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ARTICLE IN PRESSG ModelANRAD-3096; No. of Pages 8

Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

evue générale

lace de l’association radiothérapie encéphalique et thérapiesystémiques dans le traitement des métastases cérébrales’un cancer du sein

adiotherapy plus concomitant systemic therapies for patients with brainetastases from breast cancer

.I. Cao ∗, Y.M. Kirovaépartement d’oncologie radiothérapie, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ec u le 27 octobre 2013ecu sous la forme révisée

e 15 fevrier 2014ccepté le 19 fevrier 2014

ots clés :étastases cérébrales

ancer du seinadiothérapie encéphaliqueadiochimiothérapienti-HER2

r é s u m é

L’incidence des métastases cérébrales de cancer du sein est en augmentation avec les progrès diagnos-tiques et thérapeutiques, en particulier systémiques. La situation particulière en cas de lésions multiplesnon opérables ou récusées pour la radiochirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique reste délicate, avecune offre thérapeutique basée sur l’état général du patient et le statut de la maladie extracérébrale. Laradiothérapie encéphalique reste le traitement locorégional standard, avec un pronostic réservé et unesurvie globale d’environ six mois. Les stratégies visant à améliorer la survie et la qualité de vie de cespatients ont notamment porté sur les combinaisons de radiothérapie et de chimiothérapie. Cet articlese propose ainsi de faire le point sur la pertinence des différentes associations de radiothérapie et dethérapies systémiques passées et à venir dans le traitement des métastases cérébrales de cancer du sein.

© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).

eywords:rain metastasesreast cancerhole brain radiation therapy

oncurrent radiochemotherapynti-HER2 therapy

a b s t r a c t

The incidence of brain metastases from breast cancer is increasing with diagnosis and therapeutics pro-gress, especially with systemic therapies. The occurrence of multiple brain metastases remains a delicatesituation when surgery and stereotactic radiosurgery are not indicated, nor available. Treatment strategyis based on the patient’s general condition and extracranial disease status. Whole brain radiation the-rapy remains the gold standard local treatment but its efficacy is limited with a median overall survival
of 6 months. New strategies are needed for increasing survival and patients’ quality of life. Combiningradiation therapy and chemotherapy has been a subject of interest. This article sums up the differentradiotherapy plus concomitant systemic therapies combinations for the treatment of brain metastasesfrom breast cancer.
© 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie

. Introduction

Pour citer cet article : Cao KI, Kirova YM. Place de l’association radiothdes métastases cérébrales d’un cancer du sein. Cancer Radiother (201

Le cancer du sein reste aujourd’hui le plus fréquent des can-ers chez la femme et la deuxième cause de métastases cérébralesprès le cancer bronchique non à petites cellules [1–3]. Il est

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (K.I. Cao).

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.02.005278-3218/© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothéra

oncologique (SFRO).

estimé que 10 à 16 % de ces patientes y seront confrontées un jour[4]. L’évolution secondaire cérébrale survient en général tardive-ment dans l’histoire naturelle de la maladie et son incidence estactuellement en augmentation, d’une part devant l’augmentationd’incidence du cancer du sein (vieillissement de la population,

érapie encéphalique et thérapies systémiques dans le traitement4), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.02.005

détection précoce) et, d’autre part, les progrès des thérapeu-tiques systémiques. Cela a été largement documenté en particulierchez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, avecl’allongement de la survie sous trastuzumab [4–8]. Les métastases

pie oncologique (SFRO).

dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.02.005


http://www.sciencedirect.com/science/journal/12783218

mailto:[email protected]


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K.I. Cao, Y.M. Kirova / Cancer

érébrales de cancer du sein, causes de morbidité et mortalité signi-catives, constituent donc un enjeu de santé publique. En effet, il’y a actuellement pas de dépistage systématique dans les sous-roupes à haut risque comme les cancers du sein exprimant HER2 etes cancers du sein de type triple-négatif [9], ni d’irradiation encé-halique in toto à visée prophylactique [10,11], en partie en raisonu risque de neurotoxicité retardée.

Malgré les difficultés pratiques de l’évaluation pronostique,elle-ci est le garant d’une décision thérapeutique personnali-ée. Plusieurs scores intégrés, avec des paramètres généraux tels’âge et l’indice de Karnofsky comme socle d’évaluation, ont étéroposés depuis le Recursive Partitioning Analysis (RPA) du Radia-ion Therapy Oncology Group (RTOG) [12,13]. Le Graded Pronosticssessment (GPA) permet désormais d’affiner la réflexion théra-eutique selon le type de cancer primitif [14]. L’évaluation doit enffet tenir compte de l’hétérogénéité de la population atteinte, enarticulier dans le cancer du sein (situations cliniques avec maladiextracérébrale contrôlée ou non, sous-type moléculaire). Sperdutot al. ont ainsi récemment proposé un score spécifiquement poure cancer du sein [15]. La validation de ces outils dans des sériesndépendantes est actuellement en cours.

Les principales molécules de chimiothérapie pénétrant peu laarrière hémato-encéphalique, leur rôle reste limité dans le trai-ement direct des métastases cérébrales. Ces dernières années,’éventail d’options thérapeutiques s’est élargi avec la radiothé-apie stéréotaxique et la radiochirurgie, mais les indications sonttrictes [16]. La radiothérapie panencéphalique reste un standardans le cas des métastases cérébrales d’emblée multiples [17,18].e pronostic actuel dans ce cas reste néanmoins défavorable, avecne durée médiane de survie inférieure à six mois en cas de méta-tases multiples [17,19] et l’observation de cas de survie à longerme reste très rare (moins de 10 % des cas à deux ans), sou-ent chez les patientes atteintes de cancer HER2+, traitées parrradiation et trastuzumab [20,21]. Différents types de protocolese radiothérapie panencéphalique ont été étudiés, il n’y a pas deifférence significative démontrée en termes de survie [22,23].’association concomitante de traitements systémiques à la radio-hérapie panencéphalique a pour objectif d’augmenter à la fois leontrôle cérébral local afin d’optimiser les résultats limités de laadiothérapie panencéphalique exclusive, et le contrôle extracéré-ral. Le recours aux molécules radiosensibilisantes a fait l’objet delusieurs essais de phase II, avec des résultats jusqu’à présent déce-ants [24]. Cet article se propose de faire le point sur l’associationoncomitante des thérapies systémiques et de la radiothérapie,otamment sur les perspectives avec l’action conjuguée des molé-ules anti-HER2 dans le traitement des métastases cérébrales deancer du sein.

. La barrière hémato-encéphalique : un obstacle àontourner

.1. Physiopathologie : interactions entre les cellules tumorales eta barrière hémato-encéphalique

La connaissance des mécanismes de la dissémination métasta-ique cérébrale est essentielle pour identifier de nouvelles cibleshérapeutiques potentielles, en se focalisant en particulier sur les

écanismes régulateurs de la perméabilité de la barrière hémato-ncéphalique face aux cellules tumorales et aux divers agentshysiques ou chimiques. Les principales étapes de la physiopatho-

ogie des métastases cérébrales ont fait l’objet de plusieurs théories,ont celle proposée par Stephen Paget à la fin du xixe siècle,


ui suscite encore d’intenses réflexions aujourd’hui : les cel-ules métastatiques (« graines » = « seed ») vont préférentiellemente loger dans les tissus avec un microenvironnement favorable« sol » = « soil ») [25,26]. La dissémination des cellules tumorales

PRESSthérapie xxx (2014) xxx–xxx

du site primitif vers le système nerveux central se fait par voiehématogène jusqu’à la microvascularisation artérielle cérébrale, oùelles adhèrent à l’endothélium et traversent la barrière hémato-encéphalique par extravasation.

Les mécanismes précis du neurotropisme des cellules tumo-rales de cancer du sein restent imparfaitement élucidés [27]. Le jeudes chémokines exprimées par les cellules tumorales et l’organehôte décrivent une signature métastatique propre à chaque sous-type cellulaire tumoral [28]. L’interaction du ligand CXCL12 (SDF-1)avec son récepteur CXCR4 semble jouer un rôle central, déjà docu-menté dans la genèse métastatique osseuse [29–31]. L’implicationde plusieurs gènes a par ailleurs été mise en évidence dans la tra-versée de la barrière hémato-encéphalique sur la lignée de cellulesmammaires MDA-MB-231 : HBEGF – un ligand de l’EGFR –, COX2,ST6GALNAC5 (�2,6 sialyltransférase) et AGPTL4 [32,33]. Les can-cers du sein de sous-types moléculaires HER2+ et triple-négatifconstituent des facteurs de risque indépendants d’atteinte méta-statique cérébrale, rendant compte de mécanismes d’invasivitéspécifiques en cours d’exploration [34–36].

Au niveau de la barrière hémato-encéphalique, les interactionsmodifiées des cellules tumorales avec le microenvironnement céré-bral sont à l’origine d’une bascule homéostasique qui explique leursurvie, leur prolifération puis leur croissance [37]. L’expression duVascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) semble jouer unrôle central dans les mécanismes d’angiogenèse et de croissancepérivasculaire (vessel co-option), pilier du développement tumoral[38,39].

La barrière hémato-encéphalique figure parmi les plus sélec-tives de l’organisme. Elle est constituée de capillaires avec un endo-thélium non fenestré avec jonctions continues et transporteursmembranaires sélectifs, constituant une barrière physiologique aupassage de macromolécules. Les péricytes et astrocytes sont encontact étroit avec les cellules endothéliales au niveau de leur pôlebasal et participent à la régulation de la perméabilité de la barrièrehémato-encéphalique [40]. Les astrocytes jouent en particulier unrôle déterminant à la fois anti- et protumorigène dans les étudesin vitro et in vivo sur des modèles animaux [41,42].

Les changements dans la microstructure de la barrière hémato-encéphalique induits par ses interactions avec les cellulestumorales se traduisent par une altération de l’imperméabilité de labarrière hémato-encéphalique aux macromolécules à partir d’unesurface métastatique cérébrale supérieure à 0,2 mm2 [38].

2.2. Barrière hémato-encéphalique et chimiothérapies

Les interactions entre les cellules tumorales et les cellules endo-théliales, d’une part, et avec les astrocytes, d’autre part, expliquenten partie les difficultés thérapeutiques rencontrées.

La traversée de la barrière hémato-encéphalique se fait parendocytose, par voie passive ou active à l’aide de transports d’efflux,selon la taille, la lipophilie et la polarisation des molécules [40].À la surface apicale des cellules endothéliales sont exprimés destransporteurs d’efflux ATP-dépendants tels les P-glycoprotéines (P-gp, codées par le gène ABCB1) et ceux de la famille des multidrugresistant protein (MRP) dont MRP-1, certains de ces derniers étantégalement présents au niveau basolatéral. Ces transporteurs de lagrande famille des ATP-binding cassette (ABC) participent active-ment au rejet de macromolécules d’intérêt dans le cancer du sein,tels la doxorubicine et le taxol. Le transporteur ABCG2 (ou BCRP,breast cancer resistant protein), exprimé au pôle luminal des cel-lules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, constitueune autre voie de rejet de certaines chimiothérapies dont le topo-


tecan, le methotrexate et l’inhibiteur de tyrosine kinase imatinib[43].

L’expression de gènes de survie tels BCL2L1, GSTA5 et TWIST1 parles cellules tumorales, favorisée par une interaction prolongée avec


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es astrocytes confère aussi, de manière indépendante aux P-gp, uneapacité de chimiorésistance sur les lignées cellulaires MDA-MB-31 et PC14Br4 (adénocarcinome bronchique) [44].

Outre le problème du passage de la barrière hémato-ncéphalique, se pose la difficulté d’obtenir des concentrationse cytotoxiques à des seuils thérapeutiques. Pitz et al. ont réaliséne revue de la littérature portant sur l’étude des concentrationse neuf cytotoxiques au sein des métastases cérébrales de primi-ifs divers [45], réalisées selon des méthodologies hétérogènes. Leissue to Blood Ratio (TBR) le plus élevé concerne la mitomycine32,02) et de manière paradoxale, la plus basse valeur se réfère auémozolomide avec un TBR de 0,118.

L’idée initiale est que l’intérêt de la chimiothérapie réside ainsiurtout dans le contrôle de la maladie extracérébrale, facteur pro-ostique indépendant [46].

. Associations radiothérapie encéphalique ethimiothérapie

.1. Rationnel

Outre une efficacité rapide sur les symptômes neurologiquesn cas de métastases cérébrales ne relevant pas de l’exérèse neu-ochirurgicale, l’utilisation de la radiothérapie panencéphaliqueonserve son intérêt dans l’hypothèse de niches métastatiques aveces cellules tumorales en dormance, actuellement non détectablesn imagerie de routine. Ses résultats restent néanmoins limités,vec une survie rarement prolongée au-delà de six mois en case métastases cérébrales multiples avec une maladie primitivevolutive.

L’association concomitante de radiothérapie panencéphaliquet de chimiothérapie présente plusieurs avantages théoriques :on-invasivité et optimisation du traitement de la maladie céré-rale et extracérébrale en un même temps. Plusieurs modèlesadiobiologiques décrivent les effets de la radiochimiothérapie :dditifs ou synergistiques selon une coopération spatiale et tempo-elle [47,48]. Les principaux mécanismes des effets synergistiquesont basés sur la radiochimio-sensibilisation mutuels. La radiosen-ibilisation peut s’effectuer par synchronisation chimio-induite duycle cellulaire, permettant l’élimination des clones radiorésistantsn phase S, potentialisation des capacités de lésions double brin sur’ADN, inhibition de signaux de systèmes de réparation de l’ADN. Lahimiothérapie permet par ailleurs de lutter contre les mécanismese radiorésistance par freinage du phénomène de repopulation etar élimination des cellules tumorales hypoxiques [47]. Les voiese signalisation cellulaire impliquées dans la radiorésistance desétastases cérébrales sont notamment celles médiées par l’EGFR

récepteur de l’epidermal growth factor), STAT1 et c-MET.L’augmentation radio-induite de la perméabilité de la bar-

ière hémato-encéphalique favoriserait quant à elle l’élévation desoncentrations intraparenchymateuses de cytotoxiques.

La principale limite de cette approche est en premier lieue risque accru de toxicité conjointe aiguë et tardive. La non-ossibilité de répéter la séquence au niveau cérébral est également

prendre en compte.En pratique clinique, cette combinaison a fait ses preuves dans

e traitement des cancers solides, en particulier ceux des voies aéro-igestives supérieures, avec le recours au cisplatine. Sont présentés

ci les principaux essais de phase II évaluant la chimioradiothérapieans le traitement des métastases cérébrales de cancer du sein.

.2. Essais de phase II


Il faut souligner le faible effectif global de sujets avec pourumeur primitive un cancer du sein. La majorité des essais évaluanta chimioradiothérapie dans cette indication a majoritairement été

PRESSthérapie xxx (2014) xxx–xxx 3

menée chez les patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules, ces derniers ayant fait l’objet de plusieurs essais de phaseIII dédiés [49–51]. Il n’y a pas à ce jour d’essai de phase III élaboréspécifiquement chez les patientes atteintes de cancer du sein. Peud’essais ont par ailleurs évalué la qualité de vie et les fonctionscognitives de manière systématisée lors du suivi.

Pour une même molécule, plusieurs schémas d’administration,avec ou sans phase d’entretien après la radiothérapie panencépha-lique, ont été évalués. Les taux de réponse objective radiologique(réponse complète ou partielle) semblent intéressants, néanmoinsnon corrélés avec la survie globale. Celle-ci est assez faible, souventinférieure à 12 mois, dans une population en majorité lourdementprétraitée.

Les principales molécules testées en association avec la radio-thérapie panencéphalique dans le cancer du sein sont présentéesdans le Tableau 1.

3.2.1. TopotécanLe topotécan est un inhibiteur de topo-isomérase I passant la

BHE et d’action radiosensibilisante reconnue depuis une trentained’années. Trois essais de phase I/II ont évalué son efficacité en asso-ciation avec la radiothérapie panencéphalique dans le cadre deslésions cérébrales secondaires. Les taux de réponse variaient entre30,7 et 72 %. La dose optimale retrouvée était de 0,4 mg/m2 parjour chez des patients ayant préalablement rec u une chimiothé-rapie [64,65]. Un autre schéma d’administration à la posologiede 12 fois 0,5 mg/m2 (avec une radiothérapie panencéphalique de36 Gy en 12 fractions) a été proposé [66]. Dans ce contexte, unessai randomisé de phase III a évalué cette association dans lesmétastases cérébrales de carcinomes bronchiques non à petites cel-lules et à petites cellules (avec une radiothérapie panencéphaliquede 40 Gy en 20 fractions) [50]. En raison d’un défaut de recrute-ment (96 sujets au lieu de 320 prévus initialement), des conclusionssolides ne peuvent être tirées. Le taux de réponse locale complète etpartielle était de 60,9 % (sur 44 patients), sans traduction en termesde survie.

3.2.2. ThalidomideLe thalidomide a une action radiosensibilisante et antiangio-

génique indirecte. L’essai du RTOG 1108 (phase III) comparait laradiothérapie panencéphalique exclusive ou avec le thalidomide àla posologie de 200 mg/j, avec escalade de dose de 200 mg/j durantle traitement, puis prise prolongée quotidienne adjuvante. L’essaia été précocement interrompu lors d’une analyse intermédiaireprogrammée par un comité indépendant en raison de l’absenced’efficacité prévisible de l’association de radiothérapie panencé-phalique et de thalidomide [67]. En raison d’une mauvaise toléranceavec 48 % d’arrêt du traitement pour toxicités diverses, cette asso-ciation est déconseillée.

3.2.3. TémozolomideLe témozolomide est un agent alkylant lipophile pas-

sant la barrière hémato-encéphalique. Son dérivé actif estle monométhyl-triazéno-imidazole-carboxamide (MTIC). MGMT(O6 méthylguanine-méthyltransférase) est une enzyme de répara-tion de l’ADN d’un intérêt particulier dans les tumeurs cérébrales.L’inhibition de la transcription du gène MGMT par la méthylationde son promoteur confère une sensibilité accrue au témozolomidepar diminution de son expression. Il s’agirait dans ce cas d’un fac-teur de pronostic favorable lors d’une étude rétrospective de lésionscérébrales secondaires de cancers bronchiques [52].

En recherche clinique, l’association du témozolomide avec la


radiothérapie a permis un avantage en termes de survie sansprogression, ainsi que de survie globale dans le traitement desglioblastomes [53]. Bien que le témozolomide n’ait pas d’activitédémontrée quand il est utilisé seul dans le traitement des


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4 K.I. Cao, Y.M. Kirova / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx

Tableau 1Essais évaluant l’association radiothérapie panencéphalique–chimiothérapie dans le traitement des métastases cérébrales de cancer du sein.

Essais Chimiothérapie Radiothérapiepanencéphalique(Gy–fractions)

Nombre decancers dusein (%)

Chimiothérapiesantérieures (stademétastatique) (%)

Taux deréponseobjectivea

Surviemédiane(mois)

Toxicité maxi-male ≥ grade III(%)

Gruschow et al.,2002 [64]

I/II Topotécan 40–20 6/20(30)

– 46,1 %(n = 13)

Survieglobale :5,0

45c

Kocher et al., 2005[66]

I/II Topotécan 36–12 9/47(19)

32 57,7 %(n = 26)

Survieglobale :5,1

19,1c

Hedde et al., 2007[65]

I/II Topotécan 40–20 2/68(2,9)

38,6 72,3 %(n = 47)

Survieglobale :4,0

19,8

Knisely et al., 2008[67]

III Thalidomide 37,5–15 31/176(17,6)

– – Survieglobale :3,9

46,4

Antonadou et al.,2002 [55]

II Témozolomide 40–20 5/48(10,4)

– 96 %(n = 24)

Survieglobale :8,6

48d

Verger et al., 2005[56]


75,6 31,7 %(n = 41)

Survieglobale :4,5

12

Kouvaris et al.,2007 [57]


– 57,6 % Survie sansprogres-sion : 11survieglobale : 12

6

Addeo et al., 2007[58]


57,6 44 % Survie sansprogres-sion : 9survieglobale : 13

15c

Addeo et al., 2008[59]

II Témozolomide 30–10 12/27(45)

74 48,1 % Survie sansprogres-sion : 6survieglobale :8,8

7,4

Gamboa-Vignolleet al., 2012 [60]


82 78,5 % Survie sansprogres-sion : 11,8survieglobale : 8

39,3c

Kirova et al., 2014[61]

II Témozolomide 30–10 100/100(100)

75 31 %(n = 50)

b b

Cassier et al., 2008[62]

II Cisplatine–vinorelbine 30–10 25/25(100)

56 76 % Survie sansprogres-sion : 3,7survieglobale :6,5

20

a Patients évalués pour le traitement combiné.b En cours d’analyse.c Leucopénie.d Nausées ≥ grade II.

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e

étastases cérébrales de cancer du sein lourdement prétraitées54], son activité radiosensibilisante a été exploitée.

Six essais de phase II ont évalué son association avec laadiothérapie panencéphalique dans le traitement des méta-tases cérébrales nouvellement diagnostiquées de cancers primitifsivers, avec une hétérogénéité des populations incluses et des sché-as d’administration rendant difficiles les comparaisons [55–60].éanmoins, cette molécule a donné des résultats encourageantsvec des taux de réponse oscillant entre 31 et 96 %. La toléranceans ces essais était correcte, avec une hématotoxicité réversiblelymphopénie et thrombopénie). À noter une hépatotoxicité chez


resque la moitié des patients dans l’une des études, nuancée para prise associée d’antiépileptiques [57].

Le premier essai randomisé était calqué sur le protocole de Stuppt al., comparant la radiothérapie panencéphalique seule (40 Gy

en normofractionné) à l’association concomitante de radiothéra-pie panencéphalique et de témozolomide à la dose de 75 mg/m2 parjour durant l’irradiation, puis en entretien 200 mg/m2 par jour pen-dant cinq jours tous les 28 jours pendant six cycles. Le taux deréponse objective de l’association était significativement meilleurqu’avec la radiothérapie panencéphalique seule (96 % contre 67 %,p = 0,017). Il n’a pas été noté de différence en survie globale(8,6 contre 7 mois, p = 0,447) [55]. L’administration de témozolo-mide dose-dense, uniquement lors des séances de radiothérapie,soit cinq jours par semaine, en concomitance d’une radiothéra-pie panencéphalique normofractionnée, a été évaluée récemment,


avec un taux de réponse objective de 78,6 % [60]. Un essai a démon-tré une amélioration de la qualité de vie à six mois à l’aide d’unquestionnaire FACT-G (Functional Assessment of Cancer TherapyGeneral) modifié chez 62 % des patients [58].


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Les résultats d’un essai de phase II randomisé portant sur cettessociation chez les patientes atteintes de cancer du sein sont enours d’analyse (NCT00875355) [61].

La corrélation entre le taux de réponse radiologique et la qualitée vie étant encore difficile à évaluer, il manque encore de donnéesour proposer cette association hors protocoles d’étude.

.2.4. Cisplatine et vinorelbineLe cisplatine est une des molécules les plus utilisées dans le

adre des chimioradiothérapies, avec une radiosensibilisation deype oxygéno-indépendante. Action directe sur l’ADN par interca-ation empêchant la réplication et la transduction, inhibition de laéparation de l’ADN augmentant la proportion de cellules apopto-iques, sont les principaux mécanismes évoqués [47]. La navelbine’a pas d’activité radiosensibilisante propre, mais est active dans

e cadre des cancers du sein évolués. Cette association de chimio-hérapie et de radiothérapie panencéphalique a été évaluée dansn essai de phase II chez des patientes spécifiquement atteintesétastases cérébrales de cancer du sein [62]. L’âge médian était

e 47 ans. Un taux intéressant de réponse objective de 76 % a étébservé mais sur un effectif modeste de patients (n = 25). Il y avaitar ailleurs 44 % de réponses systémiques objectives. Il faut noter

a survenue d’une hématotoxicité de grade III–IV dans 80 % des cas.

.2.5. CapécitabineLa capécitabine est une prodrogue orale, transformée en 5-

uoro-uracile par la thymidine phosphorylase, qui est notammentrésente au niveau des cellules gliales. Il n’y a pas d’étude de phase

I publiée à ce jour, mais il s’agit d’une molécule intéressante danse traitement des métastases cérébrales en raison de ses proprié-és radiosensibilisantes et de son activité dans les métastases deancer du sein, seule ou en association. Passant la barrière hémato-ncéphalique en faible quantité, des cas de réponse partielle à laapécitabine utilisée seule ont néanmoins été rapportées rétros-ectivement dans le cadre des atteintes cérébrales secondaires [63].

L’association concomitante avec la radiothérapie panencépha-ique a fait l’objet d’un petit essai rétrospectif portant sur cinqatientes atteintes de métastases cérébrales [68]. La capécitabinetait administrée à la posologie de 1000 mg/m2 par jour (toutes lesrois semaines). Il a été montré un cas de réponse complète et deuxas de réponse partielle. La durée médiane de survie globale étaite 6,5 mois. Les résultats de l’essai de phase II franc aise Xerad éva-

uant cette association n’ont pas été publiés (NCT00977379) car il até arrêté en raison d’un faible taux d’inclusions. L’association de laapécitabine avec le lapatinib semble pour l’instant la piste la plusrometteuse pour son utilisation chez les patientes avec cancer duein métastatique cérébral HER2+ (cf. infra).

. Associations radiothérapie encéphalique et thérapiesnti-HER2

.1. Rationnel

Environ 25 % des cancers du sein surexpriment HER2, et envi-on 40 % des cancers du sein HER2+ sont à risque de se propageru niveau du système nerveux central. Il y a une dizaine d’années,’arrivée du trastuzumab, anticorps monoclonal recombinant sélec-if anti-HER2, a permis un gain net en survie globale chez lesatientes atteintes de cancer du sein, y compris au stade méta-tatique cérébral. Avec le sous-type basal-like, le statut HER2+onfère un risque accru de métastase cérébrale, et ce indépendam-ent [34]. Les mécanismes physiopathogéniques restent encore


al connus.Le rationnel d’associer la radiothérapie et les traitements anti-

ER2 repose sur l’augmentation radio-induite de la perméabilité dea barrière hémato-encéphalique, permettant un meilleur passage


intraparenchymateux de ces traitements. L’hétérogénéité intratu-morale avec le risque de sélection de clones HER2– est un conceptémergent. La concordance entre le statut HER2 de la tumeur primi-tive et celui des métastases cérébrales a été étudiée dans plusieursessais rétrospectifs. Il a été retrouvé une similarité dans plus de 75 %des cas entre le statut de la tumeur primitive et celui de la lésioncérébrale [69,70].

Par ailleurs, ces patientes relevant d’une prise en charge parti-culière sur le plan cérébral, il est nécessaire de pratiquer dès le biland’extension initial une imagerie spécifique.

4.2. Trastuzumab

Le trastuzumab passe peu la barrière hémato-encéphalique.Il existe un meilleur passage, relatif, de la molécule dans leliquide céphalorachidien (LCR) après radiothérapie selon un ratiosérum/LCR de 420/1 chez cinq patientes irradiées au niveau céré-bral contre 76/1 chez trois patientes n’ayant pas eu de radiothérapiedans l’étude de Stemmler et al. [71]. L’analyse d’une série rétros-pective portant sur 31 patientes a retrouvé un taux de réponseradiologique global intéressant de 74,2 %, dont 19,4 % de réponsecomplète parmi les 23 réponses observées, avec une bonne tolé-rance [72].

Ces résultats encourageants ont motivé l’élaboration d’un essaide phase II, récemment achevé (NCT01363986).

4.3. Lapatinib

Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase anti-HER1(EGFR) et anti-HER2 de faible poids moléculaire (581 Da contre145 kDa pour le trastuzumab). Cette propriété ne permet néan-moins qu’un passage partiel de la barrière hémato-encéphalique. Saconcentration au sein des métastases cérébrales a en effet été éva-luée sur la lignée cellulaire MDA-MD-231-BR-HER2 par détectionpar chromatographie à l’aide d’un marquage au 14C (100 mg/kg p.o).Elle n’était que de 10 à 20 % en moyenne au sein des lésions céré-brales en comparaison aux lésions systémiques périphériques, avecune hétérogénéité semblant corrélée avec le degré de perméabilitéde la barrière hémato-encéphalique [73].

L’effet du lapatinib, utilisé seul, sur les métastases cérébralesdans les cancers du sein HER2+, a initialement été démontré lorsde deux études de phase II. Le premier essai, d’effectif modeste avec39 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ progressant dansl’encéphale après trastuzumab et radiothérapie, évaluait la réponseradiologique selon les critères RECIST (Response Evaluation Crite-ria in Solid Tumors) [74]. Une seule réponse partielle a été obtenue.Après analyse de la réduction volumétrique chez 34 sujets, il y avaitune diminution d’au moins 30 % chez trois patients et de 10 à 30 %chez sept patients. Néanmoins, il ne s’agissait pas du critère prin-cipal de jugement. La tolérance était moyenne avec quelques casde toxicité de grade III (diarrhée dans 21 % et asthénie dans 15 %des cas). Le deuxième essai, mené par la même équipe, évaluaitainsi la réduction volumétrique comme critère principal de juge-ment – composite –, défini par une diminution d’au moins 50 % duvolume lésionnel en l’absence de maladie extracérébrale ou desymptôme neurologique évolutif ou d’augmentation de la corti-cothérapie. Sur les 242 patientes incluses, le taux de réponse aucritère défini était seulement de 6 % [75]. La phase d’extension per-mettant d’associer la capécitabine et le lapatinib en cas de réponsevolumétrique d’au moins 20 % a néanmoins permis de mettre enévidence une activité conjuguée sur 21 patientes : une réductionvolumétrique supérieure à 20 % a été obtenue dans 40 % des cas.


L’action antitumorale cérébrale de cette association a été retrou-vée en partie dans l’essai de phase II de Bachelot et al., dans unepopulation non préalablement traitée par trastuzumab ou irradia-tion [76]. Le même critère principal a été repris. Il a été observé


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ité mais de courte durée. Il faut néanmoins souligner une tolérancenalement moyenne avec 20 % de taux rapporté de toxicité grade

II.L’action radiosensibilisante du lapatinib a été évaluée sur un

odèle murin sur les lignées de cellules mammaires SUM149 basal-ike/EGFR+ et SUM 225 exprimant HER2 [77]. Il a été suggéré queette radiosensibilisation s’effectuerait via l’inhibition de la voieKT pour les cellules exprimant HER2, et par l’inhibition d’ERK1 etRK2 pour les cellules de type basal-like.

Les résultats de l’essai de phase II du RTOG 1119, comparant laadiothérapie panencéphalique seule ou en concomitant au lapa-inib (j1–j42), sont attendus. Le critère principal retenu est leaux de réponse radiologique complète selon les critères RECIST

12 semaines (NCT01622868).

. Perspectives

Les pistes pour améliorer la probabilité de survie des patientestteintes de métastases cérébrales de cancer du sein font l’objete nombreuses recherches en phases préclinique et clinique. Plu-ieurs études de phase II sont en cours sur ce sujet, évaluant desombinaisons nouvelles : afatinib (BIBW 2992) et vinorelbine, BKM20 et trastuzumab, évérolimus et trastuzumab avec la vinorelbine.e nératinib (HKI 272), un nouvel anti-HER2 oral, est évalué, seul,ans un essai de phase II (NCT01494662).

Le sorafénib est évalué en concomitance à la radiothérapieanencéphalique dans un essai de phase I (NCT01724606) et leO4929097, un inhibiteur de la voie de signalisation Notch dansn essai de phase I/II, avec la radiothérapie panencéphalique outéréotaxique (NCT01217411).

Le développement de molécules spécifiques passant la barrièreémato-encéphalique (GRN1005), ou radiosensibilisantes nou-elles, telles NVP BEZ-235, un inhibiteur de m-TOR et de PI3kinaseral ou le vorinostat, un inhibiteur d’histone deacetylase, est enours [78].

Le recours croissant à la radiothérapie stéréotaxique (en asso-iation ou non d’une irradiation sur l’ensemble de l’encéphale enas de plusieurs lésions), éventuellement optimisé par l’élaboratione nouvelles associations avec la chimiothérapie, permettraite retarder le recours à la radiothérapie panencéphalique et leisque de neurotoxicité à moyen ou long terme, enjeu devenuertinent au vu des survies potentiellement allongées chez lesatientes en situation d’évolution exclusivement cérébrale. Uneutre piste en cours de développement clinique est celle desechniques de neuroprotection, visant notamment à protégeres hippocampes [79–81]. Ce concept paraît essentiel afin deiminuer les risques de dysfonctions cognitives, en particu-

ier sur le plan mnésique et attentionnel. L’application de cettepproche, si elle est validée à grande échelle, pourrait appor-er d’autant plus de bénéfices à une approche mixte–localevec la radiothérapie et systémique avec les thérapies évo-uées. Les résultats définitifs de deux essais de phase II sontttendus prochainement. L’essai du RTOG 0933 compare lesonctions neurocognitives de patients traités par irradiationanencéphalique sans ou avec épargne hippocampique poures métastases cérébrales de cancers primitifs divers [82], tan-is qu’une étude franc aise évalue cette approche après exérèsee lésions cérébrales secondaires uniques de cancer du seinNCT01942980).


Les perspectives liées à la découverte progressive des méca-ismes physiopathogéniques fait aussi de ce sujet un thème deecherche translationnelle d’importance en sénologie et neuro-ncologie. La connaissance des mécanismes précoces de la genèse

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métastatique cérébrale, notamment par les approches visant àmoduler le microenvironnement cérébral, s’intègre dans unedémarche préventive croissante plutôt que curative.

Afin de mieux cibler les patients susceptibles de répondre auxthérapeutiques proposées, le développement de biomarqueurs pré-dictifs de réponse aux traitements, notamment conjugués, estégalement d’un grand intérêt.

Enfin, l’utilisation d’outils standardisés pour évaluer la qualitéde vie et du confort des sujets dans les essais fait partie des critèresde qualité essentiels à mettre en place [83,84].

6. Conclusion

La prise en charge des patientes atteintes de métastases céré-brales multiples de cancer du sein reste délicate malgré lesprogrès thérapeutiques récents. Les résultats des associationsde radiothérapie encéphalique et de traitement systémique sontencourageants, avec des perspectives avec les thérapies cibléesanti-HER2 dans des populations sélectionnées. La séquence destraitements reste à préciser, notamment les délais et les posologiesoptimales. Une meilleure compréhension de la genèse métasta-tique cérébrale, l’élaboration d’essais dans des populations cibléeset la prise en compte la qualité de vie de ces patientes sontaujourd’hui des objectifs indispensables, avec des outils dédiés.L’élaboration future de recommandations spécifiques de prise encharge multidisciplinaire des patientes avec métastases cérébralesde cancer du sein paraît par ailleurs pertinente au vu de l’enjeureprésenté et devant la diversité des situations rencontrées.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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place de l’association radiothérapie encéphalique et thérapies systémiques dans le traitement...

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