piero iamartino a.f.i. (associazione farmaceutici … development ... (e.g., processing aids)....

Piero Iamartino

A.F.I. (Associazione Farmaceutici Industria)

1 Convegno AssICC - 29 Settembre 2016

Contenuti

Le caratteristiche degli eccipienti farmaceutici

Il quadro normativo

Gli aspetti di qualità

Le problematiche di fabbricazione

La qualificazione del fabbricante di eccipienti

Conclusioni

Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 2

ECCIPIENTI - Caratteristiche

Ph. Eu. 8th Ed. – General Notices Excipient (auxiliary substance):

Any constituent of a medicinal product that is not an active substance

Adjuvants, stabilisers, antimicrobial preservatives, diluents, antioxidants, for example, are excipients

E’ richiesta la conformità agli standard di qualità:

identità purezza chimica e microbiologica le caratteristiche di funzionalità (FRC)

riportati nelle corrispondenti monografie di Ph. Eu. (quando esistono) oppure di Farmacopee di paesi terzi (USP/NF, JP)



USP General Information Chapter, <1078>

Excipients are substances, other than active drug substances of finished dosage form, which have been appropriately evaluated for safety and are included in a drug delivery system:

to aid in the processing of the drug delivery system during its manufacture

to protect, support, enhance stability, bioavailability or patient acceptability

to assist in product identification

to enhance any other attributes of the overall safety and effectiveness of the drug delivery system during storage or use



Solids Oral Liquids Semi-solids Parenterals p-MDI

Diluent Solubilizer Gel Former Water (WFI) Propellant

Binder pH Modifier Viscosity

Increasing Agent Solvent / Diluent

Suspending agent

Disintegrant Dispersing Agent Emulsifier pH Modifier

Lubricant Surfactant Stiffening Agent Tonicity Agent

Glidant Antimicrobial Preservative

Antimicrobial Preservative

Coloring Agent Antioxidant Suppository Base

Capsule Shell Taste Masking

Agent

Coating Agent

Plasticizer

Matrix Former



La funzionalità di un eccipiente è alla base di:

la scelta e la struttura della formulazione

la possibilità della sua somministrazione

il profilo di qualità del medicinale

il processo di fabbricazione del medicinale

la stabilità e le condizioni di conservazione del medicinale

l’accettabilità da parte del paziente (compliance)

La funzionalità ha anche un impatto, a volte determinante, sulle caratteristiche di biodisponibilità dell’API



La funzionalità di un eccipiente è determinata da:

Le sue proprietà fisiche: morfologia e granulometria delle particelle, area superficiale specifica, densità in bulk, proprietà di scorrimento, igroscopicità, polimorfismo, abito cristallino, …

Le sue proprietà chimiche: composizione polimerica, grado di sostituzione, reattività chimica, contenuto di additivi (es. tensioattivi), …

Alcune monografie di Ph. Eu. contengono una sezione FRC (Funcionality-related characteristics), che descrivono le proprietà che possono avere un impatto sulla funzionalità dell’eccipiente.

Non sono elenchi esaustivi e non hanno valore cogente.



Esempi di FRC in Monografie Ph. Eu.

Magnesium Stearate

Specific surface area (2.9.26, Method I): Determine the specific surface area in the P/Po range of 0.05 to 0.15. Sample outgassing: 2 h at 40 °C.

Lactose Monohydrate

Particle size distribution (2.9.31 or 2.9.38)

Bulk and tapped density (2.9.15):

Determine the bulk density and the tapped density. Calculate the Hausner Index using the following expression: Vo / Vf

Vo = volume of bulk substance Vf = volume of tapped substance



La funzionalità può essere valutata solo nel contesto di una specifica formulazione e del relativo processo di fabbricazione.

Nel corso delle attività di sviluppo della formulazione vengono individuate le proprietà dell’eccipiente, che determinano la sua funzionalità specifica

Queste proprietà sono le FRC scelte che hanno un impatto su gli attributi critici di qualità (CQA) del medicinale

Deve anche essere definito il range di accettazione della variabilità di queste proprietà, considerando che spesso non sono controllate dal fabbricante dell’eccipiente


ECCIPIENTI - il quadro normativo

Direttiva 2001/83/CE ⇨ in Italia: DLgs 219/2006 e s.m.i.

Definizione di eccipiente:

“Any constituent of a medicinal product other than the active substance and the packaging material”

Al Titolo IV “Manufacture and Importation”:

si richiede uso di eccipienti ideonei all’impiego

si richiede di accertare il livello GMP della fabbricazione, applicando la valutazione del rischio (criteri: fonte e uso)

si richiede la verifica di autenticità e qualità degli eccipienti

sono previste ispezioni da parte delle Autorità Sanitarie



Pharmaceutical Development - ICH Q8 (R2) - 2009

The excipients chosen, their concentration, and the characteristics that can influence the drug product performance (e.g., stability, bioavailability) or manufacturability should be discussed relative to the respective function of each excipient.

This should include all substances used in the manufacture of the drug product, whether they appear in the finished product or not (e.g., processing aids).



Pharmaceutical Development - ICH Q8 (R2) - 2009

Compatibility of excipients with other excipients, where relevant (for example, combination of preservatives in a dual preservative system), should be established.

The ability of excipients (e.g., antioxidants, penetration enhancers, disintegrants, release controlling agents) to provide their intended functionality, and to perform throughout the intended drug product shelf life, should also be demonstrated.

Applicazione del QbD (Quality by Design) nella scelta e nella determinazione delle proprietà funzionali degli eccipienti, che hanno un impatto sui CQA (Critical Quality Attributes) del medicinale


ECCIPIENTI - il quadro normativo Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product (EMEA/CHMP/QWP/396951/2006)

1. Raccomandazioni sulla safety - Eccipienti per uso pediatrico (limitazione uso possibili sensibilizzanti)

- Limitazione uso antiossidanti e conservanti (giustificazione e quantità minima)

- No antimicrobici in formulazioni parenterali, cerebro-spinale e retro-oculare

2. Importanza della fase di sviluppo per: - Scelta eccipiente idoneo per la funzionalità richiesta (e definire test)

- Verifica compatibilità con API e altri eccipienti

- Valutazione impatto su biodisponibilità API e stabilità formulazione

3. Applicazione della normativa endotossine (per eccipienti sterili) e della normativa su solventi residui (quando presenti)


ECCIPIENTI - il quadro normativo Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product (EMEA/CHMP/QWP/396951/2006)

4. Definizione della specifiche di qualità: - giustificazione dei test non descritti in Farmacopea e dei test di funzionalità

5. Controlli di qualità: - identità e contenuto antiossidanti e antimicrobici - verifica efficacia antimicrobica (forme non solide in contenitori multi uso) - verifica sicurezza virale e TSE (eccipienti di origine umana o animale)

6. Richiesta dati estesi (fabbricazione, controlli, stabilità, tossicologia) su «novel excipients» non descritti in Farmacopee

Presenza di 3 allegati che descrivono: - tipologia eccipienti e requisiti generali - antiossidanti e gli antimicrobici - solubilizzanti e agenti di permeazione (uso transdermale)


ECCIPIENTI – aspetti di qualità

Origine animale Origine vegetale Origine minerale Origine sintetica

Lattosio Amido Calcio fosfato Polietilenglicole

Gelatina Gomma arabica Silice Povidone

Acido stearico Alginati Talco Polisorbati

Lanolina Chitosano Caolino Derivati cellulosa

Cera d’api Olio vegetale Paraffina Saccarina

… … … …

La fabbricazione degli eccipienti può essere:

A. Una produzione dedicata al mercato farmaceutico

B. I lotti destinati al mercato farmaceutico sono una piccola parte della produzione (anche in continuo) per l'industria alimentare e altri impieghi. Convegno AssICC - 29 Settembre 2016 16


Per il Formulatore:

composizione chimica:

componenti, peso molecolare, titolo, altri parametri

impurezze (in base a monografia)

caratteristiche fisiche funzionalità

compatibilità con API e altri eccipienti

stabilità dell’eccipiente nella formulazione

Per le Autorità Regolatorie:

robustezza del processo, dove viene impiegato l’eccipiente

contaminanti (raccomandazione: verifica supply chain)

Modernizzazione delle monografie di farmacopea, con inserimento lista FRC.


ECCIPIENTI – aspetti di qualità Ph. Eu. 8th Ed. – Chapter 5.15

…The excipient manufacturer's process may therefore be focused on the chemical characteristics and some physical properties addressing the manufacturer's primary market.

In many cases, the excipient manufacturer has limited knowledge of the pharmaceutical uses of excipients.

…FRCs concerned may not be properties controlled by the excipient manufacturer and are therefore variable

The design of a robust manufacturing process for the medicinal product that limits the effect of the normal excipient variability is preferable….



International Journal of Pharmaceutics 473 (2014) 64–72



MCC, as any pharmaceutical excipient, needs to meet its compendial specifications, ... However, since these tests do not consider the application nor the purpose of the excipient, Pharmacopoeial attributes might not be the critical material attributes (CMAs) …

There is evidence that moisture content, particle size, particle shape, bulk density and surface area do influence the tableting properties of MCC, i.e., tablettability and flowability …

However, since a criticality can only be confirmed in a specific formulation and a given application, drug manufacturers and excipients suppliers need to work together in order to promote excipients and processes understanding …


Sources

• Plant

• Animal

• Mineral

• Chemical Synthesis

• Biotechnology

Microscopic Properties

• Moisture

• Crystallinity

• Melting Point

• Tg (glass trans. temp.)

Manufacture

• Batch vs. Continuous

• Harvesting

• Extraction

• Biotech vs. Chemistry

• Agglomeration

• Size Reduction

Macroscopic Properties

• Bulk Density

• Flowability

• Compressibility

• Viscosity

• Surface Area

Excipient Variability

• Source-to-source

• Lot-to-lot

Excipient

Functionality

Drug Product

Critical Quality

Attributes

API Properties

Adattato da V.S. Dave et al., J. Pharm. Sci., 104, 906 (2015)

ECCIPIENTI - fabbricazione e qualità


ECCIPIENTI - la fabbricazione La fabbricazione degli eccipienti è caratterizzata da una notevole variabilità in termini di:

Origine materia prima (animale, vegetale, minerale, di sintesi)

Classe chimica

Processo di fabbricazione (raccolta, estrazione, sintesi, biosintesi)

Proprietà chimico-fisiche di interesse

Sito produttivo e sua dimensione

Fabbricazione dedicata alla farmaceutica

Quota di impiego per uso farmaceutico

Valore commerciale del eccipiente

Sistema di qualità adottato dal fabbricante

La normativa assegna all’utilizzatore la responsabilità di accertare il livello di qualità accettabile nella fabbricazione dell’eccipiente.


ECCIPIENTI - la fabbricazione

Il titolare AIC è responsabile di :

effettuare la valutazione del rischio (dal 19 marzo 2016)

garantire l’applicazione delle GMP appropriate da parte

del fabbricante dell’eccipiente

documentare la valutazione del rischio e le attività svolte

presentare la documentazione in sede di ispezione


ECCIPIENTI–La qualificazione del fabbricante

«Il Quality Risk Management (QRM) è un processo sistematico

di valutazione, controllo, comunicazione e revisione dei rischi

per la qualità (intesa come sicurezza ed efficacia) di un

farmaco lungo tutta la sua vita, dallo sviluppo alla

commercializzazione» [ Eu –Vol. 4 Part III – ICH Q9]

Il QRM si basa su due principi fondamentali:

La valutazione dei rischi è basata su considerazioni tecniche e

scientifiche ed è finalizzata alla protezione del paziente. L’entità di azioni, formalizzazione e documentazione del

processo di QRM deve essere commisurato con il livello del rischio.


ECCIPIENTI-la qualificazione del fabbricante

Rischi legati a origine e processo di fabbricazione:

contaminazione: TSE, virale, microbiologica, endotossinica impurezze di materie prime e di processo (catalizzatori, solventi) non sterilità (per eccipienti sterili) contaminazione crociata (altre sostanze)

alterazioni e manipolazioni durante la conservazione e il trasporto

Rischi legati all’uso e alla funzione:

forma farmaceutica e via di somministrazione funzione dell’eccipiente quantità percentuale nella formulazione dose giornaliera «complessità» dell’eccipiente impatto sui Critical Quality Attributes del medicinale



Elementi GMP minimi da considerare:

sistema di qualità personale: qualifica, competenza, formazione, responsabilità locali e attrezzature: disponibilità e manutenzione documentazione: metodi, istruzioni, specifiche tracciabilità: materie prime, intermedi e prodotto qualificazione dei fornitori sistema di controllo e rilascio dell’eccipiente conservazione documentazione di produzione/controllo e di

campioni gestione attività affidate a terzi sistema di gestione reclami e attivazione ritiri sistema di gestione modifiche e deviazioni programma di auto-ispezioni controlli ambientali e delle condizioni di conservazione



Attività di audit:

Raccolta dati e informazioni sul livello GMP applicato dal fabbricante (questionario, certificazioni presenti, audit)

Analisi delle carenze rispetto al livello di GMP applicato

Valutazione formale del rischio associato alle carenze

Accettazione o mitigazione dei rischi (attività presso il fabbricante o presso l’utilizzatore dell’eccipiente)


ECCIPIENTI - la qualificazione del fabbricante

Via di

somministrazione

Funzione

eccipiente

Identificazione

Rischi

Produttore eccipiente

Collocazione

geografica

Classe di rischio : Basso, Medio , Alto

Tipologia produzione

Uso e funzione

eccipiente

Supply chain

Sistema di Qualità

Quantità per dose

Origine

Assessment Assessment

• Informazioni sul fornitore

• Agreements (quality &

supply)

• Gestione CAPA e

cambiamenti

• Storico reclami/recall

• Risultati Audits

• Specifiche registrate

• Documentazione ad uso regolatorio



Classe di rischio : Basso, Medio , Alto

Monitoraggio : KPIs, Trend Deviazioni/Reclami, Audits, Questionari

Identificazione del gap ed

implementazione/rafforzamento Sistema

Qualità pertinente (GMP/GDP) Riduzione

del rischio

Rischio

accettabile

Rischio non

accettabile

Rivalutazione

del rischio



Analisi di rischio continuativa basata su:

lo stato delle certificazioni del fornitore

l’analisi dei trend del profilo di qualità dell’eccipiente

l’analisi dei trend del profilo di qualità del medicinale (correlati a eccipiente)

la numerosità, la tipologia e la gravità delle deviazioni riscontate

cambiamenti organizzativi, procedurali e tecnico-operativi del fabbricante

risultati degli audit e dell’analisi dei questionari

E’ richiesta una rivalutazione periodica, con un notevole impegno da parte degli utilizzatori farmaceutici.

Sono presenti difficoltà operative, dovute alla posizione di alcuni fabbricanti di eccipienti (non disponibili).


Conclusioni


Instaurare un nuovo rapporto di collaborazione tra fabbricanti/distributori di eccipienti e utilizzatori farmaceutici

Promuovere la crescita e la diffusione di una cultura farmaceutica presso i fabbricanti/distributori di eccipienti

Conoscere meglio le problematiche della catena distributiva degli eccipienti

Elaborare parametri di valutazione, in funzione della tipologia di eccipiente e del suo impiego

AFI ha creato un gruppo di studio ad hoc

piero iamartino a.f.i. (associazione farmaceutici … development ... (e.g., processing aids)....

Documents