Pierwotne zakażenie retrowirusowe (PHI)

Dr med. Małgorzata Lemańska

Dr med. Maria Jankowska

Klinika Chorób Zakaźnych AM w Gdańsku

Pierwotne zakażenie retrowirusowe

• 1. ostra choroba retrowirusowa

• 2 .wczesna infekcja retrowirusowa

Ostra choroba retrowirusowa

- ekspozycja wysokiego ryzyka w ciągu ostatnich 2 – 8 tygodni

- W – blot nie więcej niż trzy”prążki”

NALEŻY: zbadać Ag p24 oraz HIV - RNA

Wczesna infekcja retrowirusowa

• W – blot > 3 „prążki” (określany jako „dodatni”)

• Ekspozycja na zakażenie HIV w okresie minionych 6 miesięcy i/albo negatywny test Elisa w tym okresie

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.)

• Gorączka (77%)• 0słabienie (66%)• Wysypka gruboplamista (56%)• Bóle mięśniowe (54%)• Bóle głowy (51%• Ból gardła (45%)• Limfadenopatia (43%)• Bóle stawowe (31%)

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.)

Ponadto często obserwuje się: grzybicę jamy ustnej, owrzodzenia śluzówek jamy ustnej i narządów płciowych

Rzadkie manifestacje o.ch.r.• Zapalenie trzustki • Z. Guillain – Barre• Neuropatia obwodowa, • Ostre zapalenie mózgu i opon mózgowo -

rdzeniowych

Przydatność testów o.ch.r. w zależności od czasu, jaki minął od zakażenia

• Po 12 dniach – HIV – RNA

• Po 17 dniach - Ag p24

• Po 22 dniach - test Elisa (anty – HIV)

Uwaga!! Metoda PCR charakteryzuje się 100% czułością,

ale jej swoistość nie przekracza 97,4%. Wyniki fałszywie dodatnie charakteryzuje niska wartość nie przekraczająca 5 000 kopii/ml

(Vanhems i wsp.). Natomiast czułość i swoistość antygenu p24 wynosi

odpowiednio 88,7 oraz 100%

Przebieg choroby retrowirusowej zależy od:

1. biologii wirusa

2. odpowiedzi immunologicznej gospodarza (wobec gwałtownej destrukcji CD4 wyrażającej się spadkiem liczby

CD4 i ich dysfunkcją, podstawową rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają CD8.Ich masywny oligoklonalny wzrost jest czasowo związany ze spadkiem poziomu wiremii. Eliminacja zakażonych komórek odbywa się bezpośrednio drogą cytolizy bądź pośrednio, poprzez produkcję cytokin, chemokin i innych czynników (szczególna rola limfocytów cytotoksycznych – ich sztuczne zniszczenie u małp zakażonych SIV powodowało szybką progresję choroby)

1. cech genetycznych gospodarza (rola koreceptorów CCR5, CCR5delta 32,CXCR4, ekspresja HLA –

B57 powoduje łagodniejszy przebieg o.ch.r., wolniejsza progresję związaną z niższym poziomem wiremii)

LECZENIE PHI

• Zaleca się prowadzenie terapii w ramach badań klinicznych

NALEŻY LECZYĆ:

- choroby oportunistyczne - ciężki przebieg o.ch.r./przedłużajace się objawy,

szczególnie ze strony c.u.n. - CD4<350 w 3 miesiącu (badanie powtórzone) - HIV – RNA>100000 w 3 – cim miesiącu (badanie

powtórzone) W przypadku pacjentów bezobjawowych zaczekać do 6

miesiąca, stosować kryteria do włączenia terapii jak w przewlekłym zakażeniu HIV

Ostra choroba retrowirusowa w materiale własnym.

1.F.B. - 32 lata, panna, wyższe wykształcenie, ryzykowne kontakty seksualne (bez zabezpieczenia ) z partnerem HIV + (pacjentka wiedziała o zakażeniu partnera).

Po 2 tygodniach gorączka, osłabienie, bóle mięśniowo - stawowe, bóle gardła, bóle głowy. Dolegliwości trwały około miesiąca.

Po 6 tygodniach od ekspozycji przyjęta do szpitala (kwiecień 1996r.)W badaniu przedmiotowym uogólniona limfadenopatia, zwiewna wysypka drobnogrudkowa, szczególnie na dłoniach, naloty na śluzówkach jamy ustnej.

W badaniach laboratoryjnych obraz jak w mononukleozie (rozmaz krwi, próby wątrobowe ). PBD dodatni. Zwracała uwagę małopłytkowość i leukopenia.

Podstawą rozpoznania - sugestia samej pacjentki co do możliwości zakażenia !

cd.F.B.

1. Elisa (-)uj. na 6 miesięcy przed zakażeniem, Elisa (+) dod. i

Western – blot(+) dod.po 8 tygodniach od zakażenia.

2.Kolejny, drugi W- blot (+) po 28 tygodniach (pojawiły się wszystkie brakujące białka)

W okresie o.ch.r. (CD4 - 340, wiremii nie badano), leczona AZT (1996r) przez 6 tygodni, potem stanowcza odmowa leczenia,wielokrotnie powtarzana.

2.Po upływie roku (97’) półpasiec n.VII i VIII (CD4 – 100 !!!)

3.W maju 2000 - nawracająca posocznica salmonellowa

CD4 - 15, PCR - HIV > 750 000 kopii /ml (AIDS)

PODSUMOWANIE: szybka progresja zakażenia - po 4 latach od o.ch.r. objawy AIDS.

Leczenie wdrożono dopiero w styczniu 2001 - pacjentka w skrajnie ciężkim stanie z powodu mykobakteriozy (M.avium) - objawy choroby poparte dodatnim posiewem krwi wyprzedzały włączenie HAART /Zerit, 3TC, Viracept/, stąd brak podstaw aby podejrzewać zespół rekonstrukcji.

Przed HAART CD4 - 3, PCR = HIV>750 tys kopii

Po 3 miesiącach terapii CD4 - 3, PCR - HIV - 9 000 kopii

Po 6 miesiącach CD4 - 41, PCR - HIV - 53 kopie

Po 12 miesiącach terapii CD4 - 108, PCR - HIV<400 kopii

Do chwili obecnej (styczeń 2006) pacjentka pozostaje na tym samym schemacie: wiremie nieoznaczalne, CD4 w granicach 180 – 230 kom/mm.

2.A.A. - 18 lat narkomanka i.v. (HIV, HBV, HCV - ujemna), utrzymująca kontakty seksualne z partnerem HIV+, w trakcie leczenia w ośrodku dla młodocianych narkomanów

Nigdy nie przyznała się do wzięcia narkotyków bądź kontaktów seksualnych bez zabezpieczenia, pozostających w związku czasowym z zachorowaniem

Przeniesiona z Kliniki Chorób Nerek do Kliniki Chorób Zakaźnych w kwietniu 1999r. Dolegliwości- gorączka, ból gardła, mialgia, osłabienie, bóle jak w kolce nerkowej, krwiomocz, biegunka

W badaniu przedmiotowym - zaczerwienienie gardła, drobnoplamisto - grudkowa wysypka na dekolcie, obustronnie dodatni objaw Goldflama (ze względu na znaczną otyłość chorej limfadenopatia trudna do jednoznacznej oceny)

W badaniach laboratoryjnych - obraz jak w mononukleozie zakaźnej

W rozpoznaniu - b.istotny wywiad (na izbie przyjęć szpitala matka pacjentki powiedziała o narkomanii córki, prosiła o wykonanie testu )

Elisa(-)uj w trakcie o.ch.r. (początek) i PCR - HIV w

tym samym czasie>750 000 tys.kopii/ml

Cd A.A. - podobnie jak w przypadku F.B. ciężki, obserwowany w klinice przebieg o.ch.r. U chorej wdrożono HAART w czasie trwania objawów (Combivir, Crixivan). Po 3 dniach poprawa stanu ogólnego, ustąpienie gorączki.

Przed HAART CD4 - 249, PCR - HIV>750 tys kopii/ml Po miesiącu terapii CD4 - 794, PCR - HIV-183 tys kopii/ml

Po 6 miesiącach CD4 - 1559, PCR - HIV - 572 kopie HIV/ml pacjentka przerwała terapię (wróciła do narkotyków).

W okresach abstynencji (00’ - 02’) zgłaszała się na wizyty: CD4 w granicach 600 - 800, wiremia nie przekraczała 10 tys kopii

W listopadzie 2002 CD4 - 893 (wiremii nie wykonywano), objawy pleuritis exudativa . Wobec obrazu klinicznego mogącego odpowiadać tbc, włączono leczenie p/gruźlicze Uzyskano ustąpienie objawów choroby. HAART nie włączano - pacjentka nie zgłosiła się na kontrolę.

Pacjentka zgłosiła się w listopadzie 2003 : CD4 – 893 PCR - HIV nie wykonywano.

W pażdzierniku 2004 zgłosiła się do Przychodni, podając, że planuje ciążę. W wykonanych badaniach CD4 – 624, HIV – RNA – 5.750.

Ciąża – od 12 Hbd profilaktyka: Combivir, Viracept. W trakcie ciąży HIV – RNA <50 kopii/ml, CD4 >900 kom

Po urodzeniu zdrowego dziecka (czerwiec 2005) odstawienie leków.

Po 5 miesiącach (listopad 05) CD4 -666, HIV – RNA – 9600

3.D.D. - 21 lat, mężczyzna po odbytej bezpośrednio służbie wojskowej.

Po 2 tygodniach od przygodnego stosunku heteroseksualnego w marcu 1999r (wywiad co do okoliczności zdarzenia podawany bardzo niechętnie, możliwa orientacja biseksualna )- gorączka, bóle mięśni, stawów, głowy, bolesne powiększenie ww.chłonnych. Dolegliwości trwały około miesiąca

Przyjęty do szpitala (początek maja) - z odchyleń od normy stwierdzono wówczas uogólnioną limfadenopatię.

W badaniach laboratoryjnych- obraz jak w typowej mononukleozie oraz małopłytkowość.

(całość obserwacji i rozpoznanie postawione w innym ośrodku)

D.D. Z dostarczonej dokumentacji wynikało, że:

Elisa uj na 2 miesiące przed zakażeniem (krwiodawca),

Elisa dod. i Western - blot nierozstrzygnięty po 6

tygodniach od zakażenia.

Zgłosił się do Kliniki dopiero po 7 miesiącach

W – blot dodatni

CD4 - 430, PCR - HIV - 65 790

Po kolejnych 13 miesiącach (nie zgłaszał się)

CD4 - 290, PCR - HIV 42.200

Kolejne wizyty wykazały postępujący spadek CD4 (od 290

do 210) przy wiremiach nieprzekraczających 100 tys/kopii

- zdecydowano o włączeniu HAART ( Zerit, 3TC, Stocrin ) po 5 latach od o.ch.r.

Po 3 miesiącach od włączenia HAART PCR - HIV<400kopii,

CD4 - 327 (grudzień 2003). W lutym 2004 odstawił leki

Po 6 miesiącach przerwy CD4 – 227 (wiremii nie wykonywano)

Do Przychodni nie zgłasza się.

4. I.B. - 19 lat, maturzysta (2002r)

Zachorowanie po 2 tygodniach od ryzykownego kontaktu homoseksualnego bez zabezpieczenia.

Skargi na ból przy połykaniu, gorączkę, osłabienie, brak łaknienia. Dolegliwości około miesiąca.

W badaniu przedmiotowym - zmiany grzybicze w jamie ustnej, powiększenie ww.chłonnych szyjnych, wysypka

W badaniach laboratoryjnych - obraz kliniczny mononukleozy, leukopenia i trombocytopenia.

Elisa uj na początku o.ch.r., po 2 tygodniach dodatnia, t.Western - blot nierozstrzygnięty.

I.B. - przeniesiony do Kliniki z rozpoznaniem o.ch.r., już bez dolegliwości.

CD4 - 290, PCR - HIV>750 000 kopii . Włączono leczenie (Combivir, Viracept) w 6 - tym tygodniu po wystapieniu objawów o.ch.r. (listopad 02)

Kolejne CD4 w trakcie leczenia - 221 (luty 03), 328 (lipiec03), 364 (październik 03), 403 (sierpień 04), 323 (grudzień 04), 339 (kwiecień 05).

Wiremie niewykrywalne.

Cd I.B.

• W kwietniu 2005 CD4 – 339, PCR – HIV 464.• Podjęto decyzję o odstawieniu leków po 2,5 roku

leczenia. • Po 3 miesiącach przerwy CD4 – 220 (lipiec 05)• Po dalszych 3 miesiącach CD4 – 271(październik

05) Brak wyniku wiremii) Pacjent czuje się bardzo dobrze, w badaniu

przedmiotowym bez odchyleń od normy

5. Z.E. - l.50 zakażona drogą kontaktów seksualnych niezabezpieczonych z mężem, który był w okresie o.ch.r. (w wywiadzie kontakty seksualne w Ekwadorze, potem ciężka angina, wrócił do domu bezpośrednio po chorobie , nieleczony).

Pacjentka uległa zakażeniu albo przed wiadomością o wyniku męża, albo potem (nie można tego wykluczyć ).

Objawy o.ch.r. - gorączka, utrata apetytu (schudła 3 kg), silny ból gardła. Do przychodni przyszła już w okresie poprawy samopoczucia.W badaniu przedmiotowym poza miernym powiększeniem ww. chlonnych innych odchyleń nie stwierdzono. W obrazie morfologii rozmaz prawidłowy, innych badań podstawowych nie wykonywano.

Kontakt z chorą od samego początku trudny.

Z.E. 1.Elisa uj. (przed zakażeniem? już w trakcie „okna”?),

2.Elisa dod. + W.- blot nierozstrzygnięty po upływie

3 miesięcy od ujemnej Elisy (pacjentka przyszła, bo

czuła się żle)

3.W.blot dodatni po upływie kolejnego

miesiąca

Badania w okresie pierwotnej infekcji retrowirusowej (W - blot już dodatni ) po 4? miesiącach od zakażenia:

CD4 - 632, PCR - HIV 4 100kopii/ml

Pacjentka odmówiła leczenia, nie zgłasza się do kliniki.

6.Ł.A. - l.27, orientacja homoseksualna, przyjęty do kliniki z powodu trwających> 2 tygodni stanów gorączkowych, bólu gardła, uogólnionych bólów stawowych. Początkowo chodził do pracy, potem na zwolnieniu lekarskim. Leczony intensywnie antybiotykami.

Przy przyjęciu (listopad 2003) w badaniu przedmiotowym z odchyleń od normy : naloty na śluzówkach jamy ustnej, żywoczerwone gardło, powiększona na 2 pp wątroba.

W badaniu laboratoryjnym obraz jak w „późnej mononukleozie” (zmiany w morfologii, próbach wątrobowych niewielkie, z tendencją do normalizacji)

Na oddziale lekarz dyżurny po przyjęciu chorego zaproponował wykonanie testu na p/ciała anty- HIV.

Cd Ł.A. - Elisa dod., Western - blot nierozstrzygnięty

(wg pacjenta do zakażenia doszło prawdopodobnie na 3 miesiące przed wystąpieniem objawów)

Badania wykonane bezpośrednio po stwierdzeniu zakażenia:

CD4 – 458, CD8 – 2052, CD4/CD8 – 0,22

PCR - HIV 421 000

Włączono leczenie (Combivir, Stocrin)

Po 7 tygodniach leczenia CD4 - 658, CD8 – 627,

CD4 /CD8 – 1,05 PCR – 1240 kopii/ml

Po 10 tygodniach przerwał leczenie: przestał zgłaszać się do Przychodni

7.K.S. l. 29 zakażona drogą kontaktów seksualnych podejmowanych świadomie z mężczyzną seropozytywnym, który przerwał leczenie antyretrowirusowe. Skierowana do I.P. Szpitala Zakaźnego z podejrzeniem ostrej choroby retrowirusowej

• W wywiadzie przed przyjęciem do szpitala od 5 dni gorączka przekraczająca 39 st .bóle głowy, bóle gardła, osłabienie.

• W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu – drobne ww.chłonne szyjne, zaczerwienione gardło

• W badaniach laboratoryjnych : w morfologii WBC - 3,9 (pał – 2%, podz.51%, kwas – 1%, mon – 9%, limfocyty 37%, limfocyty reaktywne – 5 ) poza tym bz. Próby wątrobowe w normie. PBD (-)uj

cd.K.S.W pierwszym dniu hospitalizacji Elisa „wątpliwa” – na granicy wykrywalności: W – blot nie był wykonywany

• W trakcie kolejnych dni utrzymywała się gorączka, osłabienie, silne bóle głowy oraz gardła.

• W 3 – cim dniu hospitalizacji (8 – my dzień choroby) pojawiła się swędząca wysypka, zlewna, obejmująca całe ciało

• W tym samym czasie stopniowo powiększające się ww.chłonne szyjne i pachowe, miękkie, bolesne.

• 14 – ty dzień choroby- powtórzona Elisa - dodatnia , test W- blot nieokreślony, HIV – RNA 539 000 kopii/ml

Cd K.S. – obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej

data CD4 CD8 CD4/CD8 limfocytoza

16/04 683 244 2,79 1500

21/04 429 286 1,50 1100

24/04 303 188 1,61 800

30/04 629 2390 0,22 4100

02/05 632 3231 0,20 4500

**kolejne wyniki subpopulacji limfocytów krwi obwodowej od pierwszego dnia hospitalizacji (16.04.05), przed włączeniem HAART

Ze względu na nasilenie objawów klinicznych, wysoką wiremię, zdecydowano o włączeniu HAART

(Combivir, Stocrin) – w 18 –tym dniu o.ch.r.

• Okres obserwacji ambulatoryjnej ograniczył się do 3 tygodni po włączonym leczeniu.Potem pacjentka zmieniła ośrodek

• W 7 – mym dniu terapii :CD4 – 644, CD8 – 1314, CD4/CD8 – 0,49 limfocytoza – 2500

• W 14 dniu terapii: CD4 – 812, CD8 – 865 CD4/CD8 – 0,94 limfocytoza – 2500 (w morfologii pojawiła się małopłytkowość)

**U pacjentki powinno być wykonane genotypowanie, albo zamrożona surowica na tę okoliczność...

Uszkodzenie układu odpornościowegow zakażeniu HIV - faza ostra, obserwacje

własne

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

0 5 10 15 20 25 30 35 40Dzeń obserwacji

CD4

CD8

Memory CD8

Wnioski:

Objawy o.ch.r. zazwyczaj charakteryzuje znaczne ich nasilenie (w 6/7 omawianych przypadkach chorzy byli przyjmowani do szpitala ). Czas choroby jest długi, przeciętnie nie krócej niż miesiąc. Ciężki obraz choroby sprzyja wdrażaniu leczenia

Niemożliwa jest jednoznaczna ocena przypadków, w których zaniechano leczenia. Można jednak zaryzykować stwierdzenie, że np..w przypadku F.B. leczenie miałoby korzystny efekt, zapobiegłoby szybko postępującemu deficytowi immunologicznemu (zareagowała na HAART w okresie schyłkowego AIDS)

Pacjent powinien być poinformowany o wszystkich wątpliwościach, jakie wiążą się z wczesnym wdrażaniem leczenia.

Wnioski:

Ustalenie obowiązujących standardów postępowania w przypadku ostrej choroby retrowirusowej jest bardzo trudne

1.zakażenie HIV w Polsce jest chorobą rzadką: stąd statystycznie możliwość zetknięcia się z o.ch.r. jest niewielka, co pociąga za sobą b.niską świadomość przeciętnego lekarza o fakcie jej istnienia i konieczności wykonania odpowiednich badań

2.Obraz kliniczny o.ch.r. jest niecharakterystyczny, niemniej najczęściej przypomina mononukleozę zakaźną. Jest to schorzenie zwane trafnie”chorobą trzeciego doktora” a więc diagnostyka różnicowa też oddala się w czasie.

3.Chorzy w momencie rozpoznania o.ch.r. prezentują różny obraz kliniczny: od ciężkiego stanu do zmian „zejściowych” co utrudnia podjęcie właściwej decyzji odnośnie terapii.

W związku z tym....

• Należy przyjąć, że przypadek o.ch.r. winien być monitorowany na tyle skutecznie, aby na podstawie nie tylko stanu klinicznego ale również powtarzanych badań subpopulacji limfocytów krwi obwodowej oraz HIV – RNA można było podjąć decyzję co do włączenia leków.

Ponadto....

• Należy pamiętać, że w ostrej chorobie retrowirusowej poziomy wiremii są bardzo wysokie (wg Altfeld M i wsp. średnio+/-13 000 000 kopii/ml, przeciętnie 250 000 – 95 000 000 kopii/ml )...

STĄD TEŻ

Raczej obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej wydaje się być lepszą wskazówką co do konieczności włączenia leków antyretrowirusowych

Czas leczenia – nieznany...

• W pzypadku przerwy w terapii należy prowadzić b.ścisłą obserwację chorego (wiremia i limfocyty).

• Badanie należy przeprowadzać po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od momentu odstawienia leków.

Dziękuję za uwagę!

Dyskusja

• Genotypowanie, zwłaszcza u pacjentów zakażonych przez partnerów leczonych ARV

• Zwiększenie dostępności oznaczania HIV RNA w opiece ambulatoryjnej (Poradnia HIV/AIDS)

• Przygotowanie formularza oceniającego pacjenta z pierwotnym zakażeniem HIV (adresat – Gdańsk)

• Stworzenie wytycznych dla lekarzy pierwszego kontaktu dotyczących rozpoznania pierwotnego zakażenia HIV

Dyskusja 2

• Preferowany zestaw HAART??? (przy braku wyniku lekooporności)