot –
Paris7
1ere partie
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2
Mots cles
thrombose
cardiologie
réanimation
infarctusAVC
obstétrique
hémophile
anticoagulants
Embolie pulmonaire
aspirinemaladies du foie
phlébite
médecine générale
hémorragie
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3
Les principales caractéristiques de la coagulation du sang
Un événement provoqué (lésion vasculaire)Localisé à la brèche vasculaireLe thrombus hémostatique (plaquettes + fibrine) résulte d’unesuccession de réactions enzymatiques
se déroulant sur une
surface de phospholipides
(plaquettes activées)Ces réactions enzymatiques sont des protéolyses limitées quiconvertissent des pro-enzymes en enzymesImportant processus d’auto-amplification (rapidité = efficacité)Contrôle négatif limitant la diffusion à distance de la brècheLe thrombus hémostatique permet la cicatrisationLa fibrine est ensuite dissoute (fibrinolyse)
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4
Structure d’un vaisseau
Sous endothélium-collagène, fibroblastes…
Endothélium:
protecteur
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5
a-
b-
c-
Plaquette
Plaquettes agrégées
Flux
Fibrine
Vaisseau intact:Pas de contact plaquettes ou facteurs de coagulation avecLe sous endothelium
Blessure vasculaire:Saignement =VasoconstrictionExposition du sous-endothéliumau contact du sang (plaquettes,facteurs de coagulation)
Thrombus hémostatique:Plaquettes agrégées+ réseau de fibrine= Arrêt du saignement
CE
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6
Coagulation du sang
-I-
Les intervenants
1-
Une surface catalytique: plaquettes activées
2-
Les protéines plasmatiques:-
Facteurs de coagulation: fibrinogène
pro-enzymes (zymogènes)co-facteurs
-
Inhibiteurs de la coagulation
3-
Les protéines membranaires
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7
Hémostase Primaire
Coagulation Plasmatique
phénomènes simultanés et complémentaires
et
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8
Hémostase Primaire•
Succession d’évènements aboutissant à
la
formation d’un agrégat de plaquettes sur la
brèche vasculaire•
Fait intervenir:
- Le vaisseau-
les plaquettes et des récepteurs
- le facteur Willebrand
(circule lié
au
F.VIII)-
le Fibrinogène
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9
SystèmeCanaliculaire
ouvert:
Libere
le contenu
des granules
Granule dense:
Granule a:
Membrane plasmiquephospholipides+ glycoprotéines
F4P, βTG, protéines adhésives,protéines de la coagulation,facteurs de croissance,inhibiteurs de la fibrinolyse,immunoglobulines…
Plaquette
ADP, ATP, calcium, sérotonine
G
P
GP
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10
GPIb
F. WillebrandCollagène
2-Activation /Secrétion
Recrutement de nouvelles plaquettes
Fibrinogène
3-Agrégation
Phospholipides procoagulants
1-Adhésion
α2β1GPVI
Tx A2ADP
αIIb β3activée
Changement de formeFlip flopActivation GP2bIIIa
F.W+FVIII
Sous endothélium
Cellule endothéliale
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11
Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
Thromboxane synthase
Cyclooxygenase (Cox1)
Prostaglandine (PG) G2 et H2
Thromboxane (TxA2) = Pro-agrégant plaquettaire
Activation plaquettaire et métabolisme de l'acide
arachidonique
Phosphatidylinositol
PhosphatidylcholinePhosphatidyléthanolamine (PE)
Phospholipase C Phospholipase A2+ diglycéride
lipase
aspirine
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12
αIIb β3
Poche de liaisondu fibrinogène
Fibrinogène
αIIbβ3 activée
L’agrégation des plaquettes
αIIbβ3 au repos
Fibrinogène
plaquette
plaquette
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13
Pourquoi l’activation des plaquettes créeune surface procoagulante.
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14
Feuillet exoplasmique
Feuilletcytoplasmique
Plaquette
10
20
30
40
50
10
20
30
40
50
PS+PI
PLT
SM
PC PEPo
urce
ntag
e du
tot
alSM : SphingomyélinePC : PhosphatidylcholinePS : PhosphatidylsérinePE : PhosphatidyléthanolaminePI : Phophatidylinositol
PLT : Phospholipides totaux
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15
1- Formation de bulles 2-
Emission de microvésicules
Phosphatidylsérine Glycoprotéinemembranaire
Activation cellulaire et vésiculisation
MCG
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16
à la fin de l’hémostase primaire:
Fibrine
Plaquettes agrégées
= caillot
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-I-
Les intervenants: hémostase primaire
3 étapes: adhésion, activation, agregation
Liaison de GpIb-IX-V au Facteur von willebrand
Changement de forme des plaquettes
Sécrétion du contenu des granules (ADP, fibrinogène)
Production de métabolites: Thromboxane A2 (TxA2)
Activation de GPIIbIIIa: liaison du fibrinogène
Flip-flop des phospholipides membranaires cad externalisation de phosphatidylsérine; PS chargé (-) qui a la capacité de fixer des protéines de la coagulation à la surface DONC …..Prérequis indispensable
Ne pas oublier la vasoconstriction
A retenir:
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Coagulation Plasmatique•
Succession de réactions enzymatiques
• Aboutit à
la formation d’un réseau de Fibrine
• Ce réseau enserre l’amas de plaquettes fixé
sur
la brèche vasculaire•
Fait intervenir des facteurs de coagulation, des inhibiteurs et une protéine membranaire: le Facteur Tissulaire
• Coagulation plasmatique et hémostase primaire: phénomènes simultanés et complémentaires
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19
Coagulation du sang
-I-
Les intervenants
2-
Les protéines plasmatiques:
-
Facteurs de coagulation:
fibrinogènepro-enzymes (zymogènes)co-facteurs
-
Inhibiteurs de la coagulation
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20
Facteurs de la coagulation
-a-
Fibrinogène
Dimère symétrique Aα2 / Bβ2 / γ2 de 340 kDa
Protéine soluble, synthétisée dans le foie, présente dans le plasma et dans les granules α
des plaquettes
Concentration plasmatique: 2-4g/l
Augmente dans la réaction inflammatoire
MCG,
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21
-b-
Zymogènes de sérine protéases
(enzymes protéolytiques)
a) Facteurs II, VII, IX, X:-
synthétisés dans le foie
-
présents dans le plasma-
liaison calcium-dépendante aux phospholipides
(-) par
les résidus Gla
(modification post-traductionnelle , vitamine K- dépendante)
-
domaines de liaison aux protéines
(enzymes, co-facteurs)
b) Facteur XI (FXII, prékallikréine):-
synthétisés dans le foie, non vitamine K-dépendants, présents
dans le plasma-
domaines de liaison aux phospholipides (ex: domaine Apple A3 du
FXI)et aux protéines (ex: domaines A2, A3 du FXI et FIX)
MCG
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22
-c-
Zymogène d’une transglutaminase: FXIII
(établissement de liaisons covalentes entre des monomères)
-
Tétramère: 2 sous-unités A (83 kDa), 2 sous-unités B (79.7 kDa) assemblées
de façon non covalente dans le plasma
-
Affinité+++ du FXIII pour le fibrinogène et la fibrine
MCG
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23
-d-
Les co-facteurs
-FV:. Synthétisé
par le Foie
. Présent dans le plasma (80%) et les plaquettes (20%)
-FVIII :. Synthèse: foie (hépatocyte, CE sinusoïdale), poumon, rein, rate,
cerveau. Présent dans le plasma sous forme d’une série d’hétérodimères
(protéolyse du domaine B). Lié
au facteur Willebrand
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24
-e-Les inhibiteurs plasmatiques
• Antithrombine (AT)
• Système de la Protéine C
• TFPI
( tissue factor pathway
inhibitor
)
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25
-I-
Les intervenants
Facteurs de coagulation:Fibrinogène = protéine soluble, dimérique, capable de se transformer en un
réseau de fibres (caillot). C’est le substrat final de la coagulation
Pro-enzymes de la coagulation =. 5 zymogènes de sérine protéases (FII, VII, IX , X, XI), dont 4 (FII, VII,
IX , X ) dépendent de la vitamine K pour leur synthèse et ont une affinité élevée pour les phospholipides (-)
. 1 zymogène de transglutaminase, affinité
élevée pour le fibrin(ogèn)eCo-facteurs = affinité élevée pour les PL, affinité sélective pour une
enzyme et son substrat NB: Les pro-enzymes et co-facteurs doivent subir une protéolyse pour acquérir leur activité biologique
Inhibiteurs de la coagulation:3 familles qui ciblent les sérine protéases (AT) , les co-facteurs(système de
la PC) ou l’initiateur de la coagulation (TFPI).
A retenir:
2-
Les protéines plasmatiques:
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26
Coagulation du sang
3-
Les protéines membranaires
a) Facteur tissulaire (50 kDa)
-Initiateur
de la coagulation-Exprimé
constitutivement par les fibroblastes, kératinocytes, cellules
épithéliales
b) Thrombomoduline: TM , Endothelial
Protein
C Receptor: EPCR
-Régulateurs négatifs
de la coagulation-Exprimés par les cellules endothéliales
Lectine TM(75 kDa)
EPCR (46 kDa)
N-terC-terEGF1EGF2EGF3EGF4EGF5EGF6Ser/Thr
α2 α1
Membrane
N-terC-ter FN-III FN-III
-I-
Les intervenants
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27
-II-
Le rôle de la vitamine K dans la synthèse desprotéines de la coagulation
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28
Protéines vitamine K dépendantes
- Facteurs de coagulation: FII, VII, IX, X
-Inhibiteurs de la coagulation: Protéine C et protéine S
- Protéines des tissus minéralisés: Matrix Gla-protéine (préventionde la calcification des artères et des cartilages)
Ostéocalcine (formation de l’os)
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29
Précurseursinactifs
Vitamine KH2(Naphtohydroquinone)
Vitamine K oxydée(2,3 epoxyde)
Protéines fonctionnelles
carboxylase
Epoxyde reductase
Quinonereductase
Carboxylation des protéines vitamine K-dépendantes dans l'hépatocyte
AVK AVK
Vitamine K(Quinone)
(Gla)(Glu)
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30
COOHCH2CH2
NH2-CH-COOH
HOOC COOHCH2
NH2-CH-COOH
Acide glutamique(Glu)
Acide gamma carboxyglutamique(Gla)
g-glutamyl-carboxylase
CO2 + O2
30
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31
Phospholipides chargés négativement (phosphatidylsérine)
Enzyme Substrat
Ca 2+ Ca 2+
(-) (-) (-) (-)
Gla Gla
Les Gla permettent la liaison au Ca++
et par cet intermédiaire :(Pontage + changement de conformation)
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32
-II-
Le rôle de la vitamine K dans la synthèse desprotéines de la coagulation
- Modification post-traductionnelle : Glu Gla-
Régulée par des enzymes membranaires (RE de
l’hépatocyte)-
Les Gla
permettent la liaison au Ca++
et par cet
intermédiaire (Pontage + changement de conformation) la liaison des protéines (enzyme et substrat) aux phospholipides anioniques (phosphatidylsérine)-
Concentration de l’enzyme et de son substrat sur une
surface solide- Augmentent l’efficacité
catalytique (affinité)
A retenir:
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33
-III-
Le rôle des co-facteurs protéiques de la coagulation
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34
Phospholipides chargés négativement (phosphatidylsérine)
Cofacteur
Enzyme Substrat
Ca 2+ Ca 2+
(-) (-) (-) (-)
Gla
L’assemblage des complexes enzymatiques de lacoagulation
- une surface membranaire (plaquettes activées)-
une sérine protéase et son substrat, concentrés sur cette
surface-
un cofacteur protéique qui interagit avec la surface
phospholipidique et directement avec l’enzyme et son substrat
Gla
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35
EGF1
EGF2K2
K1
F.Xa
F.Va
GlaGla C2C1
A3
A2
A1
Ca2+
Ca2+ Ca2+
SPSP
Le complexe prothrombinase
F.II
enzymesubstrat
cofacteur
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36
Va
ProthrombineF.II
F. Xa
Efficacité
catalytique
1
X 50 (Km )
X 20 000 (kcat )
aminophospholipides
cofacteur
Aminophospholipides, cofacteurs et efficacitédes réactions de la coagulation
-- - -
- - -
plaquettes
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37
III-
Le rôle des co-facteurs protéiques de la coagulation
A retenir:
-
liaison aux phospholipides et
aux protéines (enzyme et substrat)
- positionnent le site catalytique de l’enzyme en positionfavorable vis à
vis de la liaison peptidique cible du
substrat-
augmentation +++ de la vitesse de clivage
La phosphatidylsérine
et les co-facteurs protéiques augmentent~ 20 000 à
300 000 fois l’efficacité
catalytique
des réactions enzymatiques de la coagulation
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38
IV-
L’initiation de la coagulation
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39
Facteur tissulaire (FT):1-
co-facteur de l’auto-activation du FVII par le FVIIa
FT
Fibroblaste
Dans le sang: FVII (pro-enzyme)+ traces de FVIIa (inactif en absence de FT.
SP
EGF2
EGF1
Gla
SP
EGF2
EGF1
Gla
FT
VIIa VII
Phosphatidylsérine (PS)
Ca++ Ca++
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40
Facteur tissulaire (FT): 2-
co-facteur de l’activation du FIX et du FX par le FVIIa
EGF1
EGF2
Gla
SP
FVIIa
EGF1
EGF2
Gla
SPFIX, FX
FTFibroblaste
Ca++ Ca++
FIXa, FXa
La liaison Ca++ et Gla
dépendante entre VIIa, IX, X et Phospholipides (-) est indispensableà
l’activation du IX et du X.
Phosphatidylsérine (PS)
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41
MediaFW
AdventiceFibroblaste
X
FTVIIa
VIIIaVa
IX
IXa
IIa
XaFibrine
Fibrinogène
II
Hémostase = obstruction d’une brèche vasculaire
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42
IV-
L’initiation de la coagulation
A retenir:
- La coagulation est initiée lorsque une protéine membranaire, leFacteur tissulaire
(adventice, epithelium) vient au contact du sang
(blessure vasculaire)
- Inséré
dans la bicouche de phospholipides membranaires, il interagitavec le VII/VIIa = auto-activation du VII
activation du IX et du X par le VIIa
- Pathologie: l’expression du FT peut être induite par les médiateurs del’inflammation dans des cellules circulantes (monocytes) ou Vasculaires (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses)