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Giuseppe L'Episcopo
Effetto Placebo
Effetto Placebo: di cosa si tratta?
L'effetto placebo è un cambiamento positivo nella salute del paziente non attribuibile ad un farmaco o ad una terapia.
Stimoli sensoriali Stimoli sociali
Spesso il placebo viene utilizzato nei trials clinici insieme ad un farmaco/trattamento per valutare l'effettiva efficacia degli stessi.
Effetto psicologico [1]
Pathway psicologico Medicinale / Terapia
Aspettativa (Placebo)
Ambiente ospedaliero
Indicazioni sensoriali
Fiducia nel personale sanitario e nella buona riuscita della terapia
Placebo
Aspettativa di guarigione
Sham Surgery
Simulazione di un intervento chirurgico
Anestesia locale o generale, a seconda dei casi
Incisione limitata alla pelle del paziente
Il chirurgo finge di operare per una durata di tempo uguale a quella di un intervento reale
È stato dimostrato che l'artroscopia al ginocchio effettuata su pazienti affetti da osteoartrosi al ginocchio ha lo stesso effetto sulla percezione del dolore e sul recupero della mobilità dell'articolazione di una semplice sham surgery. [2]
Effetto Biochimico Si pensa che l'effetto placebo sia connesso ai pathways dopaminergici, e sia dunque affine al cosiddetto "meccanismo della ricompensa" [3].
Nucleus accumbens
Ventral Tegmental Area
Inoltre, il Nucleus Accumbens è coinvolto nel rilascio degli oppioidi endogeni: è stato dimostrato che la comunicazione fra il patway dopamina e il pathway degli oppioidi permetta ad entrambi i pathways di regolarsi reciprocamente. [4]
Dopamina
Oppioidi
Placebo Placebo Risposta fisiologica
Morfina Naloxone Soppressione dell'effetto analgesico
Morfina Placebo Amplificazione
dell'effetto analgesico
Uno studio effettuato sui topi [5] ha dimostrato che, se dopo la morfina viene somministrato naloxone (antagonista per i recettori oppioidi) si ha una quasi totale soppressione dell'effetto analgesico, mentre se dopo la morfina viene somministrato un placebo si ottiene un'amplificazione dell'effetto analgesico, come se il placebo seguisse il pathway della morfina. Ad avvalorare questa tesi, topi trattati unicamente con placebo (senza nessuna somministrazione precedente di morfina o naloxone) non presentano nessun effetto analgesico.
Oppioidi e placebo
Cannabinoidi e placebo E' stato recentemente dimostrato [6] che l'effetto placebo analgesico è mediato, oltre che dal pathway degli oppioidi, anche da un pathway nonoppioide, ovvero quello dei cannabinoidi. In particolare, il placebo segue il pathway del farmaco utilizzato nel precondizionamento (nel caso di somministrazione di cannabinoidi o oppioidi per testare l'effetto analgesico).
Precondizionamento
Oppioide (morfina) Cannabinoide (ketorolac)
Somministrazione placebo Somministrazione placebo
Rimonabant (agonista inverso
cannabinoidi)
Riduzione del dolore dovuta all'effetto placebo
Nessun effetto placebo
Riduzione del dolore dovuta all'effetto placebo
Rimonabant (agonista inverso
cannabinoidi)
Pathway dopamina
Recettori cannabinoidi CB1 Recettori oppioidi
Recettività al Placebo: Genetica?
- Placebo responders - Placebo non responders
Sembra che polimorfismi al gene che codifica per la proteina COMT (catechol-o-metiltransferasi) determinino una maggiore o minore recettività al placebo [7][8]. COMT è un enzima coinvolto il molti processi, fra i quali la degradazione della dopamina (nella quale lavora insieme ai fattori enzimatici MAO)
COMT: la chiave per la genetica del Placebo?
ESONE 1 ESONE 2 ESONE 3 ESONE 4 ESONE 5 ESONE 6
Gene COMT (cromosoma 22)
P1
P2
mRNa lungo 1,5kb
mRNa lungo 1,3kb
Codone 108/158
- L'mRNA più breve (1,3kb) codifica per la proteina S-COMT. - L'mRNa più lungo (1,5kb) può codificare sia per MB-COMT che per S-COMT
grazie al leaky scanning ribosomiale. [9]
Un gene, due proteine - S-COMT o Solubile COMT - MB-COMT o Membrane
Bound COMT
Polimorfismi di COMT Il gene COMT ha un polimorfismo a valle del promotore per l'mRNA 1,3kb: l'amminoacido codificato dai codone in posizione 108, se si considera l'mRNA codificante per S-COMT (più corto) o in posizione 158, se si considera l'mRNA codificante MB-COMT (più lungo) può essere Met o Val. Tale polimorfismo è giustificato dalla possibilità della sostituzione di una adenina con una guanina sul rispettivo codone.
A U G
G U G
MET
VAL
In un genoma diploide (come quello umano) sono dunque possibili 3 diversi genotipi per il gene COMT: - VAL/VAL - VAL/MET - MET/MET L'inserzione nella catena polipeptidica della valina in posizione 108 (o 158) conferisce una maggiore termostabilità all'enzima, viceversa inserzione della metionina rende l'enzima meno termostabile, con la tendenza a degradarsi anche a temperature leggermente maggiori rispetto alla normale temperatura corporea.
MET MET MET VAL VAL VAL
Normale termostabilità Meno termostabilità Più termostabilità
Maggior probabilità che l'enzima venga
degradato
Minor probabilità che l'enzima venga
degradato
Minore concentrazione dell'enzima nei tessuti
Maggiore concentrazione dell'enzima nei tessuti
Maggiore concentrazione di
dopamina nei tessuti
Minore concentrazione di dopamina nei tessuti
Normale concentrazione dell'enzima nei tessuti
Utilizzo del genotipo MET/VAL come indice di
recettività al Placebo
A seconda della patologia, si pensa che la recettività all'effetto placebo possa essere favorita da un genotipo piuttosto che da un altro. Le uniche patologie per le quali è stata accertata un'influenza genetica del polimorfismo val158met (o val108met) legata all'effetto placebo sono la dipendenza da nicotina e l'IBS. Per molte altre patologie, come il morbo di Parkinson e la schizofrenia è stata accertata l'influenza del polimorfismo val158met su terapie farmacologiche ma non ancora sul placebo.
Dipendenza da Nicotina
La nicotina favorisce il rilascio di dopamina da parte della VTA
Sono favoriti individui con maggiori concentrazioni di COMT (VAL/VAL) [7]
Sindrome Irritabile di Bowel
Alte concentrazioni di dopamina attenuano la
sensazione dolorosa
Sono favoriti individui con minori concentrazioni di COMT (MET/MET) [8]
L'effetto placebo non può sicuramente essere considerato una panacea, ma con adeguate e mirate ricerche potrebbe essere sfruttato come un buon palliativo, magari sfruttando la sua peculiarità di seguire i patterns biologici dei farmaci somministrati precedentemente.
L'influenza delle istruzioni visivo/verbali sull'efficacia della cura rivaluta notevolmente l'importanza del rapporto medico/paziente, che deve essere volto ad aumentare le aspettative del paziente verso la buona riuscita della terapia.
Conclusioni
Bibliografia [1] F. Benedetti et al. "How placebos change the patient's brain". Neuropsychopharmacology, vol. 36, no. 1, pp. 339-354, 2010 [2] J.B. Moseley et al. "A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee". New England Journal of Medicine, vol. 347, no. 2, pp. 81-88, 2002 [3] R. De La Fuentefernández et al. "The Biochemical Bases for Reward Implications for the Placebo Effect". Evaluation & the Health Professions, vol. 25, no. 4, pp. 387-398, 2002 [4] D.J. Scott et al. "Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses". Archives of General Psychiatry, vol. 65 no.2, pp 220-231, 2008 [5] T.A Nolan et al. "Placebo-induced analgesia in an operant pain model in rats". Pain, vol. 153, no. 10, pp. 2009-2016, 2012 [6] F. Benedetti et al. "Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors". Nature Medicine, vol. 17, no.10, pp. 1228-1230, 2011 [7] H. Sun et al. "Association of functional COMT Val108/Met polymorphism with smoking cessation in a nicotine replacement therapy". Journal of Neural Transmission, pp. 1-8, 2012 [8] K.T. Hall et al. "Catechol-O-Methyltransferase val158met Polymorphism Predicts Placebo Effect in Irritable Bowel Syndrome". PloS one, vol. 7, no. 10, pp. 1491-1498, 2012 [9] P.T. Mannisto et al. "Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors". Pharmacological reviews, vol. 51, no. 4, pp. 593-628, 1999