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PLASMA EXPANDER: scheda di valutazione 2014 Pagina 1 di 39

Plasma Expander

Scheda di valutazione

Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Nell’interno

Il gruppo di lavoro multidisciplinare 2

1. Indicazioni e dosaggi registrati 3 - 5

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 6 - 7

3. Formulazioni impiegate dalle Aziende Sanitarie AVEN 8

4. Profilo di sicurezza 9

5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici 10 - 12

Valutazioni conclusive 13 - 20

Bibliografia 21

Tabelle delle evidenze dei principali studi valutati 22 - 39


In memoria del Dr. Marco Rambaldi, Direttore dell’U.O. di Anestesia e Rianimazione NOCSAE - AUSL MO, prematuramente scomparso, che ha collaborato con la sua competenza alla redazione di questa scheda di valutazione.

* La redazione di questa scheda di valutazione è iniziata quando ancora la Dr.ssa Marata e la Dr.ssa Giroldini facevano parte

del CeVEAS, confluito dal 2012 nella Area Valutazione del Farmaco della Agenzia Sanitaria e Sociale regionale.

Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven Clinici Dr. Massimo Nolli (Anestesia - AUSL di PC) Dr.ssa Maria Barbagallo (2° Serv. Anest. e Rianimazione - Az. Osp. di PR) Dr. Vincenzo Di Comite (PS e Medicina d'Urgenza - Az. Osp. PR) Dr. Marco Mordacci (Anestesia Osp. Fidenza San Secondo - AUSL di PR) Dr. Salsi Pierpaolo (Anestesia - ASMN RE) Prof. Italo Portioli (Resp. Scientifico ASMN RE e Presidente NOP RE) Dr. Giovanni Pagliarini (SOC Anestesia Area Sud Scandiano - AUSL RE) Prof. Massimo Girardis (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO) Dr. Stefano Busani (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO) Prof. Alberto Tassi (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO) Dr. Fabio Gazzotti (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO)

Direzione Sanitaria Dr.ssa Daniela Riccò (AUSL RE)

Farmacisti Dr.ssa Federica Gradellini (ASMN RE)

Area Valutazione Farmaco - ASSR* Dr.ssa Anna Maria Marata Dr.ssa Roberta Giroldini


1. Indicazioni e dosaggi registrati (come riportati testualmente in scheda

tecnica)

Derivati della gelatina

Principi attivi Poligelina Succinilgelatina

Nomi commerciali EMAGEL® EUFUSIN

® GELOFUSINE

® INFUPLAS

® GELASPAN

®

A

Trattamento di condizioni di gravi ipovolemie nelle situazioni in cui è controindicato l'impiego di destrano 80-85.

��

�� (aumenta la volemia,

per un periodo di tempo prolungato, quando esiste una

perdita acuta di sangue o di plasma. Questa

sua azione è sufficiente, nella

maggior parte dei casi, al ristabilimento delle funzioni vegetative)

B

Sostituto colloidale del volume del plasma: - profilassi e trattamento di

shock ed ipovolemia imminenti o parzialmente manifesti o assoluti;

- procedure che coinvolgono la circolazione extracorporea (macchina cuore-polmone).

��

C

Trattamento d'emergenza degli stati di shock: - shock ipovolemico a

seguito di: emorragia, disidratazione, aumentata permeabilità capillare, ustioni;

- shock vasoplegico di origine traumatica, chirurgica, settica o tossica.

Trattamento dell’ipovolemia relativa associata all’ipotensione nel contesto della vasoplegia correlata agli effetti di farmaci ipotensivi, in particolare durante l’anestesia.

��

D

Sostituto colloidale del volume plasmatico in soluzione elettrolitica isotonica, totalmente bilanciata per la profilassi e il trattamento dell'ipovolemia relativa o assoluta e dello shock, imminenti o palesi

��

Per quanto concerne i derivati della gelatina attualmente la gara è scaduta ed in fase di riprogrammazione a livello regionale. *Sono state utilizzate le schede tecniche disponibili nelle banche dati Codifa e FarmaDati: Emagel® : scheda tecnica da Codifa aggiornata a settembre 2011 Eufusin®: scheda tecnica da Codifa aggiornata a marzo 2012 Gelofusine®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a febbraio 2014 Infuplas®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a dicembre 2011 Gelaspan®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a novembre 2011.


(segue) 1. Indicazioni e dosaggi registrati (come riportati testualmente in scheda tecnica)

Destrani

Principi attivi Destrano 40 Destrano 70

Nomi commerciali PLANDER ® 10% PLANDER® 6%

A

Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di volume plasmatico. Chirurgia vascolare a cuore aperto quale aggiunta al liquido di perfusione della macchina cuore-polmoni. Arteriopatie periferiche al III° e IV° stadio di Fontaine (dolori a riposo e lesione trofiche). Il prodotto può essere usato per la profilassi delle trombosi venose e dell’embolia polmonare in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici associati ad alto rischio di complicazioni trombo-emboliche (es. chirurgia dell’anca).

��

B Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di volume plasmatico. ��

Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:

Nelle Aziende Sanitarie AVEN sono attualmente disponibili entrambi i principi attivi ed il loro utilizzo è sostanzialmente limitato a protocolli particolari in uso in chirurgia maxillofacciale e della mano. Per la tabella sopra riportata sono state consultate le schede tecniche più recenti disponibili nelle banche dati Codifa e FarmaDati aggiornate a maggio 2005.


(segue) 1. Indicazioni e dosaggi registrati (come riportati testualmente in scheda tecnica)

Idrossietilamidi

Etamido Principi attivi

tetrastarch pentastarch

Etamido (tetrastarch) + sali

+ ac. malico

Nomi commerciali

VOLUVEN® VOLULYTE®

AMIDOLITE® PLASMA VOLUME®

VONTEN® 10%

HAES-STERIL® 10%

HYPERHAES® TETRASPAN®

(6% - 10%)

Trattamento dell’ipovolemia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati sufficienti.

��*

Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:

Al momento in cui è stato chiuso questo documento (giugno 2014) le schede tecniche aggiornamente dei prodotti a base di HES non sono ancora state approvate da AIFA e quindi le banche dati farmaceutiche riportano ancora i vecchi stampati.

* in seguito a decisione EMA del 19 dicembre 2013. Vedi Nota informativa importante di AIFA del 20 dicembre 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf


2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti (come riportato in scheda

tecnica)


Destrani

Sottogruppo di pazienti

Indicazioni per l’impiego

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: - Poligelina: per Emagel® viene riportato di prestare attenzione e che il prodotto è stato ampiamente utilizzato in gravidanza, senza che fossero osservati effetti nocivi per quanto riguarda il decorso gravidico, le condizioni di salute del feto e quelle del neonato;

- Succinilgelatina: nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va usato solo in caso di assoluta necessità e sotto diretto controllo del medico, per i possibili rischi per il feto conseguenti a reazioni anafilattoidi nella madre. Solo la scheda tecnica di Infuplas® riporta la controindicazione all’uso a fine gravidanza (durante il travaglio/parto) e specificando che il prodotto può, invece, essere usato per il “trattamento dell’ipovolemia quando è necessario ripristinare il volume del plasma durante la gravidanza”.

Allattamento: per poligelina e succinilgelatina non viene riportato alcuno specifico riferimento alla possibilità di utilizzo in allattamento, fatta eccezione per Gelofusine® e per Gelaspan® (succinilgelatina) che ne controindicano l’uso concomitante poiché per l’assenza di dati non è possibile escludere rischi potenziali per il bambino.

Pazienti pediatrici - Poligelina: è previsto l’impiego nei bambini, in genere al dosaggio di 10 ml/kg.

- Succinilgelatina: per Eufusin® ed Infuplas® se ne prevede l’utilizzo nei bambini di peso pari ad almeno 25 kg. Per Gelofusine® e Gelaspan® l’impiego nei bambini deve avvenire solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con cautela, non essendo state sufficientemente studiate la sicurezza e l’efficacia.

Pazienti anziani Sia per poligelina sia per succinilgelatina: nessuna particolare raccomandazione.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica

- Poligelina: l’uso è controindicato nei pazienti con varici esofagee, anuria renale e post-renale; - Succinilgelatina: va impiegata con cautela nei pazienti con affezioni renali, adeguando il dosaggio nel singolo paziente.

Pazienti cardiopatici e /o ipertesi

- Poligelina: Emagel® presenta una controindicazione all’utilizzo nei pazienti ipertesi, con scompenso cardiaco o edema polmonare. - Succinilgelatina: Gelofusine® è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca grave. Eufusin® è controindicato in pazienti in terapia digitalica. Per Infuplas® non viene riportata alcuna indicazione in merito all’impiego nei pazienti cardiopatici / ipertesi. Per Gelaspan® viene riportata l’avvertenza di utilizzare il prodotto con cautela, in quanto si tratta di pazienti a rischio di sovraccarico circolatorio.



Gravidanza destrano 40 e destrano 70 vanno usati solo in caso di assoluta necessità e sotto diretto controllo del medico, per i possibili rischi per il feto conseguenti a reazioni anafilattoidi nella madre.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica

sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti con grave oliguria o anuria; destrano 40 e destrano 70 devono essere utilizzati con la massima attenzione nei soggetti con policitemia o malattie renali.

Pazienti con tendenza alle emorragie

Sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti con spiccata tendenza alle emorragie specialmente per trombocitopenia e ipofibrinogenemia.

Pazienti cardiopatici

Sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio in atto.


(segue) 2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti

Idrossietilamidi (HES)

In seguito alla revisione delle indicazioni d’uso degli HES per ragioni di sicurezza, sono state apportate restrizioni alla durata del trattamento che deve essere limitato alla fase iniziale di ripristino della volemia, per un tempo massimo di 24 ore. Inoltre, è previsto un monitoraggio:

- emodinamico continuo - degli elettroliti e del bilancio dei fluidi - della funzione renale per almeno 90 gg - dei paramentri della coagulazione, in caso di somministrazioni ripetute

Nota Bene: non sono attualmente disponibili le schede tecniche aggiornate dei prodotti a base di HES in quanto in fase di approvazione da parte di AIFA. Le informazioni di seguito riportate sono desunte dalle variazioni richieste da EMA e riportate in Allegato alla Nota informativa importante del 20 dicembre 2013. Questa sezione verrà aggiornata appena disponibili le nuove schede tecniche (sono evidenziate in giallo le parti in attesa di revisione). Le indicazioni relative all’uso in gravidanza e nei pazienti anziani non sono desumibili dalla Nota e pertanto rimangono per ora in sospeso.



Pazienti pediatrici non utilizzare i prodotti a base di HES in quanto i dati sono limitati.

Pazienti con insufficienza epatica

sono controidicati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Per stadi meno gravi, occorre cautela nel trattamento.

Pazienti con insufficienza renale

l’insufficienza renale e la terapia renale sostitutiva rappresentano controindicazioni all’uso degli HES. Se compaiono segnali di danno renale durante l’uso, questo deve essere subito interrotto.

Pazienti con disturbi della coagulazione del sangue

gli HES vanno usati con cautela.

Pazienti cardiopatici

tutti gli HES sono controindicati in pazienti con insufficienza cardiaca.

Chirurgia e traumi devono essere considerati trattamenti alternativi per la mancanza di dati consistenti di sicurezza a lungo termine. L’uso non è raccomandato nei pèazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto con bypass cardiopolmonare per il rischio di sanguinamento eccessivo.


3. Formulazioni disponibili in commercio di alcuni dei prodotti che sono stati utilizzati presso le Aziende Sanitarie AVEN

Specialità medicinali e dosaggi

Eccipienti Conservazione

Poligelina

EMAGEL® Flacone da 500 ml 35 g/l per uso ev 1 flacone …………………… ……. H Osp/S

NaCl, KCl, CaCl2 ed acqua p.p.i.

Validità della confezione integra: 3 anni.

Modalità di conservazione: conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Stabilità a 37°C: in prove di stabilità in condizioni accelerate, il prodotto si è mantenuto sostanzialmente stabile a una temperatura di 40°C ± 2°C e ad una umidità relativa del 75% ± 5%. Si sono modificate leggermente il pH e la viscosità, che comunque sono rimasti nel range indicato nella scheda tecnica del prodotto, sia dopo 3 mesi che dopo 6 mesi. Rispettivamente per il pH: è passato da 7,5 a 7,3 a 3 mesi e a 7,1 a 6 mesi (range: 7,0-7,6); per la viscosità: è passata da 1,8 a 1,7 a 3 e 6 mesi (range: 1,7-1,8).

Succinilgelatina

GELOFUSINE®

Flacone da 500 ml soluzione per infusione 4%

10 flaconi …………………………….. C Osp/S

Sodio idrossido; acido cloridrico; acqua p.p.i.

Validità della confezione integra: 3 anni.

Modalità di conservazione: non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non congelare.

Stabilità a 37°C: secondo quanto riportato in scheda tecnica per le infusioni rapide, Gelofusine® non deve essere portato ad una temperatura superiore a 37°C, se possibile.

Destrano 40

PLANDER® 10% Flacone da 500 ml 50 g/500ml per uso ev 20 flaconi………………………………… C Osp/S

Soluzione fisiologica (NaCl 0,9%)

Validità a confezione integra: 3 anni.

Modalità di conservazione: non congelare né mettere in frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al riparo della luce.

Stabilità a 37°C: la ditta produttrice ha dichiarato che non sono disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale dato relativamente ai confezionamenti attualmente disponibili di destrano 40.

Destrano 70

PLANDER® 6% Flacone da 500 ml 30 g/500ml per uso ev 20 flaconi C Osp/S

Soluzione fisiologica (NaCl 0,9%)


Modalità di conservazione: non congelare né mettere in frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al riparo della luce.

Stabilità a 37°C: la ditta produttrice, contattata, dichiara che non sono disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale dato relativamente ai confezionamenti attualmente disponibili di destrano 70.

VOLUVEN® 6% Sacca freeflex da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i., sodio idrossido, acido cloridrico.


Modalità di conservazione: non congelare.

Stabilità a 37°C: il prodotto si è mantenuto stabile ad una temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di stabilità in condizioni “accelerate”).

VOLULYTE® 6% Sacca freeflex da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i., sodio idrossido, acido cloridrico.


Modalità di conservazione: Non congelare.

Stabilità a 37°C: Il prodotto si è mantenuto stabile ad una temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di stabilità in condizioni “accelerate”).

Tetrastarch*1

AMIDOLITE® Sacca da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i. Validità a confezione integra: 2 anni.

Modalità di conservazione (da scheda tecnica): Non congelare.

Stabilità a 37°C: può essere riscaldata fino alla temperatura di 40°C per un periodo della durata massima di una settimana, senza alterazioni delle caratteristiche chimico-fisiche.

Nessuno dei prodotti sopra riportati contiene conservanti; per quanto riguarda la stabilità a 37°C: poiché nella pratica clinica, le soluzioni di plasma expander vengono conservate in carrelli appositi per garantirne la pronta disponibilità a temperatura corporea in caso di utilizzo in emergenza, è stata richiesta alle ditte produttrici la stabilità/conservabilità dei prodotti a tale temperatura.

1 Gli HES sono stati oggetto di divieto d’uso cautelativo su disposizioni di AIFA (comunicato AIFA del 28 giugno 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-sul-divieto-di-utilizzo-

cautelativo-i-medicinali-uso-infusionale-contenenti-am). In seguito alla decisione assunta dalla Comunità Europea il 19 dicembre 2013 su proposta del CHMP di EMA di mantenere in commercio i prodotti a base di HES con restrizioni di indicazioni terapeutiche, AIFA ha disposto la revoca del divieto di utilizzo, recependo contestualmente tali restizioni di impiego (vedi Nota informativa importante del 20 dicembre 2013; http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf).


4. Profilo di sicurezza (come riportato in scheda tecnica)


I principali eventi avversi riportati nelle schede tecniche dei derivati della gelatina, per i quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:

• Reazioni cutanee di tipo orticarioide, ipotensione transitoria, dispnea, aumento di temperatura e/o brividi: segnalati in seguito all’infusione di poligelina e succinilgelatina.

• Shock anafilattico: sono stati riportati casi di shock anafilattico in seguito a somministrazione di poligelina e succinilgelatina.

• Riduzione transitoria dei trombociti: segnalata in seguito a somministrazione di quantità elevate di poligelina, con ritorno alla normalità al più tardi entro 24 ore.

• Ipercalcemia: segnalata in seguito all’infusione di succinilgelatina. La scheda tecnica di Eufusin® fa riferimento ad una correlazione col volume infuso.

• Nausea transitoria lieve e dolore addominale: sono riportati come eventi avversi non comuni (dallo 0,1% all’1% dei pazienti) associati all’uso di succinilgelatina.

• Bradicardia: segnalata molto raramente (meno di 1 paziente su 10.000) in seguito all’infusione di succinilgelatina.

Destrani

I principali eventi avversi riportati nelle schede tecniche di entrambi i destrani, per i quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:

• Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni allergiche di lieve e media gravità con febbre, orticaria, dolori articolari, nausea, vomito, ipotensione e broncospasmo. Occasionalmente sono state segnalte reazioni gravi, con comparsa di shock anafilattico o arresto cardiaco.

• Alterazioni renali: in scheda tecnica è riportato il rischio di stasi tubulare, specie nei pazienti mal idratati, dovuta alla rapida eliminazione del farmaco che determina un aumento della viscosità e del peso specifico delle urine.

• Alterazioni epatiche: sono riportati episodi di aumento delle transaminasi sieriche.

Idrossietilamidi (HES) Non sono attualmente disponibili le schede tecniche aggiornate dei prodotti a base di HES in quanto in fase di approvazione da parte di AIFA. Le informazioni riportate nella presente scheda sono desunte dalle variazioni richieste da EMA e riportate in allegato alla Nota informativa importante del 20 dicembre 2013. Questa sezione verrà aggiornata appena disponibili le nuove schede tecniche. Le indicazioni relative alla sicurezza non sono desumibili dalla Nota e pertanto rimangono per ora in sospeso.


5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici (come riportato in scheda tecnica)

n.r. = non riportato

Principi attivi

Succinilgelatina Poligelina

Nome Commerciale

Eufusin® Gelofusine® Infuplas® Gelaspan® Emagel®

Sali presenti NaCl 8,5g/l (pari a 145mmol/l di Na+ e 145 mmol/l di Cl-)

CaCl2 0,7g (pari a 6,3mmol/l e 12,6 mmol/l di Cl-)

Na+ 154mmol/l

Cl- 120mmol/l

Na+ 150mmol/l

K+ 5mmol/l

Mg2+ 1,5mmol/l Cl- 100mmol/l

lattato 30 mmol/l

Na+ 151 mmol/l Cl- 103 mmol/l K+ 4 mmol/l Ca++ 1 mmol/l Mg++ 1 mmol/l Acetato 24 mmol/l

Na+ 145mmol/l

K+ 5,1mmol/l

Ca++ 6,25mmol/l

Cl- 145mmol/l

Confezioni disponibili

Flacone in vetro Flaconi (Ecoflac) in polietilene

Sacca in PVC con sovrasacca

Flaconi /Ecoflac plus in polietilene a bassa densità

Flaconi di vetro o di polipropilene

PM Medio 30.000 30.000 n.r. 26.500 30.000

Viscosità 2,2 n.r. n.r. n.r. 1,7 – 1,8

pH 7,2 7,4 ± 0,3 5,8-7,0 7,4 ± 0,3 7,30 ± 0,3

Concentrazione p.a.

4% 4% 3% 4% 3,5%

Osmolarità n.r. 274 mOsm/l 295 mOsm/kg 284 mOsm/l n.r.

Effetto volume immediato (durata)

n.r. n.r. (2-3 h) n.r. (4-5 h) 100% (4-5 h) n.r.

Presenza in circolo

Non più presente dopo 48 h

n.r. n.r. n.r. Non più presente

dopo 48 h

Emivita plasmatica

4-5 h 2 fasi: I fase: 8 ore II fase:alcuni giorni

n.r. n.r. 4 h

Metabolismo ed eliminazione

Per via renale, eliminata la quota a basso peso come tale; il resto della gelatina sotto forma di aminoacidi nelle feci

Principalmente come tale per via renale

Eliminata per via renale 75% in 24 h.

Escreto per via renale, principalmente come tale (non oltre l’1% è metabolizzato)

85% circa eliminato per via renale; 10% con le feci; 3% circa catabolizzato dagli enzimi proteolitici

Volume massimo somministrabile

n.r. n.r.

Per coprire la perdita ematica del 10-20% del vol.totale di sangue e sostituita al sangue per qualsiasi infusione di volume limitato (circa 500 ml).

Dipende dal grado di emodiluizione

Adulti: possibile somministrare diversi litri in pochi giorni

Bambini: in genere si somministrano10ml/kg

Gruppo sanguigno

È’ sempre preferibile eseguire la determinazione del gruppo sanguigno prima dell'infusione.

Possibile effettuare analisi del sangue (gruppo sanguigno o anticorpi irregolari) dopo le infusioni; tuttavia è raccomandato di prelevare dei campioni di sangue prima dell’infusione in modo da evitare interpretazioni errate dei risultati.

E’ preferibile prelevare il campione prima dell'infusione

Non interferisce con la determinazione dei gruppi sanguigni.

Le reazioni specifiche dei gruppi sanguigni (sistema AB0 e Rh) non vengono influenzate.


(segue) 5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici (come riportato in scheda tecnica)


Principi attivi

Destrano 40 in soluzione fisiologica

Destrano 70 in soluzione fisiologica

Nome Commerciale

Plander 10% R Plander 6%


Flaconi (non specificato il materiale in scheda tecnica) Flaconi (non specificato il materiale in scheda tecnica)

PM medio della molecola di destrano

40 kDa 70 kDa

Grado di Sostituzione Molare

n.r. n.r.

Tipo di ripartizione

n.r. n.r.

pH n.r. n.r.

Concentrazione 10% 6%

Effetto volume immediato

n.r. n.r.

Durata media dell’effetto

n.r. n.r.

Emivita plasmatica

n.r. n.r.

Eliminazione renale

70% escreto immodificato nelle urine nelle 24 h 40% escreto immodificato nelle urine nelle 24 h

Volume di distribuzione

n.r. n.r.

Volume massimo somministrabile

Non dovrebbe superare i 20 ml/kg nelle prime 24 ore; se la terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non dovrebbe superare i 10 ml/kg fino ad un massimo di 5 giorni.

non dovrebbe superare 1,2 g/kg (20 ml/kg) nelle 24 ore se la terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non dovrebbe superare 0,6 g/kg (10 ml/kg).

Gruppo sanguigno

Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione


(segue) 5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici (come riportato in scheda tecnica)


Principi attivi

Tetrastarch Pentastarch

Nome Commerciale

Volulyte® Voluven® Vonten® Plasmavolume® Tetraspan® Amidolite® Haes-Steril®

Hyperhaes®


Sacca in poliolefine (Freeflex) con involucro

Sacca in poliolefine (Freeflex) con sovrasacca

Sacca in poliolefine (Freeflex) con sovrasacca

Sacca per infusione di polipropilene (redibag), con tappo in gomma butilica e sovrasacca

Sacche di plastica (Ecobag) con tappo in gomma butilica e sovrasacca

Sacca di polipropilene (Ecobag) con tappo in gomma butilica e sovrasacca

Flaconi di vetro incolore

Sacche in plastica poliolefinica (Freeflex) con sovrasacca

Grado Sost.ne Molare

0,4 0,42 0,5

Fonte dell’amido mais

Mais (dich. ditta produttrice)

mais Patata (dichiarazione delle ditte produttrici)

PM Medio 130 kDa 200 kDa

pH 5,7-6,5 4-5,5 4-5,5 5-7 5,6-6,4 4-6,5 3,5-6 5,7-6,5

Concentrazione p.a.

6% 6% 10% 6% 10% 6% 10% 6%

Elettroliti presenti

Na+ 137 mmol/l K+ 4 mmol/l Mg2+ 1,5 mmol/l Cl- 110 mmol/l Acetato 34 mmol/l

Na+ 154 mmol/l Cl- 154 mmol/l

Na+ 130 mmol/l K+ 5,36 mmol/l Ca2+ 0,912 mmol/l Mg2+ 0,984 mmol/l Cl- 112 mmol/l Acetato 27,2 mmol/l

Na+ 140 mmol/l K+ 4 mmol/l Ca2+ 2,5 mmol/l Mg2+ 1 mmol/l Cl- 118 mmol/l Acetato 24mmol/l Malato 5 mmol/l




Pressione colloidosmotica

n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.

Effetto volume immediato

100% 100% 132% n.r. n.r. n.r. 145% n.r.

Durata media dell’effetto

Almeno 6 ore 4-6 ore 5-6 ore Almeno 6 ore Almeno 3-4 h

n.r.

Emivita plasmatica

Cinetica non lineare T1/2 alfa =1,4 h t1/2 beta =12,1 h

Cinetica non lineare T1/2 alfa =1,4 h t!/2 beta =12,1 h

Cinetica non lineare.

T1/2α =1,54 h T1/2β =12,8 h

Emivita terminale 17h

12 h n.r. 4 ore

Eliminazione renale

59% immodif. nelle 24h

59% nelle 24h

51% nelle 24h

50% nelle 24h 50% nelle 24h 50% nelle 24h 54% nelle

24h 50% nelle

24h

Vol. distribuzione

5,9 l n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.

Dose max/die 30 ml/kg 20 ml/kg 4 ml/kg

Gruppo sanguigno

Non interferisce con la determinazione del gruppo sanguigno (dichiarazione della ditta produttrice).

Si deve prelevare un campione di sangue prima della somministrazione per una corretta tipizzazione (riportato in scheda tecnica). La ditta produttrice, contattata, dichiara di non avere dati relativamente ad una possibile interferenza con la determinazione del gruppo sanguigno.

n.r. n.r.


Considerazioni relative alla ricerca bibliografica per la valutazione dei PLASMA EXPANDER La ricerca bibliografica è stata condotta sulle banche dati Medline e Cochrane Library. Si riportano, in sintesi, i risultati:

Parole chiave e limiti utilizzati nella ricerca

Risultati

Pubmed

Parole chiave: "Plasma Substitutes"[Mesh] OR plasma expanders OR blood expanders”

Limiti: humans; 2006; systematic reviews, Randomized Controlled Trials

382 referenze

Cochrane Library

Parole chiave: plasma expander* OR blood expander*

114 referenze, di cui 4 revisioni sistematiche Cochrane

Nella fase di selezione della ricerca bibliografica, come concordato con il Gruppo di Lavoro, sono stati presi in considerazione gli RCT e REVISIONI SISTEMATICHE / METANALISI che hanno confrontato tra loro: - plasma expander diversi dall’albumina e dalle frazioni proteiche plasmatiche; - soluzioni di colloidi con soluzioni di colloidi Si è, inoltre, concordato di focalizzare l’attenzione in particolare su: - effetti dei plasma expander su funzionalità epatica e renale - effetti sul profilo coagulativo (rischio emorragico/trombotico) - frequenza di eventi avversi in pazienti critici e chirurgici.

SELEZIONE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI

La selezione delle evidenze disponibili, derivanti dalla ricerca bibliografica sopra descritta, si è basata sull’esclusione degli studi e revisioni che: - erano diversi dagli RCT o dalle revisioni sisitematiche - erano condotti nell’animale da esperimento - hanno confrontato tra loro colloidi e cristalloidi - hanno confrontato colloidi verso albumina - hanno valutato l’impiego di colloidi in tecniche diagnostiche - hanno valutato esclusivamente parametri chimico-fisici (elettroliti, cambio dell’equilibrio acido-base…)

- erano studi su volontari sani - confrontavano fra loro diverse vie di somministrazione - hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti “non critici” - hanno valutato gli effetti sulla funzionalità epatica dell’incremento del volume plasmatico indotto dalla somministrazione di HES e poligelina

- hanno valutato l’uso di HES nella prevenzione dell’ipotensione indotta dall’anestesia spinale nel parto cesareo

- hanno valutato trattamenti diversi dalla fluid resusitation (es. trapianto di staminali, uso di gel medicati nel controllo del dolore dopo biopsia del cavo orale; uso dell’acido ialuronico in tecniche di fecondazione assistita; tecniche di correzione dei difetti ossei; somministrazione di radionuclidi nella tecnica del linfonodo sentinella; somministrazione topica di prodotti per il trattamento dell’incontinenza urinaria da stress, utilizzo dell’HES nella RMN con mezzo di contrasto)

- hanno valutato tecniche di laboratorio per la determinazione di parametri coagulativi - hanno valutato gli effetti della emodiluizione indotta dalla desmopressina sui test antidoping


- hanno valutato i cerotti trans dermici a base di nefopam in volontari sani - hanno valutato l’uso della preparazione di De Marco (procain in PVP) nel trattamento del piede diabetico

- hanno valutato gli effetti dell’infusione di colloidi su nausea e vomito postoperatori nella chirurgia ginecologica elettiva

- hanno valutato gli effetti del plasma arricchito in piastrine nella chirurgia maxillo facciale - hanno valutato gli effetti sul sanguinamento della somministrazione perioperatoria del fattore XIII a pz oncologici chirurgici ad alto rischio di sanguinamento

- hanno valutato l’uso della bupivacaina iperbarica nel parto con anestesia spinale - hanno valutato gli effetti di diversi tipi di HES sul circolo splancnico e sui parametri infiammatori in interventi di chirurgia per il trattamento di aneurismi dell’aorta addominale

- hanno confrontato associazioni diverse di antivirali nel trattamento dell’infezione da HIV-1 - hanno valutato l’uso della risonanza magnetica nella valutazione dei margini delle lesioni epatiche prima dell’ablazione con radiofrequenza / delle lesioni ateroma tose delle carotidi

- hanno valutato l’impiego della N-acetilcisteina nella prevenzione della nefropatia da mezzi di contrasto

- hanno valutato l’uso di copolimeri dell’acido lattico nel trattamento dei difetti ossei -hanno valutato l’uso di destrani nella valutazione della conduttività sclerale nella sindrome da effusione uveale

- hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti con febbre di Dengue - hanno valutato l’emodiluizione indotta dall’uso di una singola infusione di HES in pazienti settici e non settici

- hanno valutato gli effetti di aprotinina e acido tranexamico sulla funzionalità piastrinica e sul sanguinamento in seguito a cardiochirurgia

- hanno valutato parametri chimico-fisici delle lacrime artificiali - hanno valutato gli effetti dell’iperosmolarità sulla secrezione di vasopressina in pz dializzati -hanno valutato l’uso di mezzi di contrasto nella rilevazione delle lesioni associate a sclerosi multipla mediante RMN

- hanno valutato la correlazione delle variazioni della frequenza respiratoria misurate mediante puilso-ossimetria con l’espansione di volume indotta dai plasma expander

- hanno valutato gli effetti della terapia antiaggregante sulla formazione di microemboli cerebrali dopo endoarteriectomia carotidea

- hanno confrontato gli effetti sui parametri infiammatori e sulla troponina cardiaca di destrano 70 e poligelina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia

- hanno valutato un dispositivo oculare - hanno valutato gli effetti dell’emodiluizione in bambini sottoposti a cardiochirurgia per difetti cardiaci congeniti

- hanno valutato gli effetti della rialimentazione precoce in bambini ustionati - hanno valutato l’uso di collagene-PVP nel trattamento delle ulcere da decubito - hanno valutato l’uso del collagene di tipo 1 in pazienti con artrite reumatoide - hanno valutato l’uso dei plasma expander per ridurre la pressione in pz con ipertensione gestazionale

- hanno valutato l’uso dell’idrocortisone nel trattamento dell’ipotensione refrattaria nei neonati pretermine

- hanno valutato l’uso della terlipressina vs albumina in pz sottoposti a paracentesi. Sono stati, invece, presi in considerazione gli RCT e le Revisioni sistematiche che hanno valutato: - (e confrontato tra loro) soluzioni di colloidi - esiti quali: eventi avversi (in particolare renali), effetti sulla coagulazione, espansione di volume prodotta dalla somministrazione dei colloidi, mortalità

- l’effetto della somministrazione di colloidi sulla funzionalità epatica In un secondo momento, in modo da rispondere al quesito specifico riguardante la tossicità renale associata in particolare all’uso di HES ad alto peso molecolare, la ricerca è stata allargata ad includere studi osservazionali che avessero valutato la frequenza di nefropatia acuta associata alla somministrazione di tali colloidi nei pazienti con ipovolemia.


Studi clinici selezionati

DERIVATI DELLA GELATINA DESTRANI IDROSSIETILAMIDI

REV Perel P et al. 2013 (1) Perel P et al. 2013 (1) Perel P et al. 2013 (1)

REV Dart AB et al 2010 (2) Dart AB et al 2010 (2)

REV Bunn F et al 2008 (3) Bunn F et al 2008 (3) Bunn F et al 2008 (3)

REV Groeneveld AB et al. 2011 (4) Groeneveld AB et al. 2011 (4) Groeneveld AB et al. 2011

(4)

REV Zarychanski R et al. 2009 (5) Zarychanski R et al. 2009 (5) Zarychanski R et al. 2009 (5)

REV Hartog CS et al 2011 (6) Hartog CS et al 2011 (6) Hartog CS et al 2011 (6)

RCT Brunkhorst FM et al 2008 (7)

REV Wiedermann CJ et al. 2010

(8)

O Finfer S et al. 2010 (9) Finfer S et al. 2010 (9) Finfer S et al. 2010 (9)

O Miletin MS et al. 2002 (10)

RCT Perner A et al. 2012 (11)

RCT Myburgh JA et al. 2012 (12)

RCT Guidet B et al. 2012 (13)

REV Zarychanski R et al. 2013

(14)

REV Haase N et al 2013 (15)

REV Mutter TC et al 2013 (19)

REV Serpa Neto A et al. 2014 (20)

RCT Annane D et al. 2013 (21) Annane D et al. 2013 (21) Annane D et al. 2013 (21)

RCT = randomized controlled trial REV = review O = observational trial


Considerazioni relative alla documentazione valutata

Nota. La presente scheda di valutazione ha preso in considerazione le tre classi di colloidi sintetici disponibili in commercio: gelatine, idrossietilamidi (HES) e destrani. Alla fine di giugno 2013 con proprio comunicato2, AIFA ha disposto, in via cautelativa, il divieto di utilizzo sul territorio nazionale delle specialità contenenti idrossietilamidi in attesa che le Autorità regolatorie europee ne concludessero la valutazione dietro deferimento della commissione di farmacovigilanza (PRAC) per le evidenze emerse dagli ultimi studi clinici pubblicati che hanno confrontato tetramidi (HES 130/0,40-0,42) con cristalloidi (fisiologica e Ringer acetato) in pazienti critici/con sepsi grave.11,12 Gli studi hanno evidenziato un aumento del rischio di danno renale nei pazienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi (studio CHEST)12 o della mortalità nei pazienti con sepsi grave (studio 6S)11 per gli HES vs i cristalloidi con cui sono stati confrontati. Negli USA la FDA3 dopo revisione della letteratura ha concluso che gli HES non devono essere utilizzati nei pazienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI ed ha disposto che nelle schede tecniche dei prodotti a base di idrossietilamidi venga evidenziato nelle avvertenze il rischio di mortalità e di nefropatia grave. Inoltre, a seguito della revisione dei risultati di una metanalisi di studi condotti in pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto in associazione a bypass cardioplomonare, la FDA ha deciso che deve essere riportata l’ulteriore avvertenza che in tali pazienti si può verificare un aumento del rischio di sanguinamento. Nella nota informativa rivolta ai sanitari sono riportate le seguenti raccomandazioni: - non utilizzare gli HES in pazienti adulti critici inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI; - evitarne l’uso nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale; - interrompere l’uso degli HES ai primi segni di danno renale; - dato che è stata riportata la necessità di ricorso alla dialisi fino a 90 giorni dopo la

somministrazione di un HES, occorre continuare a monitorare la funzione renale per almeno 90 giorni in tutti i pazienti;

- evitare l’uso degli HES nei pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto con bypass cardiopolmonare per il rischio aumentato di sanguinamento;

- interrompere il trattamento ai primi segni di coagulopatia. Al termine della valutazione anche il CHMP di EMA ha proposto di limitare l’uso degli HES alla correzione dell’ipovolemia dovuta ad emorragia acuta, quando i cristalloidi da soli sono considerati insufficienti, prevedendo che le schede tecniche europee dei prodotti a base di HES riportassero le stesse avvertenze e controindicazioni d’uso sopra riportate. In Italia il recepimento di queste modifiche si è accompagnato alla riammissione alla commercializzazione dei prodotti prima revocati. Una Nota Informativa Importante concordata dalle Ditte produttrici con le Autorità regolatorie (EMA ed AIFA) è stata diffusa ai sanitari per aggiornarli sulle decisioni assunte.4 Sono stati valutati i singoli principi attivi appartenenti alle 3 classi di plasma expander di sintesi disponibili in commercio (derivati della gelatina, destrani e amidi), relativamente ai quali il Gruppo di Lavoro ha ritenuto di approfondire i seguenti aspetti: a. aspetti legati alle caratteristiche dei singoli prodotti e alle modalità/avvertenze di

somministrazione - caratteristiche chimico-fisiche dei diversi prodotti, in paticolare il contenuto in elettroliti, il peso

molecolare, il pH, la possibilità di conservazione a temperature elevate (37°C); - caratteristiche farmacocinetiche, in particolare l’emivita plasmatica, la durata media dell’effetto

e l’eliminazione renale; - le avvertenze d’uso, in particolare legate alla somministrazione a particolari gruppi di pazienti

(donne in gravidanza, pazienti pediatrici e anziani) e alla necessità di determinare il gruppo sanguigno prima di somministrare i diversi prodotti di ciascuna classe.

Per quanto riguarda le informazioni relative alle caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche e alle avvertenze d’uso, dove queste non erano reperibili nelle schede tecniche, sono state

2 Comunicazione sul divieto di utilizzo cautelativo per i medicinali per uso infusionale contenenti amido idrossietilico. AIFA, 28 giugno 2013.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/HES%20DOC_finale.pdf 3 Hydroxyethyl Starch Solutions: FDA Safety Communication - Boxed Warning on Increased Mortality and Severe Renal Injury and Risk of Bleeding. 11/06/2013

http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.htm 4 Nota informativa importante concordata con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Restrizione d’uso di HES (medicinali contenenti amido

idrossietilico) – Amidolite, Tetraspan, Volulyte, HAES-Steril, Voluven, HyoerHAES, Vonten e Plasmavolume. 20 dicembre 2013.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf


interpellate le ditte produttrici delle specialità. Non tutte hanno risposto relativamente ai quesiti posti e pertanto non è stato possibile completare le informazioni nella scheda di valutazione (in corrispondenza della mancanza di informazioni sono stati lasciati spazi vuoti). In particolare è stata valutata la possibilità di conservazione ad una temperatura intorno ai 37°C dei plasma expander utilizzati nelle Aziende AVEN poiché in molte strutture vengono usati carrelli riscaldanti in modo da poter avere a disposizione una scorta di fluidi da infondere ai pazienti ad una temperatura prossima a quella corporea in caso di necessità. In base ai dati di stabilità forniti dalle ditte produttrici si può concludere quanto segue: - per quanto riguarda la poligelina (Emagel®): si mantiene sostanzialmente stabile a temperature

di 40 ± 2°C ed una umidità relativa del 75% ± 5% fino a 6 mesi; - il tetrastarch da amido di mais al 6% (Voluven®): si mantiene sostanzialmente stabile a

temperature di 40°C fino a 6 mesi - il tetrastarch da amido di patata al 6% (Amidolyte®), che in base ai dati di consumo risulta

utilizzato anche se in piccoli quantitativi pur non essendo presente in PT AVEN: può essere riscaldato fino a 40°C per un periodo massimo di una settimana.

- per quanto riguarda il pentamido al 10% (Haes Steril®) e le soluzioni di destrano 40 (Plander® 10%) e destrano 70 (Plander® 6%) non sono disponibili informazioni sulla stabilità in caso di conservazione a temperature superiori a quella ambientale (25-30°C).

b. aspetti legati all’efficacia e alla sicurezza di utilizzo dei principi attivi, con particolare

riferimento alle specifiche condizioni cliniche, individuate dal Gruppo di Lavoro

- l’efficacia nell’espansione volemica, rispetto alle soluzioni di cristalloidi in particolare in pazienti critici e in pazienti chirurgici

- gli eventi avversi associati all’impiego, in particolare quelli a carico del rene (frequenza di insufficienza renale acuta) in pazienti critici

Per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza delle 3 classi di plasma expander dall’analisi della letteratura sono emerse le seguenti considerazioni: non vi sono studi metodologicamente corretti a supporto di una differenza di efficacia, in termini di riduzione della mortalità, tra: o le soluzioni di gelatine, confrontate con i cristalloidi o le soluzioni di destrani confrontate con i cristalloidi utilizzati nell’espansione volemica sia in pazienti critici che chirurgici.

Per quanto riguarda gli idrossietilamidi va precisato che la decisione recente delle Autorità regolatorie di limitarne l’impiego clinico al trattamento dell’ipovolemia da emorragia acuta, quando i cristalloidi da soli sono considerati insufficienti fa seguito alla revisione dei risultati di 3 studi che hanno valutato l’uso degli HES (tetra e penta) in pazienti adulti critici o con sepsi grave, che sono di seguito sintetizzati: � Lo studio VISEP (2008) ha arruolato 537 pazienti con sepsi grave/shock settico. Uno degli

obiettivi dello studio era di valutare la sicurezza ed efficacia dell’uso dell’idrossietilamido (un pentamido) rispetto ad un cristalloide (soluzione Ringer lattato) nel trattamento dell’ipovolemia. Gli esiti coprimari dello studio erano rappresentati dalla mortalità per qualunque causa a 28 giorni e dalla morbilità. La frequenza di insufficienza renale acuta e la mortalità a 90 giorni sono state valutate tra gli esiti secondari. I pazienti trattati con Ringer lattato hanno ricevuto un volume significativamente maggiore di fluido rispetto ai pazienti trattati con pentamido (rapporto: 1,32 per l’intero periodo dello studio). Il trattamento con HES 200/0,5 si è associato ad un rischio significativamente più elevato rispetto a Ringer lattato di insufficienza renale acuta (34,9% dei pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si è evidenziata, inoltre, una tendenza ad un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0% vs 33,9%, NS);5

� Lo studio 6S (2012) ha arruolato 804 pazienti con sepsi grave/shock settico. Lo studio ha confrontato un tetramido da amido di patata (HES 130/0,42 al 6%) con un cristalloide (soluzione Ringer acetato) nel trattamento dell’ipovolemia. L’esito primario dello studio era un esito composito costituito da mortalità + dipendenza dalla dialisi a 90 giorni; sono state, inoltre, valutate le signole componenti. La frequenza del ricorso alla dialisi è stata valutata tra gli esiti secondari. Il volume totale mediano di fluido infuso è stato di 3.000 ml in entrambi i bracci. La mortalità a 90 giorni è risultata significativamente maggiore con HES rispetto a Ringer acetato (51% dei pazienti vs 43%, risepttivamente; RR 1,17 95% CI 1,01-1,36). Solo 1 paziente in entrambi i bracci era dipendente dalla dialisi a 90 giorni mentre nel corso dello studio si è reso necessario il ricorso alla dialisi nel 22% dei pazienti trattati con

5 Brunkhorst FM et al. Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Resuscitation in Severe Sepsis. N Engl J Med 2008;358:125-39.


HES vs 16% nel braccio randomizzato al cristalloide (RR1,35, 95% CI 1,01-1,80).6

� Lo studio CHEST (2012) ha arruolato 7.000 pazienti adulti critici ricoverati in UTI. Si tratta di una popolazione eterogenea di pazienti (il 43% erano pazienti chirurgici, il restante 57% non chirurgici; per il 29% con sepsi di gravità non definita, il 36% con danno renale acuto e l’8% con trauma). Lo studio ha confrontato un tetramido da amido di mais (HES 130/0,40 al 6%) con fisologica, aggiunti alla terapia standard con fluidi ai fini di correggere l’ipovolemia. L’esito primario era rappresentato dalla mortalità a 90 giorni. La frequenza di ricorso alla dialisi durante i 90 giorni del follow up rappresentava un esito secondario. Nei primi 4 giorni, il volume medio infuso del fluido in studio è risultato significativamente inferiore con HES vs fisiologica ma la differenza non era clinicamente significativa (90 ml circa). La maggior parte del volume è stato infuso nelle prime 24 ore. La differenza nella mortalità a 90 giorni tra i due bracci non ha raggiunto la significatività statistica (18% dei pazienti con HES vs 17% con fisiologica; RR 1,06 95% CI 0,96-1,18). In base ai risultati di una analisi per sottogruppi prespecificata nel protocollo dello studio, tale risultato era confermato anche nei pazienti con sepsi. Nei pazienti trattati con HES è risultata significativamente maggiore la frequenza di ricorso alla dialisi (7% dei pazienti vs 5,8% con fisiologica, RR 1,21 95% CI 1,00-1,45); non è stata riportata la frequenza di dialisi nel sottogruppo dei pazienti con sepsi.7

Poiché almeno per quanto riguarda i tetraHES si tratta di farmaci che - come emerge anche dalla analisi dei consumi - sono stati ampiamente utilizzati per l’espansione volemica nei pazienti critici in ragione di un presunto effetto volemico elevato in rapporto al volume di fluido infuso e alla relativa assenza di tossicità si pone attualmente il problema di valutare quali raccomandazioni fornire rispetto al tipo di fuido da utilizzare per tale indicazione. A questo proposito le principali Linee Guida (LG) disponibili16-18 riportano le seguenti raccomandazioni: o la LG tedesca (2010)16 relativa al trattamento di pazienti con sepsi grave / shock settico riporta

che l’uso di HES, indipendentemente dal peso molecolare, e di altri colloidi in fluido terapia nei pazienti con sepsi grave / shock settico non è raccomandato; mentre è raccomandato l’uso di cristalloidi;

o la consensus della task force della European Society of Intensive Care Medicine (2012)17

raccomanda di non utilizzare gli HES con peso molecolare pari o superiore a 200 kDa e/o con un grado di sostituzione > 0,4 nei pazienti con sepsi o a rischio di insufficienza renale acuta; suggerisce, inoltre, di non utilizzare l’HES 130/0,4 al 6% (es. Voluven®) o le gelatine in questi pazienti. Per quanto riguarda l’uso dei colloidi nella fluid resuscitation, suggerisce di non utilizzare in generale le soluzioni iperoncotiche;

o l’aggiornamento delle LG internazionali Surviving Sepsis Campaign (2013)18, l’unico che considera anche gli ultimi studi sopracitati, raccomanda di utilizzare come fluido iniziale di prima scelta per l’espansione volemica in pazienti con sepsi/shock settico un cristalloide; suggerisce, inoltre, di utilizzare l’albumina nei pazienti che richiedono l’infusione di notevoli volumi di cristalloide. Per quanto riguarda gli HES la stessa LG raccomanda di non utilizzarli per l’espansione volemica nei pazienti con sepsi grave / shock settico.

6 Perner A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124-34.

7 Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901-11.


Considerazioni finali Relativamente alle singole classi di plasma expander esaminate il Gruppo di Lavoro è pertanto giunto alle seguenti considerazioni:

a. per quanto concerne i derivati della gelatina:

� dall’analisi della letteratura (RCT e revisioni sistematiche) e delle Linee Guida non sono emersi chiari elementi a favore del loro impiego rispetto agli altri colloidi disponibili e alla scelta di un derivato della gelatina rispetto all’altro.

� rispetto alla determinazione del gruppo sanguigno: per le specialità medicinali Infuplas® ed Eufusin® viene riportato in scheda tecnica che:

- “la determinazione del gruppo sanguigno, gli antigeni irregolari e qualsiasi test di laboratorio

sul sangue sono possibili in pazienti che hanno ricevuto fino a 2 litri di gelatina liquida, sebbene l'interpretazione sia ostacolata dall'emodiluizione e sia preferibile prelevare il campione per questi tests prima dell'infusione di gelatina liquida” (Infuplas®);

- “è sempre preferibile eseguire la determinazione del gruppo sanguigno prima dell’infusione” (Eufusin®); Per le due specialità Emagel® e Gelplex® viene riportato, rispettivamente, che “le reazioni specifiche dei gruppi sanguigni (sistema AB0 e Rh) non vengono influenzate” e che “nei pazienti trattati non è stata osservata influenza sulle comuni reazioni specifiche per la determinazione dei gruppi sanguigni (ABO e Rh)”; La scheda tecnica di Gelofusine® non riporta alcuna informazione e la ditta, interpellata, non ha fornito alcuna informazione.

� per quanto riguarda il confezionamento primario, alcune specialità sono disponibili solo in contenitore di vetro sterile (Eufusin® e Gelplex®), mentre altre solo in contenitori in polimero plastico [PVC o polietilene (PE)] (Gelofusine®, Infuplas®). Emagel® è disponibile sia in flacone in vetro che in PE.

Il Gruppo di Lavoro conclude che è sufficiente la disponibilità di un singolo derivato della gelatina tra quelli che non influenzano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le ulteriori differenze sopra evidenziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in considerazione nell’espletare le strategie di gara.

b. Per quanto riguarda i destrani, si è constato che attualmente l’uso nelle aziende AVEN è

limitato ad alcuni particolari protocolli nell’ambito di specifiche chirurgie specialistiche (chirurgia della mano e maxillofacciale).

Il Gruppo di Lavoro conclude che l’utilizzo di tali farmaci dovrà essere limitato ai protocolli in uso in chirurgia della mano e maxillofacciale.

c. Per quanto riguarda gli idrossietilamidi, gli elementi tenuti in considerazione sono i seguenti:

� gli idrossietilamidi sembrano essere associati ad un aumento significativo del rischio di

nefropatia acuta rispetto ai cristalloidi, in particolare nei pazienti critici/con sepsi o shock settico tanto che le Autorità regolatorie ne hanno limitato le indicazioni d’uso al trattamento della ipovolemia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati sufficienti e per un tempo massimo circoscritto alle prime 24 ore (a breve le schede tecniche dei prodotti dovrebbero essere aggiornate ed allineate alle disposizioni delle Autorità regolatorie);

� le restrizioni d’uso introdotte per tutti gli HES in seguito alla revisione dei dati di safety da parte delle Autorità regolatorie europee e statunitensi, sia in termini di indicazioni approvate che di durata del trattamento comportano ricadute rilevanti sulla pratica clinica limitando di fatto l’impiego di questi prodotti allo shock emorragico, per le prime 24 h;

� esistono differenze per quanto riguarda la necessità di determinare il gruppo sanguigno prima dell’infusione tra gli idrossietilamidi derivati dall’amido di patata (Amidolite®, Plasmavolume® e Tetraspan®) e quelli derivati dall’amido di mais (Voluven®, Volulyte® e Vonten®). In particolare


per la determinazione del gruppo sanguigno, per i derivati dell’amido di mais sono disponibili test che hanno dimostrato che non esiste una interferenza con i test di emoagglutinazione. Tali test non sono disponibili per i derivati dell’amido di patata. Di conseguenza, le schede tecniche dei tetrastarch da amido di patata riportano che “Si deve prelevare un campione di sangue prima della somministrazione per una corretta tipizzazione del gruppo sanguigno” mentre nelle schede tecniche dei tetrastarch da amido di mais non è riportata alcuna avvertenza in tal senso;

� tra i 2 prodotti in commercio a base di tetrastarch da amido di mais al 6%, la differenza principale consiste nella diversa concentrazione degli elettroliti presenti in soluzione. In dettaglio: per quanto riguarda il contenuto di sodio e cloruri, questi sono prossimi a quelli ematici per Volulyte® mentre sono più elevati (pari comunque a quelli di una soluzione isotonica con il sangue) per Voluven®. Volulyte® contiene inoltre i cationi potassio e magnesio e l’anione acetato che non sono, invece, presenti in Voluven®;

� Vonten® si differenzia rispetto agli altri 2 prodotti a base di tetrastarch da amido di mais per avere una concentrazione maggiore di tetraHES (10% invece di 6%) che si dovrebbe riflettere in linea teorica in un maggior effetto volume a parità di quantità infusa. Attualmente non è noto se tale differenza sia rilevante al fine dell’impiego nella pratica clinica.

Il Gruppo di Lavoro conclude che, per coprire le situazioni cliniche, è sufficiente la disponibilità di un singolo idrossietilamido a peso molecolare più basso (tetrastarch, 130 kDa) tra quelli che non influenzano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le ulteriori differenze sopra evidenziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in considerazione nell’espletare le future strategie di gara.


Bibliografia relativa agli studi clinici selezionati

1. Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD000567. DOI: 10.1002/14651858.CD000567.pub6.Dart AB et al. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub2

2. Bunn F, Trivedi D. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD001319. DOI: 10.1002/14651858.CD001319.pub5.Groeneveld AB et al. Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical trials. Ann Surg 2011; 253:470-83.

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4. Groeneveld AB et al. Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical trials. Ann Surg 2011; 253:470-83.

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Care 2010; 14:R191. 9. Finfer S et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391

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in Critically Ill Patients Requiring Volume Resuscitation. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2013; 309:678-88.

15. Haase N et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;346:f839 doi: 10.1136/bmj.f839.

16. Reinhart K et al. Prevention, Diagnosis, Therapy and Follow-up Care of Sepsis. 1st revision of S-2k guidelines of the German Sepsis Society (Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG)) and the German Interdisciplinary Association of Intensive Care and Emergency Medicine (Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivund Notfallmedizin (DIVI)).

17. Reinhart K et al. Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients. Intensive Care Med 2012; 38:368–83.

18. Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Critical Care Medicine 2013; 41:580-637.

19. Mutter TC, Ruth CA,Dart AB.Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub3.

20. Serpa Neto A et al. Fluid resuscitation with hydroxyethyl starches in patients with sepsis is associated with an increased incidence of acute kidney injury and use of renal replacement therapy: A systematic review and meta-analysis of the literature. Journal of Critical Care 2014; 29:185.e1–185.e7.

21. Annane D et al. Effects of Fluid Resuscitation With Colloids vs Crystalloids on Mortality in Critically Ill Patients Presenting With Hypovolemic Shock. The CRISTAL Randomized Trial. JAMA 2013;310:1809-17.


Tabelle delle evidenze

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE

DELLA REVIEW

OBIETTIVI DELLA REVIE W

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

CRITERI PER LA SELEZIONE DEGLI STUDI

RISULTATI

Perel P, Roberts

I, Ker K.

Colloids versus

crystalloids for

fluid

resuscitation in

critically ill

patients.

Cochrane

Database of

Systematic

Reviews 2013,

Issue 2. Art.

No.: CD000567.

DOI:

10.1002/146518

58.CD000567.p

ub6.

Review

sistematica di

aggiornamento

di una

precedente che

ha valutato l’uso

dei collodi vs i

cristalloidi nel

trattamento

dell’ipovolemia

in pazienti critici.

Sono stati inclusi

complessivamen

te 78 RCT

La ricerca

bibliografica ha

coperto fino a

ottobre 2012.

Valutare

l’efficacia di

colloidi vs

cristalloidi per il

trattamento

dell’ipovolemia

in pazienti

critici.

Esito primario: mortalità per

tutte le cause,

valutata alla

fine del periodo

di follow up

previsto nei

singoli studi

inclusi.

Colloidi valutati negli

RCT inclusi:

- Albumina/frazioni proteiche

plasmatiche

- Idrossietilamidi - Poligeline - Destrani - Colloidi in cristalloidi ipertonici

vs

un cristalloide (in

soluzione isotonica

o ipertonica)

Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri:

- hanno arruolato pazienti critici (esclusi neonati e donne in gravidanza) che necessitavano di espansione

volemica

Sono stati esclusi gli RCT che: - prevedevano il cross-over dei pz - sono stati condotti su pazienti per cui era stata programmata una chirurgia nel periodo preoperatorio.

- hanno valutato gli effetti della nutrizione parenterale totale con/senza albumina

- hanno valutato l’uso dei plasma expander in altri setting (es. precarico in previsione di un intervento

chirurgico in elezione o dell’esecuzione di un bypass

cardiopolmonare)

Sono, inoltre, stati esclusi gli studi in cui i plasma

expander sono stati somministrati con altra finalità

rispetto all’espansione volemica; mentre sono stati

inclusi RCT in cui ai pazienti arruolati nei bracci di

confronto sono state somministrate.

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta

nei database: Cochrane Injuries Group Specialised

Register (17 October 2012), Cochrane Central Register

of Controlled Trials (The Cochrane Library) (Issue 10,

2012), MEDLINE (Ovid) (1946 - Ottobre 2012), EMBASE

(Ovid) (1980 - Ottobre 2012), ISIWeb of Science:

Science Citation Index Expanded (1970 - Ottobre 2012),

ISI Web of Science: Conference Proceedings Citation

Index-Science (1990 - Ottobre 2012), PubMed (Ottobre

2012), www.clinical trials.gov e www.controlled-

trials.com. Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze

bibliografiche degli studi reperiti e sono stati contattati gli

autori per identificare eventuali studi mancanti.

Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli

studi indipendentemente tra loro.

Gli studi sono stati stratificati sulla base del tipo di fluido

utilizzato.

Non ci sono evidenze da studi randomizzati controllati che l’espansione volemica con collodi riduca il rischio di morte rispetto ai cristalloidi in pazienti con trauma, ustioni, o nel post-chirurgico. Inoltre, l’uso di HES potrebbe aumentare la mortalità. Poiché i colloidi non si associano ad un miglioramento della sopravvivenza e sono considerevolmente più costosi dei cristalloidi è difficile giustificare il fatto che si continui ad utilizzarli nella pratica clinica.

Per quanto riguarda il confronto albumina/frazione proteica plasmatica vs

cristalloide:

24 RCT per un totale di 9.920 pz. riportavano i dati di mortalità: RR complessivo

1,01 (95% CI da 0,93 a 1,10). Rimuovendo gli studi di Boldt i risultati sono

rimasti invariati. Escludendo gli studi di scarsa qualità rispetto alla esplicitazione

della allocazione al trattamento (1 RCT 52 pz) l’RR complessivo era 1,00 (95%

CI 0,92-1,09).

Per quanto riguarda il confronto idrossietilamido vs cristalloidi:

25 RCT per un totale di 9.147 pz : RR complessivo 1,10 (95% CI da 1,02 a

1,19). Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati.

Per quanto riguarda il confronto poligeline vs cristalloidi:

11 RCT per un totale di 506 pz : RR complessivo 0,91 (95% CI da 0,49 a 1,72).

Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati.

Per quanto riguarda il confronto destrani vs cristalloidi:

9 RCT per un totale di 834 pz : RR complessivo 1,24 (95% CI da 0,94 a 1,65).

Per quanto riguarda il confronto colloidi in cristalloidi ipertonici vs cristalloidi:

1 RCT su 14 pz ha valutato l’albumina in soluzione salina ipertonica vs un

cristalloide isotonico : RR 0,50 (95% CI da 0,06 a 4,33).

1 RCT ha confrontato HES 130/0,4 al 6% in fisiologica ipertonica con Ringer

lattato: RR 0,25 (95% CI 0,03-2,15).

9 RCT su 1.879 pz ha valutato un destrano in soluzione salina ipertonica vs un

cristalloide ipertonico : RR complessivo 0,91 (95% CI 0,79 a 1,06)

Per quanto riguarda il confronto colloidi in soluzione salina isotonica vs

cristalloidi ipertonici:

3 RCT su un totale di 74 pz: nei 2 RCT (totale 36 pz) che hanno valutato

poligelina o HES, non c’è stata alcuna morte; nel terzo RCT (38 pz) che ha

valutato albumina/frazione proteica plasmatica ci sono state 3 morti su 19 pz

trattati con il colloide vs nessuna su 19 controlli (RR 7,00 95% CI 0,39 a

126,93).

1

COMMENTO: si tratta dell’ultimo aggiornamento della RS di Perel et al. che si poneva come obiettivo di valutare l’efficacia dei colloidi vs i cristalloidi nel trattamento dell’ipovolemia in pz critici Nella revisione sono stati inclusi anche gli studi più recenti che hanno valutato tali prodotti in qwuesto setting di pazienti, in particolare per quanto riguarda gli HES gli studi 6S e CHEST. Le evidenze provenienti in particolare da tali studi hanno

indotto gli autori a modificare le conclusioni della revisione che in base al rapporto costo efficacia sfavorevole dei colloidi vs i cristalloidi non ne considera giustificata la prosecuzione dell’utilizzo nella pratica clinica.


N° REFERENZA


DELLA REVIEW




RISULTATI

2

Dart AB et al.

Hydroxyethyl

starch (HES)

versus other

fluid therapies:

effects on

kidney

function.

Cochrane

Database of

Systematic

Reviews 2010,

Issue 1. Art.

No.:

CD007594.

DOI:

10.1002/1465

1858.CD0075

94.pub2

Review

sistematica

che ha

valutato gli

effetti di HES

sulla

funzionalità

renale rispetto

ad altri fluidi

utilizzati per il

trattamento

dell’ipovolemia

in diverse

popolazioni di

pazienti.

Sono stati

inclusi 34

RCT/quasi-

RCT per un

totale di 2.607

pazienti.

La ricerca

bibliografica

ha coperto fino

a maggio 2009

Valutare gli effetti

di HES vs altri

plasma expander

sulla funzionalità

renale quando

utilizzati per la

prevenzione o nel

trattamento

dell’ipovolemia.

Esiti primari: - Numero di

pazienti

sottoposti a

dialisi

- Numero di pz con insuff.

renale secondo

i criteri fissati

dagli autori

degli studi

- Numero di pz con nefropatia

acuta secondo i

criteri RIFLE

Esiti secondari: Variazione della:

- creatinina

sierica

- clearance della

creatinina

HES

vs

altri plasma

expander

(cristalloidi,

albumina/frazioni

proteiche, destrani)

Sono stati inclusi gli RCT e i quasi-RCT che rispondevano ai seguenti criteri:

- hanno confrontato un HES vs altri plasma expander per

il trattamento o la prevenzione dell’ipovolemia

- hanno valutato gli effetti sulla funzionalità renale

Sono stati esclusi : -gli studi cross-over con un periodo di wash-out giudicato

insufficiente

- gli studi che arruolavano pazienti con insufficienza

renale che ha richiesto emodialisi

-gli studi che hanno incluso volontari sani

- gli studi che hanno incluso pazienti in trattamento con

HES per ridurre la viscosità del sangue (es. pz con ictus,

occlusione vena retinica, angina, arteriopatia periferica,

perdita dell’udito, complicanze associate alla gravidanza )

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta

nei database: Cochrane Renal Group Specialised

Register, Medline, EMBASE, Cochrane Library

(CENTRAL) e Controlled Trials metaRegister includendo

gli studi pubblicati fino al 7 MAGGIO 2009.

Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze

bibliografiche degli studi reperiti .

Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli

studi indipendentemente tra loro.

Sono state condotte analisi per sottogruppi che hanno

tenuto conto della condizione che aveva richiesto l’uso di

un plasma expander.

Esiti primari:

Il rischio di insufficienza renale è risultato significativamente più elevato con HES: RR complessivo di insufficienza renale secondo i criteri fissati dagli autori degli studi 1,50 (95% CI da 1,20 a 1,87; 1.199 pz)

Il rischio di essere sottoposti a dialisi è risultato significativamente più elevato con

HES vs altri fluidi: RR 1,38 (95% CI da 0,89 a 2,16; 1.236 pz)

Il rischio sembra essere più alto:nei pazienti con setticemia vs gli altri pazienti (es.

traumatizzati, chirurgici), ma questi pazienti erano numericamente inferiori e hanno

avuto meno eventi, pertanto la differenza potrebbe essere legata al fatto che gli studi

che li hanno arruolati non avevano un’adeguata potenza statistica.


N° REFERENZA


DELLA REVIEW




RISULTATI

3 Bunn F,

Trivedi D.

Colloid

solutions for

fluid

resuscitation.

Cochrane

Database of

Systematic

Reviews 2012,

Issue 7. Art.

No.:

CD001319.

DOI:

10.1002/1465

1858.CD0013

19.pub5.

Review

sistematica che

ha valutato gli

effetti di diverse

soluzioni di

colloidi in pazienti

che

necessitavano di

un rimpiazzo

volemico.

La revisione

prende in esame

RCT che hanno

effettuato

confronti diretti tra

colloidi diversi, ad

integrazione di 2

precedenti RS

che hanno

confrontato i

colloidi con i

cristalloidi (Perel

2012) e con

l’albumina umana

(Roberts 2011)

Sono stati inclusi

86 RCT per un

totale di 5.484 pz.

La ricerca

bibliografica ha

coperto fino al 1

dicembre 2011.

Valutare l’effetto

sulla mortalità di

diverse soluzioni

di colloidi in

pazienti critici e

chirurgici che

necessitano

rimpiazzo

volemico,

esaminando i

confronti diretti

tra le soluzioni di

colloidi.

Esiti primari: - mortalità per

tutte le cause al

termine dello

studio

Esiti secondari: -frequenza di

reazioni avverse,

allergiche o

shock anafilattico

- quantità di

sangue (intero o

emazie) trasfuso

Confronto diretto fra

colloidi, naturali e di

sintesi

Valutati:

Albumina/frazioni proteiche plasmatiche (PPF)

vs

1. HES

2. poligeline

3. destrano 70

PoligeIine vs

1. HES

2. destrano 70

HES Vs

Destrano 70

Sono stati inclusi tutti gli RCT e i quasi-RCT che rispondevano ai seguenti criteri:

- hanno valutato la mortalità

- hanno arruolato pazienti critici o chirurgici che

necessitavano di rimpiazzo volemico o

mantenimento della pressione osmotica

Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi sono stati somministrati:

- per ottenere l’emodiluizione o l’espansione

del volume circolante in previsione di un

intervento chirugico

- durante il plasma exchange

- per il priming dei circuiti extracorporei

- in seguito a paracentesi.

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca

condotta nei database: Cochrane Injuries Group

trias Register, Medline, Embase, National

Research Register, Cochrane Library (CENTRAL)

e Zetoc, includendo gli studi pubblicati fino al 23

marzo 2007.

Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze

bibliografiche degli studi reperiti, sono state

contattate le ditte produttrici per reperire

informazioni aggiuntive e ulteriori trias sono stati

identificati utilizzando le precedenti review che

confrontavano colloidi vs cristalloidi.

E’ stato anche utilizzato il Medical Editor’s Trial

Amnesty per reperire gli studi non pubblicati.

Un autore si è occupato di esaminare la ricerca

bibliografica, mentre gli altri due autori hanno

estratto i dati in maniera indipendente (metodo di

allocazione, n di partecipanti, outcomes).

Esiti primari: Non sono state dimostrate differenze tra i colloidi confrontati in termini di efficacia e sicurezza. Molti confronti erano fatti su piccoli numeri di pazienti. Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs HES:

25 studi per un totale di 1234 pz riportavano i dati di mortalità: RR

complessivo1,14 (95% CI da 0,91 a 1,43)

Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs poligeline:

7 studi per un totale di 636 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo

0,97 (95% CI da 0,68 a 1,39)

Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs destrani:

4 studi per un totale di 360 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo

3,75 (95% CI da 0,42 a 33,09)

Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs HES:

18 studi per un totale di 1337 pz riportavano i dati di mortalità: RR

complessivo 1,00 (95% CI da 0,80 a 1,25)

Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs Destrano:

2 studi per un totale di 42 pz riportavano i dati di mortalità, ma non è stato

possibile stimare il RR.

Esiti secondari: Reazioni avverse: Sono state valutate in 19 studi ma non se ne sono verificate.

Quantità di sangue trasfuso: 37 studi hanno valutato il quantitativo di sangue trasfuso, ma questo dato è

stato riportato in maniera non omogenea negli studi e pertanto gli autori della

revisione non hanno potuto effettuare una valutazione quantitativa.


N° REFERENZA


DELLA REVIEW




RISULTATI

4 Groeneveld

AB et al.

Update on the

comparative

safety of

colloids: a

systematic

review of

clinical trials.

Ann Surg

2011;

253:470-83.

Review

sistematica

che ha

valutato la

sicurezza

d’uso dei

colloidi (HES

poligeline,

destrani

albumine).

Sono stati

inclusi 42 RCT,

8 studi di

coorte, 7 studi

non

randomizzati, 7

metanalisi, 4

revisioni

sistematiche e

1 studio di

farmacovigilanz

a.

La ricerca

bibliografica

ha coperto dal

2002.

Fare il punto sulla

sicurezza dei

colloidi (HES,

poligeline,

destrani e

albumina) in

diversi tipi di pz

che necessitano

di rimpiazzo

volemico.

Esiti valutati: - mortalità

- morbilità

- effetti sulla

coagulazion

e

- nefropatia

acuta

- edema

- ipoalbumine

mia

- prurito

- reazioni

anafilattoidi

Confronto diretto fra

colloidi

Sono stati inclusi tutti gli studi che rispondevano ai seguenti criteri:

- sono stati pubblicati dal 2002

- hanno arruolato pazienti critici, chirurgici

che necessitavano di rimpiazzo volemico

o con epatopatie che necessitavano di

correzione dell’ipoalbuminemia

Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi sono stati somministrati:

- per ottenere l’emodiluizione o

l’espansione del volume circolante in

soggetti euvolemici

- durante il plasma exchange

- nel trattamento della sindrome da

iperstimolazione ovarica.

Gli studi sono stati individuati mediante

ricerca condotta nei database: Medline,

Embase, Cochrane Library,

ClinicalTrials.gov, nei siti web di FDA ed

EMA, delle ditte che producono plasma

expander, utilizzando Google e nei

database di abstract congressuali ndi

chirurgia, anestesia, terapia intensiva,

epatologia.

Due autori hanno esaminato la ricerca

bibliografica, ed estratto i dati in maniera

indipendente.

I risultati della revisione che non consentono la esecuzione di una metanalisi in quanto estremamente eterogenei, debbono essere letti rispetto al quesito che ci si pone andando ad analizzare gli studi relativi alla casistica che ci si prefigge di valutare.


N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE DELLA

REVIEW OBIETTIVI

DELLA REVIE W TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO CRITERI PER LA SELEZIONE

DEGLI STUDI RISULTATI

5 Zarychanski R et

al.

Renal outcomes

and mortality

following

hydroxyethyl

starch

resuscitation of

critically ill

patients:

systematic

review and meta-

analysis of

randomized

trials. Open

Medicine

2009;3(4):e196–

209.

Review sistematica

che ha valutato gli

effetti delle

soluzioni di

idrossietilamidi

(HES) sulla

funzionalità renale

e sulla mortalità in

pazienti critici che

richiedono un

rimpiazzo volemico.

Sono stati inclusi 22

RCT, , condotti su

un totale di 1.865

pazienti, di cui:

- 8 hanno arruolato

pazienti con sepsi,

sepsi grave, shock

settico e nessun

paziente con trauma

- 6 pazienti con

trauma

- 5 pazienti con

trauma o sepsi

- 1 pazienti con

shock ipovolemico

- 1 non riportava la

tipologia di paziente

critico arruolata

La ricerca

bibliografica ha

coperto dal 1950 al

2008.

Fare il punto

sulla sicurezza

dei colloidi

(HES,

poligeline,

destrani e

albumina) in

diversi tipi di

pz che

necessitano di

rimpiazzo

volemico.

Esito primario: - frequenza di

nefropatie acute

Esiti secondari: - mortalità

- durata della

ventilazione

meccanica

- durata della

permanenza in

UTI

- reazioni

allergiche

-

sanguinamenti

e trasfusione di

emazie

HES vs

albumina 20%

HES vs

albumina 5%

HES vs

poligeline

HES vs

destrano

HES vs

cristalloidi

Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: - hanno arruolato pazienti dai 18 anni in su, ricoverati in UTI o in Pronto

Soccorso con indicazione alla fluido terapia (ipovolemia, ipotensione,

indicatori delle pressioni di precarico e di riempimento non adeguati)

- hanno confrontato HES con cristalloidi, albumina poligeline, destrani

Sono stati esclusi gli studi: - crossover

- di confronto con sangue

- che hanno valutato le soluzioni di HES in chirurgia elettiva o per

l’emodiluizioe acuta normovolemica

Gli RCT sono stati individuati mediante ricerca condotta dagli autori nei

database elettronici: MEDLINE (dal 1950 alla seconda settimana di agosto

2007), EMBASE (dal 1980 alla 33ma settimana del 2007), Cochrane Central

Registry of Controlled Trials (fino a ¾ del 2007). E’ stata ripetuta ed aggiornata

al 2008 da un documentarista esperto dell’Ottawa Hospital che ha affinato la

ricerca. E’ stato inoltre, consultato lo SCOPUS database al fine di poter

includere eventuali studi non reperiti con la precedente ricerca.

Sono stati consultati il UK National Research Register, l’Australian New

Zealand Clinical Trials Registry e il ClinicalTrials.gov database al fine di

reperire eventuali studi in progress o pianificati. Sono stati utilizzati i motori di

ricerca Scientific and Technical Information Network e Google Scholar per

identificare la letteratura grigia rilevante ai fini della revisione. Sempre al fine di

reperire gli studi che hanno valutato gli HES per la correzione della volemia,

sono state contattate le ditte produttrici di HES Sono stati, inoltre, valutati gli

abstracts e i conference proceedings della European Society of Intensive Care

Medicine, dell’International Symposium on Intensive Care Medicine, della

Society of Critical Care Medicine, dell’American College of Chest Physicians,

dell’American Thoracic Society, dell’American Society of Anesthesiologists,

della Canadian Anesthesiologists’ Society, dell’nternational Anaesthesia

Research Society e dell’American Association for the Surgery of Trauma dal

2002 al 2007. E’ stata anche valutata la bibliografia degli studi inclusi en delle

revisioni ritenute rilevanti sempre al fine di includere eventuali studi non

reperiti con la ricerca nei database elettronici.

Le diverse soluzioni di HES sono state analizzate separatamente sulla base

della letteratura reperita.

Due autori hanno esaminato la ricerca bibliografica, e la qualità

metodologica degli studi in maniera indipendente.

Esito primario:4 RCT (749 pz) hanno valutato come esito la frequenza di dialisi, di cui 3 condotti su pz con sepsi grave o shock settico): OR

complessivo per dialisi per HES (esa, penta e tetra) vs trattamento di

confronto (Ringer lattato, poligelina, fisiologica) pari a 1,90 (95% CI 1,22

a 2,96). OR complessivo per i 3 studi nella sepsi: 1,82 (95% CI 1,27-2,61).

Nello studio condotto in pz trapiantati di rene, l’OR per la dialisi con HES

vs poligelina era di 9,5 (95% CI 1,09-82,72)

Esiti secondari: Mortalità: esito riportato in 17 dei 22 RCT inclusi nella revisione sistematica (totale: 1.657 pazienti). OR complessivo per HES vs fluido di

confronto 1,07 (95% CI 0,85-1,34).

6 RCT hanno arruolato pazienti con sepsi grave/shock settico (totale

782 pazienti): OR per HES vs fluido di confronto 1,23 (95% CI 0,92-

1,64)

4 RCT hanno arruolato pazienti critici con trauma (totale 294 pazienti):

OR per HES vs fluido di confronto 1,52 (95% CI 0,48-4,75)

5 RCT hanno arruolato pazienti con trauma o sepsi (totale 532 pazienti):

OR per HES vs fluido di confronto 0,82 (95% CI 0,55-1,21)

Non sono risultate differenze significative negli OR di mortalità

relativamente a:

- durata dello studio

- tipo di HES impiegato (tetra, penta, esa o epta)

- tipo di fluido di confronto (un cristalloide, una poligelina, albumina al

5% o al 20%)

Durata della ventilazione meccanica: simile al trattamento di confronto nei 3 studi che hanno valutato questo esito

Permanenza in UTI: simile tra HES e controllo nei 4 studi condotti nei pazienti con shock settico.

Nello studio su pazienti con lesioni acute traumatiche che ha valutato

tetra HES vs poligelina la durata della permanenza in UTI è stata

significativamente inferiore nei pz trattati con tetra HES (8,8 ± 3,3 gg vs

11,1 ± 3,4).

Safety: nessuna reazione allergica/anafilattica nei 3 RCT (211 pazienti) che hanno riportatoil dato.

COMMENTO: gli stessi autori riportano che la maggior parte degli studi inclusi sono di piccole dimensioni, e scarsa qualità metodologica. I criteri di eleggibilità per la fluido terapia erano estremamente diversi e non sempre esplicitati. Sempre secondo gli autori, la scarsità ed eterogeneità dei risultati relativamente a coagulopatie/sanguinamenti/necessità di trasfusioni hanno impedito di poter trarre conclusioni su questi esiti. Inoltre, va tenuto in debito conto il fatto

che l’editor della rivista che ha pubblicato la revisione ha avvertito di considerare le conclusioni con la dovuta cautela in quanto molti degli studi inclusi sono stati condotti da Boldt e colleghi, attualmente oggetto di indagine da parte del Rheinland State Medical Board, l’ente preposto al controllo del rispetto dei principi etici della ricerca, per scorrettezze quali: mancata compilazione del consenso informato da parte dei pazienti, violazioni del protocollo e manipolazione dei dati.


N° REFERENZA


REVIEW OBIETTIVI




6 Hartog CS et

al. A

systematic

review of third

generation

hydroxyethyl

starch (HES

130/0,4) in

resuscitation:

safety not

adequately

addressed.

Anesth Analg

2011;

112:635-45.

Review sistematica

che ha valutato la

qualità

metodologica degli

studi che hanno

valutato l’uso del

tetra HES 130 kDa

nell’espansione

volemica.

Sono stati inclusi 56

RCT, condotti in

pazienti con

ipovolemia acuta, di

cui 45 condotti in

pazienti sottoposti a

chirurgia elettiva, 1

in chirurgia

addominale in

emergenza, 2 in

pazienti con sepsi

grave, 1 con ustioni

e 7 nel preload o

nella emodiluizione

acuta in pazienti

normovolemici

prima della chirurgia

o dell’anestesia

spinale / epidurale

per parto cesareo o

prostatectomia trans

uretrale.

La ricerca

bibliografica ha

coperto dal 1997 al

15 marzo 2010.

L’obiettivo primario era

quello di valutare la

qualità metodologica

degli studi che hanno

valutato HES 130/0,4

per determinare se

dimostrano la sicurezza

di questo farmaco.

L’obiettivo secondario

era di determinare il

rapporto volumico tra

cristalloidi e colloidi in

chirurgia.

Esiti valutati: - qualità metodologica (sono stati considerati:

condizione clinica,

dimensione del

campione, tipologia

del plasma expander

di confronto, volumi

infusi, gestione

dell’infusione, esiti

riportati, durata degli

studi, rischio di bias

(Jadad score),

sponsor, registrazione

del trial, numero di

centri coinvolti.

- Esiti di sicurezza: coagulopatie,

compromissione della

funzione renale,

prurito, deposizione

tissutale, mortalità.

Confronto fra:

HES 130/0,4

vs

- altri HES: � 200/0,5 al 6%, � 670/0,7 al 6% e al

6% bilanciato,

� 200/0,6 al 6%, � 130/0,4 al 6%

bilanciato,

� 130/0,4 al 6%

derivato dalla

patata,

� 130/0,4 in Ringer acetato

- derivati della gelatina

- destrani

- cristalloidi fisiologica e Ringer

- albumina soluzioni al 4%, al 5%

e al 20%

- altri fluidi sodio cloruro al 7,5%

e plasma

Sono stati inclusi gli RCT condotti in pazienti adulti che hanno valutato HES 130/0,4 rispetto ad altri fluidi per la

prevenzione / trattamento dell’ipovolemia acuta in pazienti

chirurgici (chirurgia elettiva / in emergenza) e critici.

Sono stati esclusi gli studi che hanno valutato l’uso di HES:

- nell’emodiluizione per la perdita dell’udito idiopatica,

- nella sindrome da iperstimolazione ovarica,

- nell’ictus acuto onei traumi cerebrali,

- nell’cclusione della vena centrale della retina,

- nella cheto acidosi diabetica,

- nell’ipertensione associata alla gravidanza,

- nel supporto epatico artificiale extracorporeo

- in volontari normovolemici, neonati e bambini.

Sono stati, inoltre, esclusi gli studi cross-over e gli studi

pubblicati in giapponese (sono stati, invece, inclusi gli

studi in lingua inglese, tedesca, francese, spagnola

cinese e russa).

La ricerca bibliografica è stata condotta nei database:

Medline, Embase, Cochrane Library. Inoltre, gli autori

hanno ricercato gli RCT presenti all’interno delle revisioni

e il loro archivio personale.

Un autore ha esaminato la ricerca bibliografica per

identificare gli articoli di potenziale interesse. Due autori

hanno esaminato gli articoli in esteso in modo

indipendente; eventuali disaccordi sono stati risolti con la

discussione. In caso di pubblicazioni doppie ne è stata

considerata la versione più completa.

Qualità metodologica degli studi inclusi nella revisione: Jadad score medio pari a 2,42 ± 1,03 per tutti gli RCT in chirurgia elettiva (45 degli studi inclusi) e a 2,26 ± 0,75 negli RCtTin

cardiochirurgia e chirurgia dell’aorta addominale (23 degli studi inclusi)

[il punteggio massimo del Jadad score è 5].

Numero medio dei pazienti arruolati nel braccio trattato con HES 130/0,4: 25 (range da 10 a 90) negli RCT in chirurgia. Durata media del trattamento: 12 ore (range da 0,5 a 144 ore). Volume medio infuso di HES 130/0,4: 2.465 ml (range da 328 a 6.229 ml).

Esiti valutati: in 37 studi veniva valutato un esito primario (in 10 un parametro coagulativo; in 6 di funzionalità renale).

Esiti di sicurezza: Mortalità: in uno degli studi in pazienti con sepsi grave, la mortalità a 28 giorni è stata pari al 18% e non significativamente diversa nei

pazienti trattati con HES 130/0,4 o albumina 20%.

In uno studio in chirurgia addominale in emergenza, la mortalità a 30

giorni è stata di 1 paziente su 14 con HES 130/0,4 al 6% vs 2/15 con

sodio cloruro al 7,5%.

Prurito:segnalato in 2 studi in pazienti chirurgici a 15 e 30 giorni, senza differenze rispetto al fluido di confronto.

COMMENTO: gli studi inclusi nella revisione sono di piccole dimensioni e breve durata, ed eterogenei tra loro. Pertanto, secondo gli stessi autori della revisione non permettono di trarre alcuna conclusione in merito alla sicurezza di HES 130/0,4.


N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ARRUOLATI RISULTATI

7 Brunkhorst FM

et al. Intensive

insulin therapy

and

pentastarch in

severe sepsis.

NEJM 2008;

358:125-39.

RCT, multicentrico,

in aperto, di

superiorità (studio

VISEP).

Lo studio ha

confrontato la

terapia insulinica

intensiva con la

tradizionale e il

pentaHES con la

soluzione di Ringer

lattato in pazienti

con sepsi grave /

shock settico

ricoverati in UTI.

Valutare sicurezza ed

efficacia della terapia

intensiva con insulina

rispetto a quella

convenzionale e la

sicurezza ed efficacia di

HES (pentamido)

rispetto a Ringer lattato

in pazienti con sepsi

grave / shock settico.

Esiti valutati: - primari: mortalità e morbilità

per tutte le cause a 28

giorni

- secondari: frequenza di

insufficienza renale

acuta; tempo alla

stabilizzazione

emodinamica,

frequenza di impiego

di farmaci vasoattivi,

punteggio medio sulla

sottoscala SOFA,

necessità di

trasfusioni, durata

della ventilazione

meccanica e della

permanenza in UTI,

mortalità a 90 giorni.

Esiti di sicurezza: frequenza di

ipoglicemie gravi,

event avversi.

I pazienti vengono

randomizzati secondo

uno schema 2 a 2 a

ricevere:

insulina: terapia convenzionale:

50 UI di insulina

rapida in 50 ml di

fisiologica in pompa,

iniziando l’infusione

per livelli di glucosio >

200 mg/dl e

aggiustando la

velocità per

mantenere la glicemia

tra 180 mg/dl e 200

mg/dl

vs

terapia intensiva:

50 UI di insulina

rapida in 50 ml di

fisiologica in pompa,

iniziando l’infusione

per livelli di glucosio >

110 mg/dl e

aggiustando la

velocità per mantenete

l’euglicemia

HES 200/0,5 vs

Ringer lattato

Arruolati e valutati 537 pazienti ricoverati in UTI per sepsi grave / shock settico.

Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, insorgenza della sindrome settica da meno di 24 ore

prima del ricovero in UTI o da non più di 12 ore se la

sindrome è insorta in UTI.

Criteri di esclusione: trattamento con più di 1.000 ml di HES prima della randomizzazione.

Dopo la prima analisi ad interim, conodotta all’arruolamento dei primi

488 pazienti, la terapia intensiva con insulina viene terminata

precocemente per eccesso di episodi ipoglicemici (12,1% dei pazienti

trattati con terapia intensiva vs 2,1% con la terapia convenzionale).

Nella seconda analisi ad interim, il trattamento con HES 200/0,5 risulta associato ad un rischio significativamente più elevato rispetto a Ringer lattato di insufficienza renale acuta (34,9% dei pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si evidenzia inoltre una tendenza che indica un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0% vs 33,9%, p=0,09) Per tale motivo lo studio viene interrotto prematuramente.

COMMENTO: si tratta dello studio di più ampie dimensioni tra quelli che hanno valutato il rischio di nefropatia acuta associata all’uso di pentastarch in pazienti critici che hanno necessitato di espansione volemica. Le critiche mosse allo studio riguardano, tuttavia, il fatto che l’obiettivo principale era quello di valutare l’efficacia della terapia insulinica intensiva vs la standard in termini di mortalità e morbilità. L’obiettivo sulla funzione renale era solo secondario. Inoltre, a

causa di un eccesso di ipoglicemie il braccio trattato con insulina in modo intensivo è stato precocemente sospeso; lo studio peraltro non è stato mai terminato per una tendenza all’eccesso di mortalità nel gruppo trattato con

pentastarch. Tutto ciò può aver inciso sulla valutazione finale.


N° REFERENZA


REVIEW OBIETTIVI




8 Wiedermann

CJ et al.

Hyperoncotic

colloids and

acute kidney

injury: a meta-

analysis of

randomized

trials. Crit

Care 2010;

14:R191.

Review sistematica con

metanalisi che ha valutato

se le soluzioni

iperoncotiche di colloidi

(albumina e pentastarch)

comportano un rischio

aumentato di nefropatia

acuta quando utilizzate

nella

prevenzione/trattamento

dell’ipovolemia.

Sono stati inclusi 11 RCT,

condotti su un totale di

1.220 pazienti, di cui 2 in

cieco, 2 in aperto. Nei

rimanenti la cecità non era

dichiarata. Le modalità di

allocazione al trattamento

erano adeguate in 5 studi

e non erano specificate

negli altri 6. Le indicazioni

all’espansione volemica

erano rappresentate da:

trattamento delle asciti, in

aggiunta alla paracentesi

(3 RCT) o a diuretici (1

RCT), chirurgia (3 RCT),

sepsi (2 RCT) peritonite

batterica spontanea (2

RCT).

La ricerca bibliografica è

stata condotta tra aprile e

luglio 2010.

L’obiettivo della

metanalisi era di

valutare se le soluzioni

di colloidi iperoncotiche

sono di per sé causa di

un incremento del

rischio di danno renale

acuto.

Esiti valutati: - primario: effetti delle soluzioni iperoncotiche

di albumina (20% e

25%) e pentastarch

(10%) utilizzate per la

prevenzione/correzion

e dell’ipovolemia in

termini di aumento del

rischio di nefropatia

acuta rispetto ai

cristalloidi o alle

soluzioni ipooncotiche

di albumina (4% o 5%)

o a nessun fluido

- secondario: mortalità

Confronto fra:

- albumina (soluzioni al 20% e 25%)

vs

- fisiologica - nessun plasma expander (7 RCT)

- pentastarch al 10% vs

- albumina 5% - Ringer lattato - Fisiologica - Nessun plasma expander

(4 RCT, di cui 2 in pz chirurgici e 2 in pazienti con sepsi grave / shock settico)

Sono stati inclusi gli RCT a gruppi paralleli che hanno valutato la frequenza di nefropatie acute

associate all’uso di soluzioni iperoncotiche di

albumina (20% - 25%) o pentastarch (10%) nella

prevenzione/trattamento dell’ipovolemia.

Il controllo poteva essere rappresentato da un

cristalloide, una soluzione iponcotica di albumina (4%

- 5%) o nessun fluido, mentre sono stati esclusi gli

studi in cui:

- il trattamento di confronto era diverso da un fluido.

- venivano confrontati 2 fluidi iperoncotici

- il trattamento di confronto era una soluzione

isoncotica di HES al 6%

Sono stati inoltre esclusi gli RCT che hanno valutato

l’uso di colloidi iperoncotici nel priming dei circuiti per

l’extracorporea in cardiochirurgia.

La ricerca bibliografica è stata effettuata nelle banche

dati Medline, Embase, Cochrane Library,

ClinicalTrials.gov e nei database di abstract

congressuali dei maggiori congressi di chirurgia,

anestesia, terapia intensiva ed epatologia.

Sono, inoltre, state prese in esame le bibliografie dei

principali RCT e revisioni e sono state contattate le

ditte produttrici.

Tutti gli autori sono stati coinvolti nella scelta degli

studi da includere nella revisione e i disaccordi sono

stati risolti mediante discussione.

La diagnosi di nefropatia acuta è stata effettuata sulla base della

creatininemia o dell’azotemia (aumento ≥50% dei livelli) in 4 RCT.

In 3 RCT è stato utilizzato come criterio il ricorso alla dialisi, nei

rimanenti 4 sono stati utilizzati altri criteri oppure questi non sono

stati specificati.

Nel complesso 199 pazienti hanno sviluppato una nefropatia acuta

sui 1.220 arruolati (16% dei pz).

L’esito primario è stato valutato separatamente per albumina e pentastarch.

Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al

10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di

nefropatia acuta: l’OR complessivo vs il trattamento di confronto

era di 1,92 (95% CI da 1,31 a 2,81).

Anche il dato relativo alla mortalità è stato riportato separatamente per i 2 colloidi valutati.

Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al

10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di

mortalità: OR 1,41 (95% CI da 1,01 a 1,96).

Il confronto con albumina non viene riportato in quanto non è

oggetto della presente valutazione.

COMMENTO: Nell’ambito della metanalisi, lo studio di Brunkhorst FM et al del 2008 (Ref. 7 tabulata) rappresenta di gran lunga il più grande, avendo arruolato oltre 500 pazienti ed è quello che ha, di conseguenza, il peso maggiore. Per quanto riguarda i limiti dello studio si fa riferimento al Commento alla Ref. 7. La diagnosi di nefropatia acuta ha utilizzato criteri non omogenei, in alcuni studi gli stessi non sono stati, inoltre, specificati. Non si può quindi affermare che le

conclusioni della revisione siano da considerare definitive. Permane di conseguenza la valutazione di un rapporto rischio/beneficio dubbio.


N° REFERENZA


STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI

CRITERI UTILIZZATI PER L’ANALISI DEI DATI RACCOLTI

RISULTATI

9 Finfer S et al.

Resuscitation

fluid use in

critically ill

adults: an

international

cross-

sectional

study in 391

intensive care

units.Critical

Care 2010,

14:R185.

Studio

osservazionale

cross sectional

internazionale.

Lo studio ha

coinvolto 391 UTI in

25 Paesi (europei

ed extraeuropei).

La finalità era di

descrivere la

tipologia di fluidi

impiegati

nell’espansione

volemica in pazienti

ricoverati in terapia

intensiva.

I dati sono stati

raccolti in un giorno

prefissato, scelto

tra quelli proposti

dagli autori (18 – 25

aprile 2007, 16

maggio, 20 giugno,

o 11 luglio 2007)

dalle singole UTI in

base a

considerazioni

legate alla logistica

locale.

Per la raccolta dati

è stato utilizzato un

form standard.

Valutare la tipologia

di fluidi utilizzati

nell’espansione della

volemia e i fattori che

ne influenzano la

scelta da parte dei

clinici.

Per la raccolta dei dati è stato utilizzato un

questionario standard contenente le

seguenti informazioni:

- dati del paziente: 1. sesso 2. età 3. data del ricovero in UTI 4. U.O. di provenienza 5. diagnosi 6. prescrizione di plasma expander / derivati del sangue

7. mortalità / dimissione a 28 giorni dal ricovero in UTI

nei pazienti trattati con plasma

expander/sangue sono, inoltre stati raccolti i

seguenti dati:

a. peso

b. APACHE II score

c. presenza di trauma come diagnosi

primaria di ricovero in UTI

d. presenza di trauma cranico, sepsi

grave, sindrome da distress respiratoria

acuta

e. tipo di fluido e volume infuso

f. componente cardiovascolare e

respiratoria del SOFA score

g. parametri clinici (pressione arteriosa

media, frequenza cardiaca, pressione

venosa centrale

h. parametri di laboratorio (livelli di:

emoglobina, creatinina, bilirubina,

lattato e albumina)

i. output urinario e totale nell’ora

precedente

k. ricorso alla dialisi e alla ventilazione

meccanica

j. medico prescrittore

Criteri di esclusione: sono stati esclusi dall’analisi i

pazienti con età inferiore a 16

anni. Definizione di episodio di “fluid resuscitation”: somministrazione della durata

di 1 ora di un cristalloide o un

colloide in bolo; infusione di un

cristalloide alla velocità di

almeno 5 ml/kg/hr; infusione

continua di un colloide

(qualunque dosaggio);

infusione di sangue intero,

emazie, plasma fresco

congelato o piastrine

(qualunque volume).

Sono stati valutati: - numero di fluidi somministrati

per singolo episodio di fluid

resuscitation

- frequenza di utilizzo delle

varie tipologie di plasma

expander (ovvero, colloidi,

cristalloidi, sangue e derivati)

- associazione tra le

caratteristiche demografiche e

cliniche dei pazienti e la

tipologia di fluido somministrato

Sono stati inclusi nell’analisi 5.274 pazienti. Complessivamente, al 37,4% di loro è stato somministrato un plasma

expander / derivato del sangue nel giorno test; la percentuale saliva,

rispettivamente, al 55% e al 40% nei pazienti valutati nel giorno 0 e 1 del

ricovero in UTI.

Il 43,4% dei pazienti trattati con fluidi ha ricevuto una sola ora di infusione

mentre il 25,3% e il 31,3%, rispettivamente, 2 ore e almeno 3 ore separate tra

loro.

Tipologia di plasma expander utilizzato e frequenza d’uso: Complessivamente è stato somministrato un cristalloide nel 33% degli episodi

di fluid resuscitation, un colloide nel 48% e un derivato del sangue nel 28%.

La percentuale di utilizzo delle diverse tipologie di fluidi è stata variabile tra i

vari Paesi:

- tra il 9% e il 58% per i cristalloidi

- tra il 13% e il 76% per i colloidi

- tra il 18% e il 42% per sangue e derivati

Per quanto riguarda la tipologia di colloide utilizzato:

- i derivati dell’amido sono stati somministrati nel 44% degli episodi di fluid

resuscitation

- l’albumina nel 30%

- i derivati della gelatina nel 25%

- i destrani nel 3%

Indicazioni all’uso di cristalloidi e colloidi: le principali sono state ipoperfusione e bassa portata cardiaca (44,6% dei

casi), correzione di anomalie dei segni vitali in assenza di ipoperfusione

/bassa portata cardiaca (34,8%).

Fattori che ne hanno influenzato l’uso: Dopo aggiustamento per le caratteristiche del paziente e del prescrittore, la

tipologia di fludi prescritti è risultata fortemente variabile tra i Paesi che hanno

partecipato allo studio.


N° REFERENZA


DELLO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO

MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI CRITERI UTILIZZATI PER

L’ANALISI DEI DATI RACCOLTI RISULTATI

10 Miletin MS et

al. Influences

on physicians’

choices of

intravenous

colloids.

Intensive Care

Med 2002;

28:917–24.

Studio

osservazionale.

Lo studio ha

utilizzato come

strumento per la

raccolta dati un

questionartio

appositamente

elaborato ed è

consistito di 2

parti:

a. sviluppo del

questionario

b. campionam

ento della

popolazione

oggetto

dello studio

Lo studio si è

svolto tra marzo

1998 e maggio

1999.

Caratterizzare la

tipologia di

medico che

prescrive i

colloidi ev e

individuare i

fattori che

determinano la

scelta di

utilizzare un

colloide.

Per la raccolta dei dati è stato

utilizzato un questionario apposito

sviluppato dai valutatori in

collaborazione con clinici

appartenenti ad aree specialistiche in

cui vengono spesso utilizzati i plasma

expander che si è focalizzato su 4

argomenti principali:

a. conoscenza dei diversi

colloidi disponibili in

commercio

b. impiego attuale di colloidi

c. utilizzo di fluidi ev in scenari

clinici specifici

d. fattori che hanno

determinato la scelta del

tipo di fluido da

somministrare

Il questionario è stato validato dal

panel prima di essere distribuito ai

medici oggetto dello studio.

Il questionario è stato inviato per

posta e ne è stata incoraggiata

attivamente la compilazione e

restituzione mediante telefonate di

follow-up e corresponsione di un

piccolo onorario al suo

completamento.

I questionari sono stati

elaborati, validati e analizzati

congiuntamente al panel

rappresentativo delle specialità

mediche coinvolte

maggiormente nella

prescrizione di plasma

expander.

Il campionamento ha

riguardato clinici operanti negli

ospedali della regione

dell’Ontario ed ha tenuto conto

sia delle specialità mediche in

cui l’uso di plasma expander è

frequente (medicina d’urgenza,

anestesia, chirugia generale,

chirurgia cardiovascolare,

neurochirurgia, ecc.) che di

quelle dove l’abitudine

all’impiego è variabile (es.

internisti, genericisti e

genericisti operanti anche

come anestesisti).

Sono stati inviati 364 questionari.

Ha risposto il 75% dei clinici interpellati afferenti alle specialità mediche in cui l’uso di plasma

expander è frequente e il 67% dei clinici afferenti alle specialità in cui dove l’abitudine all’impiego

è variabile. Il tasso complessivo di risposta è stato del 74%.

Il 79% dei medici intervistati era occupato in ospedale, in reparti con più di 100 letti per acuti.

Uso di plasma expander: il 70% degli intervistati ha risposto di aver utilizzato un cristalloide come plasma expander in almeno il 90% dei casi. Tale percentuale scendeva al 61% tra i clinici

che lavoravano in UTI (pazienti adulti e pediatrici).

Il 79% dei clinici ha risposto di aver utilizzato un colloide nei precedenti 12 mesi, il 63% aveva

utilizzato albumina e il 55% pentastarch.

Le ragioni cliniche principali alla base della scelta di utilizzare un colloide erano rappresentate

dalle emorragie e dalla modificazione della pressione oncotica.

L’albumina e pentastarch sono stati i colloidi principalmente utilizzati, ma non sono state riportate

ragioni rilevanti a giustificazione di tale scelta.

In particolare, oltre il 50% dei clinici che hanno risposto, ha preferito l’albumina (con o senza un

cristalloide) in 5 scenari su 13 (trattamento delle ustioni dopo 24 ore, ipoalbuminemia, edema

periferico massivo, paracentesi di grande volume e ascite grave); mentre il pentastarch non ha

raggiunto il 50% delle preferenze in nessun scenario.

I clinici afferenti alle UTI e in forza in ospedali didattici ha preferito utilizzare in genere il

pentastarch rispetto ad albumina: numero di scenari medio in cui è stato usato: 2,2 vs 0,7 per i

clinici che lavoravano in altri ospedali. Entrambi i gruppi di clinici hanno utilizzato in modo non

significativamente diverso l’albumina (2,5 scenari vs 2,2). I clinici che si occupavano di pazienti

pediatrici hanno utilizzato l’albumina in un numero maggiore di scenari rispetto agli altri clinici

(5,23 vs 2,24).

I clinici che hanno prescritto in misura maggiore i colloidi e in particolare il pentastarch avevano

una probabilità maggiore di aver ricevuto la visita di un informatore della ditta produttrice rispetto

a chi li ha prescritti con minor frequenza (per pentastarch in particolare la frequenza è stata

rispettivamente del 54% vs 22%, la differenza era significativa).

COMMENTO: in base ai risultati dello studio, la scelta del tipo di plasma expander utilizzato sembra essere legata principalmente a fattori quali: la tipologia di ospedale, fattori pratici legati all’esperienza/facilità d’uso da parte dei clinici, lo scenario clinico e l’influenza del marketing industriale.


N° REFERENZA


DELLO STUDIO



CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ARRUOLATI RISULTATI

11 Perner A et al.

Hydroxyethyl

Starch

130/0.42

versus

Ringer’s

Acetate in

Severe

Sepsis. N Engl

J Med

2012;367:124-

34.

RCT,

multicentrico, in

doppio cieco

(studio 6S).

Lo studio ha

confrontato il

tetraHES

130/0.42 al 6%

(Tetraspan® -

ottenuto da

amido di patata)

con Ringer

acetato in pz con

sepsi grave

ricoverati in UTI.

I pazienti sono

stati seguiti fino a

90 gg. dopo la

randomizzazione.

Confrontare gli effeti di tetraHES

130/0.42 e Ringer acetato sull’endpoint

composito mortalità + insifficienza renale

terminale in pazienti con sepsi grave.

Esiti valutati: - primario (composito): mortalità + dipendenza dalla dialisi a 90

gg. dalla randomizzazione

valutate inoltre le singole componenti

dell’esito

- secondari: a. mortalità a 28 gg. b. mortalità al momento dell’ultima visita di follow up

c. sanguinamenti gravi* durante il ricovero in UTI;

d. reazioni allergiche gravi e. punteggio SOFA** al giorno 5 f. sviluppo di IR acuta*** durante il ricovero in UTI dopo la

randomizzazione

g. aumento di almeno 2 volte dei livelli di creatinina

h. comparsa di acidosi (pH arterioso<7,5)

i. % giorni di vita: - senza dialisi

- senza ventilazione meccanica

- dopo la dimissione

____ *definiti come sanguinamenti clinicamente rilevanti che hanno richiesto la trasfusione di almeno 3 unità di emazie in 24 ore **modificato escludendo il Glasgow Coma Scale. Il punteggio SOFA è la risultante della somma dei punteggi relativi a 5 componenti (circolo, polmone, fegato, reni e coagulazione), che possono andare da 0 a 4. Tanto maggiori sono i punteggi, tanto maggiore è l’insifficienza d’organo. ***ricorso alla dialisi o punteggio renale SOFA ≥3 in pz che alla randomizzazione avevano un punteggio ≤2)

I pazienti che a giudizio del

clinico necessitavano di

espansione volemica sono

stati randomizzati a

ricevere:

Tetraspan® (398 pz) vs

Ringer acetato (400 pz) per un massimo di 90 gg. e

alla dose max giornaliera

di 33 ml/kg.

Nei pz in cui si è resa

necessaria la

somministrazione di volumi

maggiori è stato utilizzato

in parto Ringer acetato,

indipendentemente dal

braccio di assegnazione.

In caso di sanguinamento

grave, reazione allergica

grave, inizio della dialisi

per IR acuta, il fluido infuso

veniva sostituito con

fisiologica o Ringer lattato

fino a 90 gg. dalla

randomizzazione.

Cristalloidi e albumina

erano consentiti per

indicazioni diverse

dall’espansione volemica.

Arruolati 804 pazienti; valutati 798 pazienti ricoverati in UTI con sepsi grave.

Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, ricoverati in UTI e che soddisfacevano i criteri per

sepsi grave nelle 24 ore precedenti, che hanno

avuto necessità di espansione volemica.

Criteri di esclusione: dialisi, trapianto di rene/fegato, ustioni su oltre il 10% della superficie

corporea, sanguinamento intracranico, potassio

sierico >6mmol/l nelle 6 ore precedenti lo screening

per l’arruolamento, pz già inclusi in altro studio

clinico, pz che hanno rifiutato di proseguire

qualunque terapia attiva, pz che avevano ricevuto

>1.000 ml di un colloide sintetico, mancato

ottenimento del consenso informato.

Caratteristiche pz valutati: HES Ringe

r a. Età mediana (range) 66

(56-75)

67

(56-

76)

Sesso M 60% 61%

Provenienza: PS Medicina S.O. o ROM Altra UTI Altro ospedale

27%

44%

15%

5%

8%

24%

49%

14%

4%

10%

Origine della sepsi Polmoni Addome Vie urinarie Tessuti molli altro

53%

33%

14%

10%

11%

57%

33%

12%

12%

8%

SOFA score mediano (range)

7

(5-9)

7

(5-9)

% pz con shock 84% 84%

% pz con IR acuta 36% 35%

% pz con ventilaz. meccanica

60% 61%

98% Ppz trattato con fluidi (vol. mediano 3.000 ml in

entrambi i bracci.

Frequenza trasfusioni: significativamente maggiore nel braccio Tetraspan: RR 1,20; 95% CI 1,07-1,36)

Esito 1° e sue componenti: Esito primario (morte + dialisi a 90 gg): il rischio è significativamente maggiore con Tetraspan (T) che con

Ringer acetato (RA; 51% dei pz con Tetraspan vs 43%

con Ringer acetato: RR 1,17; 95% CI 1,01-1,36)

Morte a 90 gg: signif. maggiore con Tetraspan: 51% dei pz vs 43% con RA, RR 1,17; 95% CI 1,01-1,36

Pz dipendenti dalla dialisi a 90 gg: 1 pz in entrambi i bracci (NS)

Esiti 2°: mortalità a 28 gg: nessuna differenza statisticam. Significativa: 39% dei pz con T vs 36% con RA; RR 1,08,

95% CI 0,90-1,28)

Sanguinam. gravi: nessuna differenza statisticam. Significativa: 10% dei pz con T vs 6% con RA; RR 1,52,

95% CI 0,94-2,48

Reazioni allergiche gravi: 1 pz con T e 0 con RA

SOFA score mdiano al giorno 5: 6 pz in entrambi i bracci

Dialisi/punteggio SOFA ≥3: nessuna differenza statisticam. significativa: 32% dei pz con T vs 27% con

RA; RR 1,20, 95% CI 0,97-1,48

Raddoppio della crea plasmatica: nessuna differenza statisticam. significativa: 41% dei pz con T vs 35% con

RA; RR 1,18, 95% CI 0,98-1,43

Acidosi: 77% pz con T vs 78% con RA; RR 0,99 95% Ci 0,92-1,06; NS

% gg vita senza dialisi: 91 pz con T e 93 con RA

% pz ventilati meccanicam.: 82% con T vs 80% con RA; RR 1,02 95% CI 0,95-1,09 , NS

Vivi e dimessi - % media di gg.: 29 con T e 34 con RA COMMENTO: il rischio relativo dell’esito combinato di morte + ricorso alla dialisi a 90 gg. è risultato maggiore con il tetramido rispetto alla Ringer acetato, tale risultato dipende essenzialmente dall’aumento del rischio di mortalità a 90 gg. dato che solamente 1 pz in entrambi i bracci è stato dializzato. Non vi sono state differenze statisticamente significative per quanto riguarda gli altri esiti valutati nello studio 6S. E’ stato invece significativamente maggiore il ricorso alle trasfusioni con l’HES rispetto al cristalloide. Il volume mediano di fluidi infuso è risultato sovrapponibile. Secondo gli autori, questa osservazione solleverebbe dubbi sulla reale differenza in termini di effetto volume (potenza) tra HES 130/0,42 e cristalloidi nei pazienti con sepsi grave.


N° REFERENZA


STUDIO OBIETTIVI



12 Myburgh JA et

al.

Hydroxyethyl

Starch or

Saline for Fluid

Resuscitation

in Intensive

Care. N Engl J

Med

2012;367:1901-

11.

RCT, multicentrico, in

doppio cieco (studio

CHEST).

Lo studio ha confrontato il

tetraHES 130/0.4 al 6%

(Voluven® - ottenuto da

amido di mais) con

soluzione fisiologica in pz

ricoverati in UTI.

I pazienti sono stati seguiti

fino a 90 gg. dopo la

randomizzazione.

Era prevista nel protocollo

dello studio l’analisi

dell’esito primario oltre

che nella popolazione

complessiva dei pz

arruolati anche nei

seguenti sottogruppi:

- presenza/assenza di

criteri diagnostici per

IR acuta


sepsi alla

randomizzazione


trauma con/senza

trauma cranico

- punteggio APACHE II

<25 o ≥25

- somministrazione/non

somministrazione di

HES prima della

random izzazione

Valutare efficacia e

sicurezza di HES 130/0,4 al

6% (Volunven®) rispetto alla

fisiologica utilizzati per il

carico volemico, in aggiunta

alla fluidoterapia standard in

una popolazione

eterogenea di pazienti adulti

ricoverati in UTI.

Esiti valutati: - primario: mortalità per qualunque

causa entro 90 gg. dalla

randomizzazione

- secondari: 1. frequenza di IR acuta a

90gg. (in base al RIFLE

score)

2. ricorso alla dialisi

3. frequenza di comparsa

di nuove insufficienze

d’organo

(cardiovascolare,

respiratoria,

coagulativa, epatica)

non presenti al baseline

4. durata di ventilazione

meccanica e dialisi

5. mortalità causa-

specifica

- terziari: 1. durata della

permanenza in UTI

2. durata del ricovero

3. tasso di mortalità

durante il ricovero in

UTI o in ospedale

Voluven®

(3.500 pz; valutati .3358)

vs

Fisologica (3.500 pz; valutati 3.384) al dosaggio massimo di

50 ml/kg/die, seguiti

dalla somministrazione

in aperto di fisiologica

per il tempo rimanente

della giornata.

L’infusione dei fluidi in

studio era interrotta nel

caso il pz sviluppasse la

necessità di dialisi.

Arruolati 7.000 pazienti ricoverati in UTI con necessità a giudizio del clinico di espansione volemica, di cui 6.742 valutati Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, ricoverati in UTI e che a giudizio del

clinico avevano necessità di espansione

volemica.

Criteri di esclusione (principali): pz con insufficienza renale già in dialisi o prossimi

alla dialisi, pz trattati con oltre 1.000 ml di

HES prima dello screening, pz con evidenze

di emorragia intracranica alla TAC.

Caratteristiche pz valutati: HES Fisiologica Età media 63,1 62,9

Sesso M 60,5% 60,3%

Provenienza: PS Corsia Altra UTI Altro osp.le S.O. chir.emerg.

chir. elettiva

27,7%

19,7%

1,6%

9,4%

18,6%

23%

27,6%

19,8%

1,2%

9,1%

18,6%

23,8%

APACHE II mediano

17 17

Sottogruppi predefiniti IR acuta (secondo criteri RIFLE)

36% 36%

sepsi 29,2% 28,4%

trauma 8% 7,8%

Trauma cranico

0.8% 0,9%

APACHE II score ≥25

17,9% 18,6%

Trattati con HES prima della randomizz.

15,2% 15,1%

Nei primi 4 gg. il gruppo HES riceve un volume signif. minore di fluido

vs il gruppo fisiologica (526 ml vs 616 ml) e la maggior parte del

volume viene somministrato nelle prime 24 ore.

E’ significativamente minore nel gruppo HES anche il quantitativo di

fisiologica somministrata in aperto (851 ml vs 1.115 ml).

E’, invece, significativamente maggiore nei primi 4 gg. il ricorso a

trasfusioni: 78 ml nel gruppo HES vs 60 ml nel gruppo fisiologica.

Esito primario. Nessuna differenza significativa tra i 2 bracci: muore entro 90 gg. il 18% dei pz con HES e il 17% con fisiologica (RR 1,06,

95% Ci 0,96-1,18). Non ci sono differenze statisticamente

significative tra i 2 trattamenti in nessuno dei sottogruppi individuati.

Esiti secondari: Ricorso alla dialisi: 7% dei pz con HES vs 5,8% con fisiologica (RR 1,21, 95% CI 1,00-1,45).

% pz a rischio dialisi (RIFLE-R): signif. minore con HES (54% dei pz vs 57,3% con fisio, RR 0,94 95% CI 0,90-0,98)

% pz a rischio di danno renale (RIFLE-I): signif. minore con HES (34,6% dei pz vs 38% con fisiologica, RR 0,91 95% CI 0,85-0,97)

% pz con insufficienza renale (RIFLE-F): nessuna differenza statisticam. signif. tra HES e fisiologica (10,4% pz vs 9,2%; RR 1,12

95% CI 0,97-1,13).

Nuove insuff. di organo: le cardiovascolari sono signif. meno frequenti con HES che con fisiologica (36,5% dei pz vs 39,9%;

RR0,91 95% CI 0,84-0,99) mentre le epatiche sono signif. più freq.

con HES (1,9% vs 1,2%; RR1,56 95% CI 1,03-2,36)

No diff. signif nella durata della ventilaz. Meccanica, della dialisi o del

ricovero complessiva/in UTI, né nella mortalità causa specifica.

Esiti terziari: mortalità in UTI: 11% dei pz con HES vs 10,8% con fisio; NS mortalità entro 28 gg. dalla randomizz: 13,8% dei pz con HES vs 13,1% con fisio; NS

mortalità durante il ricovero in ospedale: 14,6% dei pz con HES vs

13,7% con fisio; NS

COMMENTO: nello studio CHEST i pazienti con sepsi rappresentavano circa 1/3 dei pazienti arruolati, a differenza dello studio 6S. Il dato complessivo relativamente ala mortalità è stato che non si sono osservate differenze statisticamente significative tra l’HES da amido di mais e il cristalloide di confronto; tale risultato è stato confermato anche nella analisi nei sottogruppi di pazienti predefiniti nel protocollo dello studio tra cui anche quelli con sepsi. Per quanto riguarda il ricorso alla dialisi , la differenza tra i bracci è risultata al limite della significatività statistica mentre tra ke insufficienze d’organo sono risultate significativamente più frequenti con HES quelle epatice e con la fisiologica quelle cardiovascolari. Nel braccio trattato con HES è stato significativamente maggiore il volume di sangue/derivati trasfusi mentre è stato minore il volume di fisiologica infusa in aperto: ciò semprerebbe confermare una maggior tendenza al sanguinamento nei pazienti critici trattati con HES vs cristalloidi e indicare un maggior effetto volemico del colloide rispetto sempre al cristalloide di confronto. Tale dato non è tuttavia confermato da altri lavori, tra cui lo studio 6S.


N° REFERENZA


STUDIO OBIETTIVI



13 Guidet B et al.

Assessment of

hemodynamic

efficacy and safety

of 6%

hydroxyethylstarch

130/0.4 vs. 0.9%

NaCl fluid

replacement in

patients with

severe sepsis:

The CRYSTMAS

study. Critical

Care 2012

16:R94.

RCT, multicentrico,

in doppio cieco

(studio CRYSTMAS;

condotto in Francia e

Germania).

Lo studio ha

confrontato il

tetraHES 130/0.4 al

6% (Voluven® -

ottenuto da amido di

mais) con soluzione

fisiologica in pz con

sepsi grave ricoverati

in UTI.

I pazienti sono stati

seguiti fino a 90 gg.

dopo la

randomizzazione.

Valutare se si potevano ottenere

l’infusione di un minor volume di

fluido ed un minor tempo alla

stabilizzazione emodinamica

ritardata con tetraHES rispetto a

fisiologica in pz ricoverati in UTI

con sepsi grave. Lo studio si

prefiggeva, inoltre, di valutare la

frequenza dei potenziali eventi

avversi (EA), come la nefropatia, i

disturbi della coagulazione e il

prurito.

Esiti valutati: - primario: volume (in ml) di fluido

necessario a raggiungere una

iniziale stabilizzazione

emodinamica ritardata (HDS)*

- secondari: 1. tempo al raggiungimento della

HDS

2. volume totale infuso in 4 gg.

di permanenza in UTI

3. durata del ricovero in UTI

4. durata della ospedalizzazione

5. AUC del punteggio SOFA

dallo screening al giorno 4

_____ *HDS= mantenimento per 4 ore di una PA media ≥65mmHg ed almeno 2 dei seguenti 3 parametri: pressione venosa centrale (CVP) tra 8 e 12 mmHg, output urinario > 2ml/kg, saturazione dell’ossigeno venosa centrale ≥70%. Inoltre, nelle 4 ore non era consentito aumentare l’infusione di vasopressori o di farmaci inotropi e poteve essere infuso < 1 l di plasma expander.

Voluven®

(100 pz)

vs

Fisologica (96 pz)

al dosaggio massimo di

50 ml/kg/die il primo

giorno e di 25 ml/kg/die

dal 2° giorno al 4°.

La durata massima della

somministrazione del

farmaco in studio è stata

di 4 gg.

Se in tale arco di tempo

era necessaria la

somministrazione di

ulteriori fluidi, venivano

infusi cristalloidi in

emtrambi i bracci, senza

limitazioni di volume..

Arruolati e valutati 196 pazienti adulti ricoverati in UTI con diagnosi di sepsi grave. Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, con diagnosi clinica di sepsi

grave che avevano necessità di

espansione volemica.

Criteri di esclusione (principali): pz con insufficienza renale (crea sierica >3,39

mg/dl, anuria da più di 8 ore nonostante la

somministrazione di fluidi, necessità di

dialisi); infusione di > 3 l di plasma

expander dopo la diagnosi di sepsi grave

o shock settico refrattario; pz trattati con

noradrenalina o adrenalina ad un

dosaggio >0,5 mcg/kg/min o dopamina ad

un dosaggio >15 mcg/kg/min al momento

dello screening.

Caratteristiche pz: HES Fisiologica Età media 65,8 65,9

Sesso M 64% 59%

Provenienza: pz medico pz chirurgico

73%

27%

73%

27%

SOFA medio a screening

7,9 9,1

SAPS II prima della random.

50 53

IR prima dello screening

63,9% 68,4%

Hanno completato i 4 gg. di trattamento l’81% dei pz trattati con HES e l’87% dei pz con fisiologica.

Nessuna differenza statisticamente significativa tra i 2 bracci nel

numero di pazienti che non hanno raggiunto l’HDS entro 48 ore

dalla randomizzazione (12 pz con HES e 10 con fisiologica).

Esito primario. E’ stato somministrato un volume significativamente minore di HES vs fisiologica per raggiungere

l’HDS (1.379 ml vs 1.709 ml; diff. media -331 ml 95% CI da -640 a -

21)

Esiti secondari: tempo al raggiungimento della HDS: 11,8 ore con HES vs 11,1 ore con fisiologica, NS

volume tot. Infuso in 4 gg.: 2.615 ml con HES vs 2.788 ml con fisiologica, NS

durata ricovero: in UTI: 15,4 gg. con HES vs 20,2 gg. con fisiologica; NS totale: 37,7 gg. con HES vs 42,7 gg. con fisiologica; NS

SOFA score: in entrambi i bracci il punteggio SOFA si riduce rispetto al baseline e risulta simile (ultimo valore misurato: 5,8 con

HES e 6,0 con fisiologica); non ci sono differenze statisticamente

significative nell’AUC dal giorno 1 al giorno 4 tra i 2 trattamenti.

Mortalità a 28 gg.: 31% dei pz con HES vs 25,3% con fisiologica; NS

Mortalità a 90 gg.: 40% dei pz con HES vs 34% con fisiologica; NS

Safety: Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra

HES e fisologica in termini di:

- frequenza di insufficienza renale acuta - frequenza trasfuzioni e volume trasfuso

EA: 3% dei pz con HES e 3,1% con fisiologica hanno segnalato la comparsa di prurito; l’11% ed il 16,7% hanno sviluppato infezioni

nosocomiali.

COMMENTO: lo studio CRYSTMAS è stato condotto in pazienti con sepsi grave, ma rispetto allo studio 6S ha arruolato un numero molto inferiore di pazienti. Gli effetti sulla mortalità non erano compresi tra gli esiti valutati in questo studio pertanto lo studio non aveva una potenza adeguata per poter evidenziare eventuali differenze tra i trattamenti relativamente alla mortalità. Per quanto riguarda gli effetti sulla funzionalità renale, HES non ha indotto un aumento del rischio di danno renale rispetto alla fisiologica con cui è stato confrontato. Anche in questo caso tuttavia va tenuto presente che si tratta di uno studio di relativamente piccole dimensioni i cui risultati, così come gli stessi autori riportano necessitano di essere confermati da RCT di maggiori dimensioni. A tal proposito va osservato che negli studi 6S e CHEST si è invece osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di iR acuta con HES rispetto ai cristalloidi.


N° REFERENZA


DELLA REVIEW




RISULTATI

14

Zarychanski R et al. Association of Hydroxyethyl Starch Administration With Mortality and Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Requiring Volume Resuscitation. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2013; 309:678-88.

Review sistematica con metanalisi che ha valutato l’uso degli HES vs altri plasma expander nel trattamento dell’ipovolemia in pazienti critici. Sono stati inclusi 38 RCT. La ricerca bibliografica ha coperto fino ad ottobre 2012.

Valutare l’associazione tra l’uso di HES e la mortalità e l’insifficienza renale (IR) acuta. Esiti primari valutati: - mortalità - frequenza di nefropatia acuta (secondo i criteri RIFLE)

Esiti secondari: - frequenza di recupero della funzione renale (10% della funzionalità al baseline o indipendenza dalla dialisi)

- sanguinamenti maggiori

- trasfusione di emazie - reazioni allergiche Altri esiti valutati: - durata permanenza

UTI - durata complessiva

ricovero - durata ventilazione

meccanica E’ stata inoltre effettuata una valutazione dell’influenza che i risultati degli studi condotti da Boldt e coll. Hanno avuto su tali esiti.

HES vs

albumina o

gelatine o

destrani o

cristalloidi

Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: - hanno arruolato pazienti adulti critici trattati in reparti di emergenza / UTI

- che presentavano l’indicazione alla espansione volemica acuta (es. ipovolemia, ipotensione, valori insufficienti del precarico o della pressione di riempimento) Indication for acute volume resuscitation

- hanno confrontato un HES con un cristalloide, albumina, gelatine o destrani

Sono stati esclusi gli RCT che: - la terapia infusionale veniva usata come mantenimento e non per

l’espansione volemica in acuto - hanno utilizzato come comparator il sangue intero o un emoderivato - hanno utilizzato gli HES per l’emodiluizione acuta normovolemica o

per effettuare il precarico preoperatorio in interventi chirurgici eseguiti in elezione

- hanno valutato procedure chirurgiche in elezione (es. cardiochirurgia) Sono inoltre stati esclusi gli studi osservazionali, i quasi-randomizzati, gli studi crossover o gli studi randomizzati per cluster. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL (Cochrane Library), Global Health, HealthStar ed ha coperto il periodo fino ad ottobre 2012. E’ stata inoltre conodotta una ricerca nella World Health Organization’s International Clinical Trials Registry Platform e sono stati consultati gli abstract congressuali degli ultimi 5 anni al fine di individuare gli studi pianificati o non ancora conclusi e gli studi conclusi per cui non erano ancora disonibili i risultati.Soo inoltre state consultate le banche dati Scopus e Web of Science per individuare eventuali referenze non rilevate attraverso le fonti tradizionali. Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle revisioni sistematiche e narrative trovati. Gli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore. E’ stata valutata la qualità metodologica degli studi usando il Cochrane Collaboration’s Risk of bias tool. E’ stata inoltre presa in considerazione la fonte di finanziamento dei singoli studi e ne è stato valutato l’effetto potenziale sui risultati.

Gli autori hanno utilizzato il metodo GRADE per valutare la forza delle evidenze. Mortalità (esito primario) (35 RCT; 10.880 pazienti): RR complessivo per HES vs altri plasma expander 1,07 95% CI 1,00 a 1,14; AR 1,20% 95% CI da -0,26% a +2,66%. Non sono stati rilevati bias di pubblicazione ma dato che la maggior parte degli studi sono stati coniderati o ad alto rischio di bias o a rischio non chiaro è stato attribuito un grado basso alle evidenze. Dei 35 RCT, 7 (590 pz) erano stati condotti da Boldt e coll. e risultano ancora pubblicati (non sono stati interessati dalle irregolarità rilevate sugli studi successivi degli stessi autori). In questi studi NON si sono osservate differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra HES e comparator (RR 0,91 95% CI 0,741,12; AR -5,26% 95% CI da -12,08% a +1,56%). Al contrario considerando i risultati complessivi degli altri 28 RCT (10.290 pz) il rischio di mortalità è risultato significativamente maggiore con HES (RR 1,09 95% CI 1,02-1,17; AR 1,51% 95% CI 0,02%-3,00%). L’eterogeneità era bassa all’interno dei 2 gruppi di studi ma alta tra un gruppo e l’altro. Per questo motivo e per i problemi contestati agli autori, gli studi di Boldt e colleghi non sono più stati considerati ai fini delle ulteriori valutazioni condotte nella RS. Nefropatia acuta (10 RCT, 9.258 pz): il rischio di dialisi è risultato significativamente maggiore per HES rispetto ai comparator (RR 1,32 95% CI 1,15-1,50; AR 3,12% 95% CI 0,47% a 5,78%). Non sono stati rilevati bias di pubblicazione e le evidenze sono state considerate di qualità moderata. Esiti secondari Diuresi (10 RCT, 6.909 pz): l’uso di HES si associa ad una riduzione statisticamente significativa nel volume di urine prodotte (differenza media standardizzata: -0,15 ml 95% CI -0,19 a -0,10). Durata del ricovero in UTI (5 RCT, 7.016 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Durata del ricovero complessiva (6 RCT, 7.337 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Durata media (in gg) di ventilazione meccanica (3 RCT, 6.984 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Frequenza di emorragie: risultati contrastanti; inoltre, per la maggior parte degli studi i dati non erano ricavabili. Ricorso a trasfusioni (5 RCT, 1.482 pz): frequenza complessiva di trasfusioni significativamente maggiore con HES vs comparator (RR 1,42 95% CI 1,15-1,75); in 3 RCT su un tot. Di 262 pz il volume totale delle trasfusioni non è risultato significativamente diverso. Allergie: riportata frequenza solo in 3 RCT (984 pz) che è risultata <1%.


N° REFERENZA


DELLA REVIEW


TRATTAMENTO FARMACOLOGIC

O


RISULTATI

15

Haase N et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;346:f839 doi: 10.1136/bmj.f839.

Review sistematica con metanalisi ed analisi sequenziale degli studi che ha valutato l’uso degli HES 130/0,38-0,45 vs albumina o un cristalloide in pazienti con sepsi. Sono stati inclusi 9 RCT perr un totale di 3.456 pazienti. La ricerca bibliografica ha coperto fino al 10 settembre 2012. La RS comprende i 2 studi 6S e CHEST.

Valutare gli effetti degli HES 130/0,38-0,45 vs i cristalloidi o l’albumina sulla mortalità totale, il danno renale i sanguinamenti e gli eventi avversi (EA) gravi in pazienti con sepsi. Esiti primari valutati: - mortalità complessiva - numero di pz ancora in dialisi al termine del follow up

Esiti secondari: - numero di pz in dialisi durante il follow up

- numero di pz con nefropatia acuta (definito come aumento di 2x della crea sierica durante il periodo di osservazione)

- numero di pz trasfusi - volume totale trasfuso - numero di pz che hanno avuto un episodio di sanguinamento

- entità stimata del sanguinamento

- frequenza degli EA gravi

Altri esiti valutati: - durata permanenza UTI - durata complessiva

ricovero - durata ventilazione

meccanica E’ stata inoltre effettuata una valutazione dell’influenza che i risultati degli studi condotti da Boldt e coll. Hanno avuto su tali esiti.

HES 130/0,38-

0,45 vs

albumina o

gelatine o

destrani o

cristalloidi

Per quanto riguarda i 9 RCT selezionati: l’HES utilizzato è stato: - Voluven 6% in 6 RCT;

- Tetraspan 6% in 1 RCT;

- HES 130/0,4 (non precisato il nome commerciale) in 2 RCT

Il trattamento di confronto è stato: - albumina 20% in 2 RCT

- un cristalloide nei restanti 7 RCT

Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: - hanno arruolato pazienti con sepsi; - prevedevano un braccio di trattamento con un HES 130 con vario

grado di sostituzione (0,38-0,45), ad una qualunque concentrazione ed in un qualunque solvente ed almeno un altro braccio in cui i pazienti sono stati trattati con albumina o un cristalloide

Non sono stati considerati ai fini dell’inclusione: la lingua, lo stato rispetto alla pubblicazione, l’età dei pazienti, le indicazioni per cui si era ricorso all’espansione volemica, gli esiti valutati. Gli studi in cui i pz con sepsi rappresentavano un sottogruppo, sono stati inclusi solo se la presenza di sepsi rientrava tra i criteri di stratificazione o se i pz con sepsi inclusi erano > 500. Sono stati inclusi gli studi osservazionali o quasi-randomizzati in cui i pz trattati con HES erano > 500 ma solamente ai fini della valutazione degli EA gravi. Sono stati esclusi gli studi: - condotti nell’animale - che non hanno arruolato pz con sepsi; - che hanno valutato HES con peso molecolare o grado di sostituzione

diversi da 130/0,38-0,45; - con disegno crossover - che hanno confrontato un HES con un altro colloide sintetico. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Medline, Embase, Biosis Previews, Science Citation Index Expanded, and Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature a artire dal 1995 (la commercializzazione degli HES è avvenuta a partire dal 1999). Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle altre revisioni sistematiche che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di ulteriori studi. Gli studi non pubblicati sono stati ricercati attraverso i registri degli studi clinici (www.controlled-trials.com, www.clinicaltrials.gov e www.centerwatch.com) e sono state contattate le principali aziende farmaceutiche per ottenere i dati non pubblicati. Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore. La validità interna degli studi inclusi è stata valutata determinando il rischio di bias come indicato dalla Cochrane Collaboration. E’ stata condotta una analisi predefinita nel protocollo della revisione stratificando gli studi in base al rischio di bias.

Mortalità (esito primario) (8 RCT; 3.414 pazienti): nessuna differenza significativa tra HES 130/0,38-0,45 ed il confronto (RR complessivo 1,04 95% CI 0,89 a 1,22).

L’analisi dell’esito relativamente al sottogruppo di studi con basso rischio di bias (4 RCT, 3.016 pz) la differenza tra HES e il comparator in termini di rischio di mortalità è risultata ai limiti della significatività statistica: RR 1,11 95% CI 1,00 a 1,23.

La differenza tra HES e comparator è invece risultata statisticamente significativa considerando gli studi che avevano un follow up > 28 gg. (analisi post hoc, 4 RCT 3.178 pz), mentre la differenza non era statisticamente significativa negli studi con follow up inferiore (RR 0,63 95% CI 0,35-1,15). Dialisi al termine del follow up (esito primario) (5 RCT, 1.322 pz): non è stato possibile eseguire la metanalisi degli studi su questo esito in quanto il periodo di osservazione è variato da 24 h a 1 aa.; pochi soggetti (nello studio 6S 2 pz – uno per braccio – era in dialisi al termine del follow up; nello studio BaSES nessun pz era in dialsi ad 1 anno e nello studio CRYSTMAS 1 pz è stato sottoposto a dialsi per > 28 gg. ma non era chiaro se lo fosse ancora al termine del follow up. Dialisi durante al follow up (esito 2°) (5 RCT, 1.322 pz): in uno degli studi non ci sono stati eventi. L’analisi complessiva dei risultati degli altri studi ha rilevato un rischio significativamente maggiore con HES che con i comparator (RR complessivo 1,36 95% CI 1,08-1,72). Nefropatia acuta (esito 2°) (4 RCT, 1.081 pz): nessun evento in uno degli studi. L’analisi complessiva dei risultati degli altri 3 non ha rilevato differenze statisticamente significative tra HES e i comparator relativamente a questo esito.

Trasfusioni, sanguinamenti ed entità sanguinamento: (esiti secondari): - trasfusioni (3 RCT, 1.025 pz): rischio significativamente più alto con HES

rispetto ai comparator (RR 1,29 95% CI 1,13-1,48) - volume medio trasfuso (3 RCT, 1.025 pz): nessuna differenza significativa

tra i gruppi (differenza media 65 ml 95% CI -20 ml a +149 ml) - numero di pz che hanno avuto almeno un sanguinamento ed entità del

sanguinamento (2 RCT, 1.000 pz): nessuna differenza statisticamente significativa tra HES e cristalloidi). RR complesivo per sanguinamento 1,34 95% CI 0,81-2,21 e differenza media nel volume delle perdite ematiche 26 ml 95%CI -89 ml a +140 ml.

Eventi avversi gravi (esito 2°) (4 RCT, di cui uno senza eventi): il rischio di EA gravi valutato complessivamente per i 3 RCT che li hanno riportati è stato significativamente maggiore con HES vs il comparator (RR 1,30 95% CI 1,02-1,67).

COMMENTO: i risultati della RS sono coerenti con quelli delle altre RS e supportano un aumentato rischio di mortalità ed insufficienza renale nei pazienti con sepsi che ricevono un HES vs albumina o un cristalloide. Secondo gli autori tale rischio, che si era già evidenziato anche nei principali studi (tra cui il VISEP) che hanno valutato i pentaHES, sarebbe in realtà un effetto di classe legato all’accumulo tessutale degli amidi con comparsa di tossicità sul lungo periodo.


N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE REVIEW

OBIETTIVI DELLA REV



RISULTATI

19

Mutter TC, Ruth CA,Dart AB.Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub3.

E’ l’update di una RS pubblicata nel 2010. Si tratta di una RS con metanalisi che ha valutato gli effetti degli HES sulla funzione renale rispetto ad altri fluidi utilizzati nell’espansione volemica in diversi setting di pazienti. Sono stati inclusi 42 studi (RCT e studi quasi randomizzati) perr un totale di 11.399 pazienti. Di questi, 19 erano già stati inclusi nella preedente versione e 23 erano nuovi studi. La ricerca bibliografica ha coperto fino al 10 settembre 2012. La RS comprende i 2 studi 6S e CHEST. E’ stato incluso un solo studio pediatrico.

Valutare: -il rischio di danno renale acuto con HES vs altri fluidi quando utilizzati per trattare la deplezione di volume - determinare se gli esiti renali sno diversi a seconda della tipologia di pz trattati con HES (sepsi e ustioni, traumi, cardiochirurgia e chirurgia vascolare, con o senza bypass cardiaco, altre tipologie di chirurgia, e donatori di organi, adulti e pediatrici) - determinare se gli esiti renali sono diversi a seconda del peso molecolare dell’HES utilizzato, del grado di sostituzione, del rapporto C2:C6 o del solvente e del volume infuso. Esiti primari valutati: - necessità di dialisi - corrispondenza ai criteri RIFLE per rischio di danno renale, danno o insufficienza renale - insufficienza renale definita dagli autori

vaslutati ad almeno 24 h dall’inizio del trattamento.

HES (qualunque peso molecolare, qualunque grado di

sostituzione) vs

altro tipo di colloide

o altro HES a diverso peso

molecolare/grado di sostituzione

o cristalloidi

Sono stati inclusi gli RCT ed i quasi-RCT che hanno valutato l’uso degli HES per la prevenzione o il trattamento della deplezione volemica vs un altro fluido. Criteri di inclusione: - pazienti di qualunque età trattati per ottenere l’espansione volemica;

- confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque grado di sostituzione molare) vs altro plasma expander (cristalloidi, albumina, frazione proteica plasmatica, sangue o plasma fresco congelato, destrani, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o solvente,

Criteri di esclusione: - gli studi su volontari sani a cui HES è stato somministrato indipendentemente dalla volemia - gli studi in pz euvolemici in cui HES è stato somministrato per ridurre la viscosità del plasma (es. con ictus, RVO, angina, arteriopatia periferica, perdita dell’udito, tinnito, complicanze della gravidanza inclusa l’ipertensione gestazionale, il ritardo di crescita intrauterina, o la sindrome da iperstimolazione ovarica; - gli studi che hanno arruolato pz che presentavano all’inizio dello studio una insufficienza renale che richiedeva la dialisi. - gli studi che hanno utilizzato come comparator erivati sintetici del plasma; - gli studi in cui il rimpiazzo volemico è avvenuto in pz che hanno effettuato il predeposito di sangue in previsione di un intervento chirurgico; in pz sottoposti a plasmaferesi o scambio plasma; nella profilassi delle trombosi. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Renal Group’s Specialised Register (al 19 novembre 2012), International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal e ClinicalTrials.gov. Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e di altre revisioni che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di ulteriori studi. Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore.

Ricorso alla dialisi [19 RCT; 9.857 pz, di cui: 8 (3.899 pz) condotti in pz con sepsi o ustioni e 11 (5.911 pz) condotti in pz non settici (cardiochirurgici, sottoposti a chirurgia vascolare, con trauma, sottoposti a chirurgia pancreatica e critici)]. Il fluido di confronto era una gelatina in 6 studi; albumina al 5% in 2 studi; Ringer lattato o acetato 3 studi; soluzione di Hartmann in uno studio;fisiologica in 6 studi, una soluzione bilanciata di plasma in uno studio: il ricorso alla dialisi è risultato significativamente più frequente con gli HES rispetto al comparator: - complessivamente RR 1.31, 95% CI 1.16 a 1.49; - nei pz con sepsi: RR 1.32, 95% CI 1.15 a 1.53; - indipendentemente dal peso molecolare (MW) dell’HES: MW elevato RR 1.56 vs cristalloide, 95% CI 1.15 a 2.11; MW basso RR 1.26, 95% CI 1.09 a 1.45 - indipendentemente dal volume infuso: ≥ 2L (10 RCT, 2.220 pz) RR 1.43, 95% CI 1.20 a 1.71; < 2L (7 RCT, 7.296 pz) RR 1.22, 95% CI 1.02 a 1.46 Non lo è stato nei pz chirurgici e traumatologici: RR 1.25, 95% CI 0.96 a 1.61 né nei trapiantati di rene: RR 6.67, 95% CI 0,92 a 48.45, ma si tratta di un unico studio in questo setting di pazienti e l’intervallo di confidenza per il RR è ampio.

Insufficienza renale definita dagli autori: il rischio di insufficienza renale, secondo la definizione stabilita dagli autori, è risultato significativamente maggiore: - globalmente con gli HES vs comparator (15 studi, 1.361 pz): RR 1.59, 95% CI 1.26 a 2.00; - nei pz con sepsi trattati con HES vs comparator (4 studi, 741 pz): RR 1.58, 95% CI 1.24 a 2.02 mentre non è risultata statisticamente significativa nei pz non settici (11 studi, 620 pz): RR 1.61, 95% CI 0.79 a 3.68.

Frequenza di danno renale secondo i criteri RIFLE di rischio renale, danno renale acuto o insufficienza renale acuta (20 studi, 8.769 pz): Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-R è risultato significativamente minore con gli HES vs comparator (RR 0.95, 95% CI 0.91-0.99); nei pz non settici il dato è stato sovrapponibile a quello generale (RR 0.90, 95% CI 0.85 a 0.94); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente diverso con HES vs comparator (RR 1.04, 95% CI 0.98-1.12). Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-I è risultato NON significativamente diverso per HES vs comparator (RR 1.01, 95% CI 0.88-1.17); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato significativamente inferiore con HES (RR 0.85, 95% CI 0.78 a 0.92); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente diverso con HES vs comparator (RR 1.10, 95% CI 1.00-1.20).

Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-F è risultato significativamente maggiore per HES vs comparator (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.30); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato NON significativamente diverso con HES (RR 1.04, 95% CI 0.86 a 1.27); nei pz con sepsi tale rischio era significativamente più elevato con HES vs comparator (RR 1.21, 95% CI 1.03-1.43). (per gli altri risultati vedi pagina successiva) Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al peso molecolare/grado di sostituzione dell’HES utilizzato: Non ci sono state differenze statisticamente significate nel rischio di RIFLE-R per gli HES ad alto peso molecolare vs altri fluidi (6 studi, 435 pz): RR 1.26, 95%CI 0.89 a 1.79; né per quelli a basso peso molecolare vs altri fluidi (RR 1.00, 95% CI 0.84 a 1.20). Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al volume infuso: Non sono risultate differenze statisticamente significative tra HES e altri fludi rispetto al rischio di RIFLE-R né quando il volume infuso era < 2L (9 studi, 7.526 pz; RR 1.13, 95% CI 0.99 a 1.29), né quando era ≥2L (10 studi, 854 pz ; RR 0.90, 95% CI 0.65 a 1.26). Rischio di danno renale (criteri RIFLE) per i confronti HES ad alto peso molecolare/grado di sostituzione vs HES a basso peso molecolare/grado di sotituzione : non evidenziate differenze statisticamente significative per RIFLE-R (3 studi, 139 pz): RR 1.15, 95% CI 0.18 to 7.8. non evidenziate differenze statisticamente significative di RIFLE-I (4 studi, 188 pz): RR 3.21, 95 % CI 0.14 to 75.68. rischio di RIFLE-F non stimabile per l’assenza di esiti.

COMMENTO: nell’aggiornamento della precedente versione della RS, gli autori hanno deciso di escludere gli studi di Boldt per i noti problemi di pubblicazione.


N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE REVIEW




RISULTATI

20

Serpa Neto A et al. Fluid resuscitation with hydroxyethyl starches in patients with sepsis is associated with an increased incidence of acute kidney injury and use of renal replacement therapy: A systematic review and meta-analysis of the literature. Journal of Critical Care 2014; 29:185.e1–185.e7.

Si tratta di una RS con metanalisi che ha valutato gli effetti dell’espansione volemica con HES rispetto ad altri fluidi sugli esiti nei pazienti con sepsi. Sono stati inclusi 10 studi, di cui 9 erano RCT ed uno era uno studio osservazionale, per un totale di 4.624 pz. La ricerca bibliografica ha coperto fino a febbraio 2013. Per valutare la qualità delle evidenze è stato utilizzato il metodo GRADE. Analogamnete alla precedente, questa RS comprende gli studi 6S e CHEST.

Valutare se esiste una differenza nella frequenza di danno renale acuto, ricorso alla dialisi, alla trasfusione di emazie o plasma fresco congelato e nella mortalità complessiva nei pz con sepsi in cui l’espansione volemica è stata effettuata con HES vs cristalloidi. Esito 1°: frequenza di nefropatia acuta Esiti 2°: - frequenza di ricorso alla dialisi; - frequenza di ricorso a trasfusioni di emazie o plasma fresco congelato; - mortalità complessiva durante il ricovero in UTI, a 28 gg. e a 90 gg.

Altri esiti valutati: - durata del ricovero in UTI; - durata del ricovero in ospedale; - - volume tot. Di fuidi infuso il giorno 1 e durante il follow up

La gravità della nefropatia acuta è stata valutata secondo la classificazione dell’Acute Kidney Ijury network (AKIN) nella quale il punteggio RIFLE si traduce nel seguente grado di gravità: RIFLE-R = AKIN I RIFLE-I = AKIN II RIFLE-F = AKIN III

Corrisponde alle A

HES 200/0.5 o 130/0.40

vs un cristalloide I cristalloidi utilizzati negli RCT inclusi nella RS erano: - Ringer lattato (4 RCT)

- Fisiologica (5 RCT)

- Soluzione salina bilanciata (1 RCT)

Sono stati inclusi gli RCT e gli studi osservazionali che hanno valutato l’uso degli HES per la espansione volemica esclusivamente in pazienti con sepsi e in cui: Criteri di inclusione: - Il comparator era un cristalloide - In entrambi i bracci non venivano infusi altri fluidi se non quelli in studio; - confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque grado di

sostituzione molare) vs altro plasma expander (cristalloidi, albumina, frazione proteica plasmatica, sangue o plasma fresco congelato, destrani, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o solvente,

Criteri di esclusione: - esclusi gli studi in cui il braccio trattato con cristalloidi ha ricevuto

anche un colloide di qualunque tipo - esclusi gli studi di confronto tra HES ed un altro colloide (sintetico e/o

albumina) - esclusi gli studi che non presentavano risultati relativamente agli esiti

considerati nella RS Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Medline (1966-2013), EMBASE, CENTRAL. Tre autori hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi inclusi e sono stati rivisti e confrontati dal primo autore. Se necessario, sono stati interpellati direttamente gli autori degli studi per ottenere utleriori informazioni relative a dati non pubblicati. Caratteristiche dei pazienti arruolati e trattati negli studi inclusi nella RS: variabile HES

(N = 2.355) Cristalloide (N = 2.269)

Età (anni) 65.27±2.19 65.21±2.79

SAPS II 50.00±0.01 52.33±1.15

APACHE II 19.40±2.13 19.16±1.87

Tipo di HES:

HES 6% 130/0.4 N (%)

2.072 (87.9%) ---

HES 10% 200/0.5 N (%)

283 (12.1%) ---

Frequenza di danno renale acuto (esito 1°): la frequenza è risultata significativamente più elevata con HES vs cristalloidi: 44,4% dei pz con HES vs 34,7% con cristalloidi ha sviluppato una nefropatia acuta durante il follow up (RR 1.24, 95% CI 1.13-1.36). La differenza osservata era dovuta principalmente ad una frequenza significativamente più alta di AKIN III con HES (RR 1.27 vs cristalloidi, 95% CI 1.13-1.36). Ricorso alla dialisi (esito 2°): la frequenza è risultata significativamente più elevata con HES vs cristalloidi: il 27,8% dei pz con HES vs il 20,2% con cristalloidi è stato sottoposto a dialsi durante il follow up (RR 1.36, 95% CI 1.17-1.57. Ricorso a trasfusioni (emazie o plasma fresco congelato) (esito 2°): la frequenza delle trasfusioni di emazie è stata significativamente più alta con HES vs cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.21) mentre non ci sono state differenze statisticamente significative nella frequenza di rasfusiomi di plasma tra i 2 gruppi (RR 1.47, 95% CI 0.97-2.24). Mortalità (esito 2°) La mortalità a 90 gg. è risultata significativamente maggiore con HES vs cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.04-1.26), mentre la mortalità durante il ricovero in UTI e a 28 gg. non hanno presentato differenze statisticamente significative tra i gruppi (RR mortalità in UTI: 0.74, 95% CI 0.43-1.26; RR mortalità a 28 gg. 1.11 95% CI 0.96-1.28). Il test per l’eterogeneità tra gli studi ha evidenziato una elevata eterogeneità per quanto riguarda l’esito mortalità durante il ricovero in UTI, legata allo studio osservazionale considerato, escluso il quale il rischio relativo di mortalità durante il ricovero è risultata significativamente più bassa per HES vs cristalloide (RR0.56, 95% CI 0.34-0.94). Durata del ricovero (in UTI e complessiva) (esito 2°): è risultata simile nei 2 gruppi. Volume tot. di fluidi infuso (esito 2°): non ci sono state differenze statisticamente significative tra HES e cristalloidi né il giorno 1 né durante il follow up. Il primo giorno sono stati infusi in media dai 2L ai 3L circa, durante il follow up 4-5L.


n° REFERENZA

BIBLIOGRAFIC

A

DESCRIZIONE DELLO STUDIO



CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ARRUOLATI RISULTATI

21 Annane D et al.

Effects of Fluid

Resuscitation

With Colloids vs

Crystalloids on

Mortality in

Critically Ill

Patients

Presenting With

Hypovolemic

Shock. The

CRISTAL

Randomized

Trial. JAMA

2013;310:1809-

17.

RCT, multicentrico,

internazionale, condotto

nell’ambito delle Terapie

Intensive (57 Centri in 5

Paesi: Francia, Belgio,

Algeria, Canada e

Tunisia), in aperto*

(studio CRISTAL).

Prevista la conduzione

di analisi ad interim.

Analisi finale dei risultati

condotta sulla

popolazione ITT.

-------

*la cecità è stata considerata

inappropriata e non

etica da parte degli

autori perché i fludi in

studio dovevano essere

immediatamente

disponibili per l’uso nelle

situazioni di emergenza

in modo da evitare la

infusione di fluidi non in

studio.

I dati di mortalità sono

stati raccolti en valutati

da autori che non erano

a conoscenza del fluido

somministrato; allo

stesso modo, il principal

investigator, lo sponsor

ed i componenti del

board che ha monitorato

i dati e la sicurezza non

erano a conoscenza del

trattamento a cui i pz

erano stati assegnati

fino al termine dello

studio e al

completamento

dell’analisi conclusiva

dei dati.

Valutare se

l’espansione

volemica effettuata

con un collide

modifica la mortalità

rispetto ad un

cristalloide nei

pazienti critici.

Esiti valutati: - 1°: mortalità a 28 gg.

- 2°: o mortalità a 90 gg.

o dimissione dalla

UTI o

dall’ospedale

o n. gg. in vita in

cui il pz non è

stato sottoposto a

dialisi,

ventuilazione

meccanica o

trattam. con

vasopressori

o gg. senza

insufficienza

d’organo (SOFA

score <6)

o gg. non in UTI o

ospedale

un colloide

(1.414 pz)

vs un cristalloide (1.443 pz)

Cristalloidi permessi: soluzione salina isotonica o

ipertonica, soluzionio

tamponate.

Colloidi permessi: soluzioni ipo-oncotiche (es. gelatine al

4% o albumina al 5%) o

iperoncotiche (es. destrani,

HES ed albumina al 20% o

25%)

Ogni sperimentatore poteva

utilizzare nell’ambito dei 2

gruppi i plasma expander

disponibili nella sua struttura.

Erano a discrezione dello

sperimentatore sia il volume

di fluido infuso che la durata

della terapia infusiva. Con le

seguenti restrizioni:

- dose giornaliera totale: per

gli HES non poteva superare

30 ml/kg

- dovevano essere rispettate

le le raccomandazioni d’uso

disposte dalle Agenzie

regolatorie locali

Non potevano essere

somministrati altri fluidi con le

seguenti eccezioni:

- fluido di mantenimento che

era un cristalloide isotonico,

indipendentemente dal

gruppo a cui il pz era

randomizzato

- somministrazione di

albumina nel trattamento di

una ipoalbuminemia provata

(albuminemia <20g/dL)

Randomizzati 2.857 pz adulti ricoverati in UTI di cui 1.414 trattati con un colloide e 1.443 con un cristalloide.

Criteri di inclusione: nessun trattamento precedente con fluidi per l’espansione volemica durante il ricovero in UTI, necessità di trattamento con plasma expander

per ipovolemia acuta**

Criteri di esclusione (principali): ustioni >20% superficie corporea, dialisi permaente per IRC, epatopatia cronica avanzata, coagulopatia nota su base

ereditaria, anafilassi acuta, ipovolemia/ipotensione da anestetici, disidratazione.

I pz sono stati stratificati per centro e per diagnosi di ammissione alla UTI: sepsi,

trami multipli, altre cause di shock ipovolemico.

Caratteristiche pz valutati: Colloidi

N=1.414 Cristallodi N=1.443

Età mediana (range) 63

(50-76)

63

(50-75)

Sesso M 62.2% 62.5%

Provenienza: medicina di base Altra U.O. Altra UTI Struttura protetta

48.2%

44.1%

4.1%

3.6%

52%

40.1%

4.5%

3.3%

Tipo di accesso UTI Medico Chir. Emerg. Chir. Progr. Trauma

70.8%

19.7%

7.8%

1.6%

72.6%

18.6%

6.2%

2.5%

SOFA score mediano (range)

8

(5-11)

8

(5-11)

% pz con shock ipovolemico (non da sepsi o trauma)

39.3% 39.6%

% pz con sepsi 54.7% 54%

% pz con trauma 6.0% 6.4%

Ventilaz. meccanica 71.2% 73.5%

dialisi 4.7% 5.1%

**Ipovolemia acuta. Definita in base alla combinaz. dei seguenti fattori: - ipotensione o una pressione delta pulse ≥13%;

- evidenze di bassa pressione di riempimento e basso indice cardiaco

- segni di ipoperfusione tissutale o ipossia, inclusi ≥ 2 dei seguenti

segni/sintomi: punteggio Glasgow Coma Scale <12, presenza di chiazze

cutanee, volume output urinario <25 ml/H, tempo di riempimento capillare ≥3

sec., livelli arteriosi di lattato >2mmol/L, azoturia >56 mg/dL, frazione di

escrezione del sodio <1%.

Nel gruppo cristalloidi l’86% dei pz era trattato con soluz. salina isotonica ed il 17% con

soluz. tamponate; nel gruppo colloidi il 70% dei pz era trattato con HES ed il 35% con

gelatine. Volume mediano di fluidi infuso: 2.000mL per i collodi e 3.000mL per i cristalloidi

(differenza statisticamente significativa); la durata mediana del trattamento è stata di 2 gg. in

entrambi i gruppi.

No differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi nel ricorso alle trasfusioni (26.7% dei

pz con i colloidi e 24.8% con i cristalloidi) e nel quantitativo totale di emoderivati trasfusi (220

mL c.ca).

Esiti valutati: Mortalità a 28 gg. (1°): 25,4% dei pz con i colloidi e 27.0% con i cristalloidii. Non è risultato diverso il rischio di mortalità: RR 0.96, 95% CI 0.88-1.04.

Mortalità a 90 gg. (2°): 30.7% dei pz con i colloidi e 34.2% con i cristalloidi . La differenza nel rischio statisticamente significativa a favore dei colloidi: RR 0.92 , 95% CI 0.86-0.99.

I risultati sono stati coerenti anche nei sottogruppi prespecificati in base alla diagnosi di

ricovero in UTI. Inoltre, anche analizzando gli esiti per tipo di colloide i risultati sono stati sovrapponibili a quelli complessivi. In particolare per gli HES: mortalità a 28 gg. nei pz che hanno ricevuto 1 solo tipo di fluido: HES vs soluz. salina isotonica: 23.1% dei pz vs 26.6% RR 0.83, 95% CI 0.68-1.01

HES vs Ringer: 23.1% vs 30.5% RR 0.71 95% CI 0.45-1.11

a 90 gg.: HES vs soluz. salina isotonica: 28.1% dei pz vs 33.4% RR 0.79, 95% CI 0.66-0.95

HES vs Ringer: 28.1% vs 36.1% RR 0.72 95% CI 0.48-1.09

Mortalità nei pz con sepsi trattati con HES vs cristalloide (53% dei pz tratt. con colloidi): mortalità a 28 gg. : HES vs soluz. salina isotonica: 28% dei pz vs 28.1% RR 0.97, 95% CI 0.76-1.25

HES vs Ringer: 28% vs 32.4% RR 0.84 95% CI 0.46-1.53

a 90 gg.: HES vs soluz. salina isotonica: 32% dei pz vs 35.4% RR 0.89, 95% CI 0.71-1.11

HES vs Ringer: 32% vs 43.2% RR 0.71 95% CI 0.42-1.20

Ricorso alla dialisi (2°): il rischio non è risultato significativamente diverso con i colloidi vs i cristalloidi 11.0% dei pz

vs 12.5% rispettivamente RR 0.93, 95% CI 0.83-1.03.

N. gg. in vita in cui il pz non è stato sottoposto a dialisi: no differenze statisticamente significative né a 7 gg. (4.8 gg. con i colloidi vs 4.6 gg. con i cristalloidi) né a 28 gg. (13.9 gg.

vs 13.1 gg. rispettivamente).

N. gg. senza insufficienza d’organo (SOFA score <6): no differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi a 28 gg.

N. gg. non in UTI o ospedale: no differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi: durata ricovero in UTI nei primi 28 gg.: 8.3 gg con i colloidi e 8.1 gg con i cristalloidi, RR 0.2

95% CI da -0.5 a +0.9

durata ricovero ospedaliero nei primi 28 gg.: 11.9 gg. con i colloidi e 11.6 gg. con i cristalloidi,

RR 0.3 95% CI da-0.5 a +1.1

COMMENTO: i pz arruolati nello studio CRISTAL sono simili a quelli degli studi VISEP, 6S e CHEST per quanto riguarda età mediana, prevalenza del sesso maschile e SOFA score mediano. Gli autori dello studio sottolineano tuttavia che si tratta a differenza degli altri studi di pazienti critici che all’arruolamento presentavano ipotensione ed acidosi lattica. Tale differenza nello stato emodinamico potrebbe, sempre secondo gli autori, spiegare almeno in parte la discrepanza dei risultati in termini di mortalità tra questo studio ed i precedenti. Nel confronto tra HES e cristalloidi non emergono differenze statisticamente significative nella mortalità a 28 gg. e 90 gg. ma nella valutazione di tale dato occorre tenere presente che: - lo studio non era disegnato per vedere specificamente una differenza nella mortalità tra HES e cristalloidi e quindi ptrebbe essere sottodimensionato per evidenziare tale differenza ; - anche la stratificazione dei pazienti non è avvenuta sulla base del fluido somministrato ma piuttosto di altri elementi (condizioni cliniche, centro arruolatore), inoltre sia per quanto riguarda i colloidi che i cristalloidi utilizzati, i clinici dei centri coinvolti nella sperimentazione potevano utilizzare quanto loro a disposizione e ciò ha fatto sì che i gruppi non fosssero ben bilanciati dal punto di vista dei fluidi somministrati

plasma expander scheda di valutazione - aven-rer.it · plasma expander: scheda di valutazione 2014...

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