physiopathologie du lupus érythémateux systémique estibaliz lazaro mcu-ph, service de médecine...
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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique
Estibaliz LazaroMCU-PH,
service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin
Le 22 Mars 2013
Le LES : prototype des maladies auto-immunes
LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et
une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag
Facteurs d’environnement
Complexes immuns
Activation de l’immunité
innée
Prédisposition génétique
Activation de l’immunité adaptative
Début des symptômes
cliniques
Engagement de voies
d’amplification
Lésions tissulaires
irréversibles
Moindre sensibilité au traitement
La spirale de progression de la maladie lupique
Arbuckle NEJM 2003
Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus
Facteurs d’environnement
Prédisposition génétique
LUPUS
• 5 à 12% de formes familiales
• 30% chez jumeaux monozygotes
• Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque
• Forme monogénique– Mutation DNAse1– Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de
la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gènes situés sur le chromosome 1 : Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes
pour IgGDéfaut de clairance des ICC
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 1 : code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal
TCR
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 : uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 : signal d’inhibition T
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 : régule la différenciation TCorrélé aux manifestations graves du lupus
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gènes situés sur le chromosome 6 : rôle sur la présentation et l’inflammation
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 7 : rôle sur la signature interferon
Aspects Génétiques
• Importance des facteurs hormonaux :
Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale
Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1 La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelleFemelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED
Facteurs Endogènes
Facteurs Exogènes Viraux
Agents infectieux ?
Constatations épidémiologiques :chiens domestiquespersonnels de laboratoire
Agents viraux :parvovirus B19, EBV, CMVcorrélation seroconversion virale et poussée virale
Facteurs Exogènes Viraux
Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV
Activation du Système Immunitaire
Munz Nature Rev Immunol 2009
Facteurs Exogènes Viraux
Mécanismes : Mimétisme moléculaire
Munz Nature Rev Immunol 2009
Facteurs Exogènes Viraux
Mécanismes : Réaction en cascade
Munz Nature Rev Immunol 2009
La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade
Facteurs Exogènes Viraux
Facteurs Exogènes Médicamenteux
Rahman NEJM 2008
Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets
Autres Facteurs Exogènes
Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs
Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés
Mais pas d’effet démontré avec le stressles prothèses mammaires en silicone
Immunité Normale
Dysimmunité Bénigne
Dysimmunité Pathogène
Maladie Auto-immune
Facteurs Génétiques
Facteurs Environnementaux et Hormonaux
LT CD8
mDC
LB
pDC
IFNαMonocyte
Tissus
Corps Apoptotiques
LT CD4
Immuns Complexes
Virus
Corps Apoptotiques
LT CD8
mDC
LB
pDC
IFNαMonocyte
Tissus
Corps Apoptotiques
LT CD4
Immuns Complexes
VirusIMMUNITE INNEE
Corps Apoptotiques
Immunité innée au cours du lupusLes corps apoptotiques : source d’auto antigènes
Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotiqueMevorach Clin Rev Allergy Immunol 2003
Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytes apoptotiques
Elkon Lupus 1994
L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes d’origine nucléaire
Herrmann Immunol Today 2000
Bave JI 2003
IgG de patients lupiquesFragments FabFragments F(ab’)2
La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG
Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC
Blanco Science 2001
Serum de patients lupiques
Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha
Bave JI 2003
IgG de patients lupiquesFragments FabFragments F(ab’)2
La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG
Cette différenciation est dépendante de l’IFNα
Blanco Science 2001
IFNα
Serum de patients lupiques
Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha
La signature Interféron α
Bennett JEM 2003
Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Christensen JEM 2005
Chloroquine
Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Savarez Arthritis Rheum 2008
Chloroquine
Polymorphisme IRF7
Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Tada Arthritis & Rheum 2011Richez JI 2010
Chloroquine
IRF5Rôle critique dans le développement du
lupus
Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR
Richez Joint Bone Spine 2011
Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR
Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC
Duffau Science Translational Medicine 2010
Clopidogrel
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des plaquettes
Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDCDuffau Science Translational Medicine 2010
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des plaquettes
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant
Lande STM 2011Garcia-Romo 2011
Activation des PNN par IFN
Libération de NETs (Neutrophil Extracellular Traps)
pDC
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant
Lande STM 2011Garcia-Romo 2011
Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37
Sécrétion d’IFN
pDC
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant
Lande STM 2011Garcia-Romo 2011
Liaison des anti-RNP au FCγRIIa
Engagement du TLR7 (lui même favorisé par l’IFN)
pDC
Sécrétion ROS (reactive oxygen species)
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant
Lande STM 2011Garcia-Romo 2011
pDC
NETose du PNN
Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles
LT CD8
mDC
LB
pDC
IFNαMonocyte
Tissus
Corps Apoptotiques
LT CD4
Immuns Complexes
Virus
Corps Apoptotiques
IMMUNITE ADAPTATIVE
LES LYMPHOCYTES B
Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps
Arbuckle NEJM 2003
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B
PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS
Ac Anti-ADN
ADN
Complexes Ac Anti-ADN et ADN
Complément
C1qC3, C2, C4
Complexes immuns circulants
Cryoglobuline (Type III)
Dépôts
Vasculites
Atteintes rénales
Lésions cutanéesCH50, C3, C4
ApoptosePénétration de
l’Ac dans le noyau
Ac Anti-GR Hématies
Complément
Lyse de l’hématie/phagocytose splénique
LES LYMPHOCYTES B
Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B
L’activation des LB dépend de :
• L’action directe des complexes immuns sur les LB• L’action indirecte des complexes immuns sur les CD
plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les lymphocytes B
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B
LES LYMPHOCYTES B
Participent à l’activation des LT auto-réactifs
LT
LBIcos
CTLA4
CD28
TCR
CD40LBCRHLA
CD40L CD40
CTLA4
CD28
B7
CD20CD22
BCMA
Sécrétion de cytokines
Pro-inflammatoires : IL-6
Suppressives : IL-10
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B
Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes
Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB
Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de l’OX40L
Situation Physiologique Au cours du lupus
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD4
Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la maladie
Blanco Arthritis & Rheum 2005
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes TCD8
Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique
Blanco Arthritis & Rheum 2005
Lyse des cellules cibles
Génération de fragments antigéniques
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes TCD8
Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus
LTCD8 LTCD4
LB CD68
Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques
Couzi Arthritis & Rheum 2007
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD8
Contin-Bordes An Rheum Dis 2011
Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche
Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD8
LT CD8
mDC
LB
pDC
IFNαMonocyte
Tissus
Corps Apoptotiques
LT CD4
Immuns Complexes
Virus
Corps Apoptotiques
Une physiopathologie complexe donnant accès à des thérapeutiques
de plus en plus ciblées
Merci