1

Speaker :ผศ. นพ.ระพีพล กุญชร ณ อยุธยา แผนกอายุรกรรมโรคหัวใจโรงพยาบาลวิชัยยุทธ

25th Annual MeetingThe Royal College of Physicians of ThailandandBiopharm Chemicals Co., Ltd.Kowa Company Co., Ltd.

Luncheon symposium

Moderator : รศ. นพ.ถาวร สุทธิไชยากุลคณะแพทยศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

Management of HDL-C-Experiencewith a new statin

2

การศึกษาเกี่ยวกับการลดระดับLDL-Cด้วยยากลุ่มstatinsมีมากมายและผล

การศึกษาไปในทิศทางเดียวกันนั่นคือการลดระดับLDL-Cลงได้ประโยชน์ในทุกกลุ่มไม่ว่า

จะมีโรคหลอดเลือดหัวใจมาก่อนหรือไม่ยิ่งลดลงต�่ามากก็ยิ่งได้ประโยชน์แนวคิด‘TheLower

istheBetter’จึงได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นจริงขณะนี้เหลือค�าถามเพียงว่าควรจะลดLDL-Cลงต�่าสุด

เท่าไรจึงจะปลอดภัยในระยะยาว ส�าหรับ HDL-C แม้จะมีข้อมูลแต่ยังไม่ไปในทิศทางเดียวกันทั้งหมด

การศึกษาเกี่ยวกับHDL-Cจะมากขึ้นเรื่อยๆเพื่อพิสูจน์แนวคิดที่ว่าการเพิ่มHDL-Cได้ประโยชน์ในการ

ลดcardiovascularevents(CVevents)จากการศึกษาทางระบาดวิทยาที่ผ่านมาไม่ว่าจะเป็นPROCAM

หรือFraminghamHeartStudyล้วนชี้ให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างHDL-CกับCVeventsหรืออัตราการ

เกิดCADจนได้ข้อสรุปว่าHDL-Cต�่าเป็นindependentriskfactorที่ส�าคัญเช่นเดียวกันกับLDL-Cยิ่งมีHDL-

Cต�่าร่วมกับLDL-Cสูงก็ยิ่งเพิ่มcardiovascularriskมากขึ้นหลายเท่าอย่างไรก็ตามการศึกษาทางระบาดวิทยา

ดังกล่าวท�าในยุคก่อนที่จะมีการใช้ยากลุ่มstatinsในการลดระดับไขมันในเลือดจึงเกิดค�าถามว่ากรณีที่ได้ยาstatins

อยู่HDL-Cจะยังคงเป็นปัจจัยเสี่ยงอยู่อีกหรือไม่อาศัยข้อมูลจากการศึกษาWOSCOPและ4Sเมื่อดูCVeventsใน

กลุ่มที่ได้รับยาหลอกและได้รับstatinsแล้วก็ยังเห็นว่ากลุ่มที่มีHDL-Cต�่ายังคงมีCVeventsสูงสุดอยู่ดีหรือแม้แต่

ในการศึกษา TNT ซึ่งระดับ LDL-C ภายหลังรักษาต�่ามาก กลุ่มที่มี CV events สูงสุดก็ยังคงเป็นกลุ่มที่มี HDL-C ต�่า

ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าHDL-Cยังคงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ส�าคัญอยู่แม้ว่าจะได้รับstatinsจนLDL-Cต�่าแล้วก็ตาม

รูปที่ 1 แสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับ LDL-C, HDL-C และ CAD risk

การเพิ่มระดับHDL-Cสามารถท�าได้ด้วยlifestylemodificationเช่นการลดน�้าหนักสามารถ

เพิ่มHDL-Cได้ประมาณ0.009mmol/lต่อน�้าหนัก1กก.ที่ลดลงการออกก�าลังกายแบบแอโรบิคเพิ่ม

ได้ประมาณร้อยละ5-10การหยุดบุหรี่และการดื่มแอลกอฮอล์สามารถเพิ่มHDL-Cเช่นกันส�าหรับยา

ที่มีจ�าหน่ายอยู่ในปัจจุบันniacinจะเป็นยาที่เพิ่มHDL-Cได้สูงสุดคือประมาณร้อยละ15-35ยา

กลุ่มfibratesสามารถเพิ่มได้ร้อยละ10-20ในขณะที่statinsสามารถเพิ่มHDL-Cได้ประมาณ

ร้อยละ 5-15 ขึ้นกับชนิดและขนาดของ statins ด้วย ยาที่เพิ่ม HDL-C ยังมีข้อจ�ากัดอยู่

บ้าง เช่น niacin เป็นเรื่องของผลแทรกซ้อนจากยา ท�าให้ผู้ป่วยไม่สามารถรับประทาน

3

ยาได้ต่อเนื่อง แต่ปัจจุบันมี extended release (ER) niacin ที่มี laropiprant เป็น

anti-flushing ผสมอยู่ด้วยจึงอาจจะเป็นยาที่ดีในอนาคต fibrates มีปัญหาเรื่องการใช้ยา

ร่วมกับstatinsอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อmyositisหรือmyopathyได้ในขณะเดียวกันstatins

เองในบางชนิดเช่นatorvastatinเมื่อใช้ในขนาดสูงพบว่าHDL-Cกลับลดลงแต่บางชนิดก็ไม่เป็น

เช่นนั้น

HDL-C มีคุณสมบัติหลายประการที่ช่วยลดกระบวนการของ atherosclerosis เช่น ช่วยให้

endothelialcellfunctionดีขึ้นช่วยลดการเกาะติดของmonocyteที่ผิวของendothelialcellลดหรือ

ป้องกันการเกิดoxidizedLDL-Cลดการสะสมของไขมันในfoamcellsผ่านทางcholesterolreversetrans-

port เป็นต้น ดังนั้น HDL-C จึงมีคุณสมบัติเป็นทั้ง anti-oxidant, anti-thrombotic, anti-inflammation และ

pro-fibrinolysisการศึกษาเก่าๆที่ผ่านมาสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการเพิ่มระดับHDL-Cได้ประโยชน์ในการลดCV

eventsเช่นการศึกษาของgemfibrozilในHelsinkiHeartStudyซึ่งเป็นprimarypreventionพบว่าgemfibrozil

สามารถลดcardiacdeath/non-fatalmyocardialinfarctionลงได้ร้อยละ34อย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติแต่ไม่ช่วย

ลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมลง ใน subgroup analysis ของการศึกษานี้พบว่ากลุ่มที่ได้ประโยชน์จากยามากที่สุดเป็น

กลุ่มที่มีLDL-C/HDL-Cratio>5.0ร่วมกับมีTG>200มก.ต่อดล.ส�าหรับในsecondarypreventionคือVA-HIT

ศึกษาgemfibrozilในผู้ป่วยCADเพศชายที่มีระดับHDL-C40มก.ต่อดล.หรือต�่ากว่าและLDL-Cไม่สูงมากนักพบ

ว่าการเพิ่มHDL-Cร่วมกับลดTGในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้ประโยชน์ในการลดcardiacdeath/non-fatalmyocardialinfarc-

tionลงได้ร้อยละ22อย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติอาจจะกล่าวได้ว่าgemfibrozilน่าจะมีประโยชน์ส�าหรับผู้ป่วยmetabolic

syndromeแต่อย่างไรก็ตามการศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานคือFIELDstudyกลับพบว่าการให้fenofibrateไม่ได้ประโยชน์

ในการลด primary endpoint ซึ่งก็คือ cardiac death/non-fatal myocardial infarction แต่ก็มีแนวโน้มว่ากลุ่มที่มี

HDL-Cต�่าร่วมกับTGสูงน่าจะได้ประโยชน์จากยาการศึกษานี้มีข้อจ�ากัดในการแปลผลเนื่องจากกลุ่มที่ได้รับยาหลอกได้

รับยากลุ่มstatinsร่วมด้วยจ�านวนมากส�าหรับniacinก็มีข้อมูลเก่าจากcoronarydrugprojectที่สนับสนุนว่าช่วยลด

CVeventsและยังช่วยชะลอการตีบของหลอดเลือดหัวใจจากการตรวจcoronaryangiogramด้วยเช่นเดียวกันกับการ

ใช้statinร่วมกับniacinก็ได้ประโยชน์เช่นเดียวกันส�าหรับข้อมูลของniacinที่เป็นERformและมีanti-flushingนั้น

คงต้องรอการศึกษาเพิ่มเติม

การศึกษาถึงผลของการเพิ่มHDL-Cที่ได้ประโยชน์อย่างชัดเจนได้แก่การใช้ApoA-IMilanoทางหลอดเลือด

ด�าในผู้ป่วยacutecoronarysyndrome(ACS)พบว่าสามารถลดปริมาณcoronaryatheromaจากการตรวจด้วย

intravascularultrasound(IVUS)ลงอย่างรวดเร็วซึ่งได้รับการพิสูจน์จากการศึกษาอื่นๆ ตามมายานี้จึงเป็นความ

หวังในอนาคตส�าหรับการรักษาผู้ป่วยACSในขณะที่ยาที่เคยเป็นความหวังเช่นtorceptrapibและrimonabant

ทั้ง2ชนิดสามารถเพิ่มHDL-Cได้มากแต่ก็ไม่สามารถลดcoronaryatheromaได้และมีปัญหาเรื่องความ

ปลอดภัยจึงไม่มีจ�าหน่ายในประเทศไทยเมื่อกล่าวถึงผลการศึกษาเกี่ยวกับcoronaryatheromaregres-

siontrialsโดยใช้IVUSจะพบว่าatheromaสามารถลดลงได้อย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติก็ต่อเมื่อสามารถลด

ระดับLDL-Cลงต�่ามากๆ ยิ่งต�่ามากยิ่งเกิดregressionมากนอกจากนั้นการเพิ่มHDL-Cก็ช่วยให้เกิด

regressionมากขึ้นด้วยเช่นเดียวกันการศึกษาmeta-analysisพบว่าatheromaregressionพบ

ได้มากขึ้นเมื่อระดับLDL-Cต�่ากว่า87.5มก.ต่อดล.ร่วมกับHDL-Cเพิ่มขึ้นอย่างน้อยร้อยละ

7.5หรือLDL-C/HDL-Cratioต�่ากว่า1.5จากข้อมูลทั้งclinicaltrialsและIVUSregression

studiesล้วนสนับสนุนว่าการเพิ่มHDL-Cได้ประโยชน์และควรเป็นอีกหนึ่งtargetที่ใช้

4

ในการดูแลผู้ป่วยการเลือกใช้ statinsที่มีประสิทธิภาพสูงในการลด LDL-Cลงมาต�่า

มากๆร่วมกับมีคุณสมบัติเพิ่มHDL-Cจะเป็นทางเลือกหนึ่งที่จะได้ทั้งสองเป้าหมายเพื่อ

ลดCVeventsให้มากที่สุด

Pitavastatinเป็นhighpotencystatinตัวใหม่ที่เริ่มค้นคว้าวิจัยและใช้ในประเทศญี่ปุ่น

เป็นอย่างมากปัจจุบันมีการใช้ยานี้ในหลายประเทศทั่วโลกรวมทั้งประเทศไทยpitavastatinมีความ

แตกต่างจากstatinsชนิดอื่นๆอยู่บ้างโดยจะถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้ดีไม่ถูกรบกวนจากอาหารหลัง

จากเข้าไปในกระแสโลหิตแล้ว ยาจะออกฤทธิ์ยับยั้ง enzymeHMGCoA reductase โดยไม่ต้องเปลี่ยน

รูป(ไม่ใช่pro-drug)และถูกmetabolizedน้อยมากผ่านทางCYP2C9ซึ่งแตกต่างจากstatinsอื่นๆที่

มักจะผ่าน CYP3A4 เมื่อผ่านเข้าตับจะถูก excrete ออกทางน�้าดี และถูกดูดซึมกลับเข้าสู่ร่างกายอีกครั้งผ่าน

ทางentero-hepaticcirculationจึงท�าให้pitavastatinมีhalf-lifeยาวนานถึง11ชั่วโมงยานี้ขับออกทางไต

น้อยมากน้อยกว่าร้อยละ 2ดังนั้น จึงไม่ต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยไตวาย เนื่องจากยาไม่ได้ผ่านCYP3A4ท�าให้

pitavastatinค่อนข้างปลอดภัยเมื่อใช้ร่วมกับยาอื่นๆเช่นgemfibrozil,ketoclonazoleหรือclarithromycin

Pitavastatin จัดเป็น high potency statin ในขนาด 2 มก.ต่อวัน มีประสิทธิภาพในการลด LDL-C

ใกล้เคียงกับatorvastatin20มก.simvastatin60มก. rosuvastatin8-10มก.คือลดLDL-Cประมาณ

ร้อยละ42totalcholesterolร้อยละ29TGร้อยละ25และเพิ่มHDL-Cร้อยละ13ส�าหรับเรื่องHDL-C

นั้นหากค่าเริ่มต้นต�่ามากก็จะสามารถเพิ่มHDL-C ได้มากตามไปด้วยการศึกษาระยะยาว 52สัปดาห์

พบว่าประสิทธิภาพในการลด LDL-C และเพิ่ม HDL-C ของ pitavastatin คงที่ ไม่เปลี่ยนแปลงตาม

เวลาที่รับประทานยา ในขณะที่ statins บางชนิดพบว่า HDL-C ที่ 1 ปีกลับลดลง จากการศึกษา

long-termprospectivepostmarketingsurveillance(LIVES)จ�านวนเกือบ20,000รายพบ

ว่ายาสามารถลด LDL-C ลงได้ร้อยละ 29 โดยเฉลี่ย ซึ่งขึ้นกับขนาดยาที่ใช้ และเพิ่ม HDL-C

ร้อยละ 19.9 จากค่าเริ่มต้น นอกจากนั้นแล้วในการศึกษาผู้ป่วย heterozygous familial

hypercholesterolemiaพบว่าpitavastatinสามารถลดsmalldenseLDL-Cซึ่งเป็น

รูปที่ 2 แสดง Pharmacokinetics ของ Pitavastatin

5

atherogeniclipoproteinได้เช่นเดียวกันกับatorvastatinส�าหรับการลดhs-CRPซึ่ง

เป็นinflammatorybiomarkersที่ส�าคัญพบว่าpitavastatinลดhs-CRPได้เช่นเดียวกัน

กับstatinsอื่นๆโดยที่ผลแทรกซ้อนจากยาไม่ว่าจะเป็นเรื่องตับอักเสบกล้ามเนื้ออักเสบไม่ได้

แตกต่างไปจากยาอื่นๆในกลุ่มนี้แต่อย่างใดจากข้อมูลLIVESกว่า18,000รายพบmyopathy

associatedADRร้อยละ4.5ซึ่งรวมถึงการเพิ่มขึ้นของCKหรืออาการปวดกล้ามเนื้อต่างๆส�าหรับ

hepatopathyassociatedADRพบร้อยละ2.8ซึ่งรวมถึงค่าenzymeตับผิดปกติทุกประเภท

รูปที่ 4 แสดงประสิทธิภาพในการเพิ่มระดับ HDL-C ของ pitavastatin

เมื่อเปรียบเทียบกับ statins ต่าง ๆ

รูปที่ 3 แสดงประสิทธิภาพในการลดระดับ LDL-C ของ pitavastatin

เมื่อเปรียบเทียบกับ statins ต่าง ๆ

เนื่องจาก pitavastatin เป็นยาใหม่ จึงมี clinical trials ไม่มากนัก การศึกษาที่

ส�าคัญคือ Japan-ACS เป็นการดูผลของ pitavastatin 4 มก.ต่อวัน เปรียบเทียบกับ

6

atorvastatin20มก.ต่อวันในการลดcoronaryatheromaจากIVUSในผู้ป่วยที่รับ

ไว้รักษาด้วยacutecoronarysyndrome(ACS)ผู้ป่วยทั้ง2กลุ่มมีลักษณะพื้นฐานทาง

คลินิกไม่แตกต่างกันการท�าprocedureต่างๆก็ไม่แตกต่างกันเมื่อเปรียบเทียบcoronary

atheromaเริ่มต้นกับที่1ปีหลังรับประทานยาแล้วพบว่ากลุ่มpitavastatinมีatheromaลดลง

ได้มากพอๆกับกลุ่มที่ได้atorvastatinและเมื่อดูการศึกษาคล้ายๆกันนี้แต่ใช้3DIVUSก็ได้ผลดี

เช่นเดียวกันนั่นคือpitavastatinสามารถชักน�าให้เกิดatheromaregressionได้เช่นเดียวกันกับhigh

potencystatinsอื่นๆจุดเด่นของpitavastatinอีกประการหนึ่งคือยานี้ไม่เพิ่มระดับน�้าตาลในเลือดหรือ

HbA1cในผู้ป่วยเบาหวานในขณะที่statinsบางชนิดมีผลตรงกันข้าม

สรุป

HDL-C เป็น independent risk factor ของ CV events ซึ่งในอนาคตควรจะน�ามาเป็น target ในการ

รักษาป้องกัน CV events ร่วมกับ LDL-C อย่างไรก็ตาม แม้ว่าการเพิ่มระดับ HDL-C ด้วยยานั้นจะได้ประโยชน์ใน

การลด CV events และชะลอ atheroma progression แต่ก็เป็นการศึกษาเฉพาะบางกลุ่มประชากร และยาที่

มีอยู่ในปัจจุบันก็อาจมีผลแทรกซ้อนท�าให้ผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานยาได้ในระยะยาว การเลือกใช้ยา statin

ที่มีประสิทธิภาพสูงในการลด LDL-C และมีคุณสมบัติเพิ่ม HDL-C จึงเป็นทางเลือกทางหนึ่งที่จะช่วยลด CV

events และลด atheroma burden ลง Pitavastatin เป็นยา high potency statin ที่มีลักษณะดังกล่าว

รับประทานยาเพียงวันละครั้ง เวลาใดก็ได้ มีความปลอดภัยสูง มีปฏิกิริยากับยาอื่น ๆ น้อย เนื่องจากไม่

ผ่าน CYP3A4 และไม่ต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยไตวาย

รูปที่5Pitavastatinสามารถลดcoronaryplaqueburdenได้จาก

การตรวจโดยIVUS

7

ค�าถาม

ควรให้ Omega-3 ร่วมกับ statin เพื่อเพิ่ม HDL-C หรือไม่ มีประโยชน์มากน้อย

เพียงใด

ค�าตอบ

ประโยชน์ของ Fish oil หรือOmega-3 ไม่ใช่การเพิ่ม HDL-C หรือลด LDL-C แต่

เป็นการลดระดับTGซึ่งการที่จะลดTGได้ผลดีนั้นจ�าเป็นต้องใช้Fishoilที่มีความ

เข้มข้นสูง ซึ่งปัจจุบันมีอยู่ตัวเดียว สามารถให้ร่วมกับ statin ได้หากต้องการลด TG

แต่ข้อมูลในขณะนี้ไม่ได้สนับสนุนให้ใช้ในผู้ป่วยทุกราย

ค�าถาม

ถ้าคนไข้มีChronicactivehepatitisโดยค่าliverenzymeอยู่ที่ประมาณ80-100

ใช้rosuvastatin10มก.อยู่แล้วควรจะท�าอย่างไร

ค�าตอบ

หากค่า liver enzymeที่สูงนั้นเป็นจาก chronic active hepatitis จริง โดยไม่ใช่

จากfatty liverธรรมดาก็ควรหยุดยาstatinเนื่องจากในเอกสารก�ากับยาระบุไว้ว่า

เป็นข้อห้ามใช้อย่างไรก็ตามหากมีความจ�าเป็นต้องใช้แบบoff-labelควรอธิบายให้

ผู้ป่วยเข้าใจก่อนถึงผลดีและผลเสียและลดขนาดยาstatinลงให้ต�่าที่สุดหรือใช้ร่วม

กับezetimibe

Q&A

8