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Plasmodium : épidémiologie, physiopathologie
Centre National de Référence du Paludisme, Hôpital Bichat Claude Bernard
1CNRPalu
2
Risque de paludisme, 1994
Sachs & Malaney, Nature, 2002
• 90 pays d’endémie• > 2 milliards de personnes exposées (36%/population)
• 300 à 500 millions de cas par an• 1,75 à 2,7 millions de morts (enfants essentiellement)• 90% des morts surviennent en Afrique
CNRPalu
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Mortalité des maladies infectieusesMonde entier
• Infections : 24.4%
• Ischémie Cardiaque : 12.5%
• WHO 2000• Murray. Lancet 1997;349:1269
0 1000 2000 3000 4000
178MSTs
1,67TB
2,2Diarrhée
2,67VIH-1
3,96Pneumonie
Morts (x 103) / an
1,7-2,3Paludisme
CNRPalu
Le paludisme en Afrique
4
Endémicité (enfants 2-9 ans)
• Hypoendemie : peu de transmission palustre avec taux de portage de parasites < 10%,
• Mésooendémie : transmission variable avec taux de portage de parasites 11-50%,
• hyperendémie si intense mais saisonnier avec taux de portage de parasites > 50%,
• holoendémie si transmission perenne avec taux de portage de parasites > 75%,
• paludisme stable et instable est une définition plus utile qui fait référence à la présence d’anophèles infectantes (permanent ou non).
5CNRPalu
6Immunité et pression médicamenteuse dépendent de la transmission
Le Paludisme d’importation en France
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Evolution du nombre de cas notifies et estimes
3 000 3 2
00
4 860
4 861
4 270
3 950
3 430 3 7
00
3 620
3 675
5 109 5 3
775 9
40
7 127
8 056
7 370
6 846
6 392
6 107
5 300
5 267
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
7 000
8 000
9 000
1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20061 000 000
1 250 000
1 500 000
1 750 000
2 000 000
2 250 000
2 500 000
2 750 000
3 000 000
3 250 000
3 500 000
3 750 000
4 000 000
4 250 000 Nb total de cas Nb de cas notifis Nb de voyageurs (Zones impaludees)
Évolution du nombre de cas notifiés et estimés
le risque de paludisme s’accroit :
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• augmentation de population, • changements d’environnement,• modifications du climat, • voyages (déplacements civils et militaires),• résistance aux insecticides,• résistance aux médicaments.
CNRPalu
Qu’appelez-vous paludisme ?
- Fièvre (corps chaud) intermittente et eau (marais, saison des pluies) (définition du 18e siècle),
- fièvre cessant quelques jours après administration de médicaments particuliers : - poudre d’écorce de quinquina 17è s. -> 1820, - quinine 1820 -> 1945, - chloroquine depuis 1945,
- fièvre avec parasites dans le sang (découverte du Plasmodium en 1880 : Laveran),
- fièvre avec beaucoup de moustiques (rôle hôte et vecteur de l’Anophèle, cycle sexué en 1898 : Ross)
9CNRPalu
Ecologie vectorielle- un repas sanguin est nécessaire à l’Anophèle
femelle pour assurer la maturation de ses œufs,
- elle vit 3 à 8 semaines (espérance de vie), sa longévité (et sa capacité vectorielle) diminue lorsqu'elle abonde,
- elle ne s’éloigne pas de son lieu de naissance (300 m),
- elle pique la nuit (vol silencieux, piqûre indolore) puis se repose dans ou hors des maisons (endophile/ exophile),
- elle abonde dans certains quartiers et pas dans d'autres (larves en eau propre).
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Anopheles sp.
CNRPalu
Ecologie vectorielle et transmission du paludisme
Cycle gonotrophique (espace entre 2 repas sanguins) : 3 jours
Pontes : p1 p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9
Cycle sporogonique (espace entre anophèle infesté et infestant) : 15 jours
11CNRPalu
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Anopheles gambiae
- rôle de la saison des pluies : l’intersaison, la saison sèche (ex. le niveau du fleuve baisse → mares) ; - rôle de l’irrigation (canaux, rizières et drains peu propices à la transmission : pullulation d’anophèles immatures). CNRPal
u
gîtes = collections d'eau calme, herbe, soleil/
ombre, temporaires (> 8 jours) ou permanentes -------1 week--------------
Eradication 1943 - 1970- DDT : → applications murales, USA (1943) ; → réussites : Italie, Corse, Grèce (1960) ; → quasi réussites : Vénézuela, Indes (1965)résistance des anophèles : grèce 1953. - Programme global d ’éradication (1955) : → autres insecticides (malathion, propoxur…), → Antipaludiques (chloroquine, amodiaquine,
proguanil, pyriméthamine), → Afrique, région hors éradiction.
(Bruce-Chwatt, 1956, Bull OMS 15: 852)
13Cnrpalu
14
Unicef-OMS, 2005
15
Récolte de moustiques à l'intérieur d'une moustiquaire à l'aide d'un tube d'aspiration
[Photographie: Steve Lindsay]
Liverpool School Medecine
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Unicef-OMS, 2005
Cas de paludisme rapportés au Sabah, Malaysie, 1993–2003
Sabah : 70% du paludisme de MalaisiePlan d’action : - moustiquaires imprégnées (700 000), - agents de santé périphérique pour le diagnostic et le traitement (+400),- amélioration de la déclaration.
Unicef-OMS, 2005
17CNRPalu
Recommandations pour la Pratique Clinique 2008
• Le diagnostic parasitologique est une urgence– prise de sang immédiate sans attendre frisson ou pic
thermique,– associer frottis sanguin et goutte épaisse,– si doute ou traitement antipaludique préalable, test
rapide (HRP-2 + pLDH),– résultats rendus dans un délai maximum de 2 heures,
contact direct biologiste - clinicien.– la PCR n’est pas une méthode d’urgence,– la thrombopénie a une bonne valeur d’orientation
18
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Frottis - goutte épaisse
CNRPalu
20CNRP
Plasmodium falciparum (frottis mince et goutte épaisse)
CNRPalu
Tests de Diagnostic Rapide
21CNRPalu
22
P. falciparum : cycle érythrocytaire
48-0
12
24
36
6
1830
42trophozoite jeune
formes séquestrées
trophozoite agé
schizonte
rosace
mérozoite
CNRPalu
Chaque population de parasites libère des pyrogènes en fin de cycle
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asynchronisme des premiers cycles
synchronisation des cycles tardifs
Gilles, WHO, 98
CNRPalu
A typical malaria attack ?
24CNRPalu
Variables cliniques associées au diagnostic de paludisme à l’hôpital BCB
%/paludisme Odds Ratio VPP VPN bilirubine>18 72% 25 72% 91% plaquettes 68% 18 67% 88% Afrique 22% 5,7 21% 93% fièvre 39% 5 39% 89% sexe mâle 26% 4,4 26% 92% frissons 27% 4,0 27% 91%
25Casalino et al, Arch Int Med, 2002 CNRPalu
Recommandations pour la Pratique Clinique 2008
• réduire les délais de diagnostic de P. falciparum– la plupart des cas surviennent dans les 2 mois suivant le retour,
– dans les 6 mois suivant le retour chez les migrants,
– pronostic = f (précocité diagnostic + adéquation traitement),
– graves ou fatales = retard = négligence ± erreurs diagnostic,
– sensibiliser voyageurs et professionnels de santé aux mesures
préventives avant, pendant, après le séjour en zone d’endémie.
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Recommandations pour la Pratique Clinique 2008
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Plasmodium gametocytes & gametesPlasmodium gametocytes & gametes
CNRPalu
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Parasite life cycle and pathogenesis of falciparum malaria
Miller et al, Nature, 2002
30
P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies parasitées
CNRPalu
P. falciparum : séquestration des formes en maturation
32
P. falciparum : séquestration des hématies parasitées dans le placenta, pas de passage chez le fœtus
IVS : espace inter-villositaire,PV : veine placentaire
CNRPalu
Paludisme et Grossesse- Centres de PMI : s’assurer que les
femmes enceintes : → consultent régulièrement (infirmier au
domicile des absentes), → sont traitées au moins 1 x par trimestre
par sulfadoxine-pyriméthamine (TPI), → utilisent des moustiquaires imprégnées.
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- Expliquer que les femmes enceintes sont particulièrement vulnérables au paludisme grave, ce qui peut entraîner :
→ pour la mère : forte mortalité, anémie grave (anémie préexistante multifactorielle), hypoglycémie (souvent asymptomatique), œdème pulmonaire, ACCOUCHEMENT PREMATURE;
→ pour le fœtus : avortement, mort in utero, prématurité, faible poids de naissance. CNRPal
u
Pourquoi certains sujets présentent un neuropaludisme?
• Caractéristiques géographiques & sociales ?• Caractéristiques d’hôte ?
– âge– fond génétique (HLA, ABO, …)
• Caractéristiques du parasite ?– profil de cytoadhérence– profil de formation de rosettes– gènesvar exprimés
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Critères 2008 du paludisme grave importé de l’adultePronostic Critères cliniques ou biologiques Fréquence
+++ Toute défaillance neurologique ++++++ Toute défaillance respiratoire ++++ Toute défaillance cardio-circulatoire ++++ Convulsions répétées : ≥ 2 par 24h +++ Hémorragie ++ Ictère +++
. + Hémoglobinurie macroscopique + . +++ Acidose +++++ Hyperlactatémie ++++ Insuffisance rénale ++++ Anémie profonde : Hb < 7g/dl ++ Hypoglycémie ++ Hyperparasitémie > 4% +++ 35
Motifs de consultation des enfants de 1-5 ans fébriles (Afrique de l’Ouest)
- paludisme 31,2%- rhino-pharyngites 18,5%- pneumopathies aigües 15,3%- maladies infantiles 12,2%- otites aigües 7,4% - gastroentérites fébriles 5,8% - fièvres inexpliquées 4,2% - angines 2,1%- éruptions cutanées 0,1%
36CNRPalu
Epidémiologie du paludisme
- incubation (silencieuse) d'une semaine puis le Plasmodium se multiplie dans les hématies pendant 1 à 6 semaines et :
→ tue l'hôte en 2 jours à 2 semaines (selon les espèces), ou
→ est contenu (immunité et/ou traitement), et → forme des gamétocytes infestants pour
l’Anophèle (peuvent persister dans le sang, infectants mais non pathogènes, plusieurs semaines.
37CNRPalu
Epidémiologie du paludisme (2)- L’immunité, incomplète, → diminue la multiplication des parasites et les symptômes, → n’empêche les réinfestations qu’après des 10nes accès, → se perd après plusieurs années sans réinfestation.
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- les reviviscences, incubations silencieuses de 2 mois à 2 ans, ne concernent que des espèces bénignes (P.vivax et P.ovale).
CnrcpCNRPalu
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Première exposition
• Pas de reconnaissance des sporozoites, • la durée médiane de schizogonie hépatique est de 5.5 j pour falciparum : seuls les schizontes tardifs sont ciblés par les cellules cytotoxiques et l’IFN-γ,• les stades sanguins prolifèrent, deviennent progressivement synchrones, et une réponse concomitante spécifique cellulaire B et T et IFN-γ se développe, • si la réponse aux parasites séquestrés ne déborde pas en dégradation multi-viscérale, • la taille de la rate augmente, la parasitémie asexuée diminue, les stades sexués apparaissent.
CNRPalu
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Exposition répétée
• Les gènes Var sont à l’origine d’une population locale comportant des centaines d’antigènes parasitaires variants sans réaction croisée,• CSP, TRAP, MSP, RESA et bien d’autres antigènes de stade sanguin induisent une réponse cellulaire T CD8+ CD4+ variant-spécifique,• durant l’accès clinique, les antigènes correspondants du parasite infectant ne sont pas reconnus, • les réponses spécifiques s’accumulent et l’immunité protectrice est atteinte quand les résidents ont reconnu la totalité du répertoire.
CNRPalu
Constitution du répertoire immunitaire
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Immunité spécifique de souche
Souches variantes
Souches se multipliant
(adhésion/Pf)
Cnrpalu
quinine
• Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5 -18h ;
42
• cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ;
• pas abortive ;
• dose : 12mg/kg toutes les 12h pendant 5-7 jours en IV, IR, IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ;
• les chimiorésistances de P. falciparum sont peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande et en Amazonie.
• lors de surdosage : hypotension, collapsus ;
N
N
OCH3
OH
CH2
QUININE
CNRPalu
chloroquine (Nivaquine®)
• peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ;
43
• Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;
NCl
NH N
CH3
CH3
CH3
CHLOROQUINE
CNRPalu
chloroquine (2 )
• en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires (zone 2);
• chloroquino-R fréquente de P. falciparum, 1 souche sur 2 en moyenne.
44
• médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ;
CNRPalu
45
% d’enfants fiévreux traités par la chloroquine ou un autre antipaludique, Afrique, 1999–2004
Paludisme dans le monde, OMS 2005
46
Chimiorésistance : définition• Capacité d’une souche d ’agent pathogène à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations d’un médicament qui détruit normalement les parasites de la même espèce ou prévient leur multiplication.
• Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre après 72h de traitement avec une persistance de la même souche de P. falciparum que la souche initiale.
CNRPalu
Pourquoi P. falciparum est chimiorésistant ?
• Production de la chimio-resistance : mutation(s),
• Usage massif des antipaludiques : 2 x 109 cp de chloroquine en 1978 en Afrique,
• Le profil pharmacocinétique individuel d ’un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU)
47CNRPalu
48
Tests in vivo OMS 01 : interprétationEchec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0.
Réponse clinique et parasitol. adéquate (RCPA) : ni parasites ni fièvre entre J4 et 28 sans ETP
Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 28, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.
CNRPalu
49
Les prix diminueront si la demande augmente
Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères
Compexité croissante des traitements
Prix
d’un
tra
item
ent
(€)
Antimalariques disponibles face à la résistance• sulfadoxine -pyriméthamine (Fansidar®) 1
• amodiaquine (Camoquin®, Flavoquine®) 2
• méfloquine (Lariam®, Méphaquine®) 100, 10
• artéméther (Paluther®) (ATU) 10
• artésunate (Arsumax®) 10
• quinine 50
• halofantrine (Halfan®) 300 • associations :
–méfloquine + artésunate (Artequin®) 10 –amodiaquine + artesunate (Coarsucam®) 10
–quinine + cycline (ou clindamycine) 100
–artémether + luméfantrine (Riamet®, Coartem®) 300, 20
–atovaquone + proguanil (Malarone®) 30050
CNRPalu
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• 4ème siècle : décoction de qingaosu,
• 1970 : sesquiterpène lactones d ’Artemisia annua,
• 1980 : artémisinine en Chine ;
• 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique.
• 2005 : bithérapies ACT en première ligne en zone d’endémie
Du qinghaosu à l ’artémisinine
CNRPalu
Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg
• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2hToxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.
• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h
• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3 jours, et non 4 en 2 jours) 52CNRPalu
Atovaquone-proguanil (Malarone®) • Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre
antiprotozoaire;• biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations
africaines (t1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t1/2 31h), action schizonticide lente (TDP 60h) ;
• potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l’action de son métabolite) ;
• association atovaquone-proguanil en traitement (1g + 400 mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg + 100 mg/j) (Malarone®) ;
• résistances rares mais usage limité aux zones non endémiques53
Cl
O
O
O
H
Cnrpalu
Recommandations pour la Pratique Clinique 2008Comment prévenir le paludisme d’importation ?
– prophylaxie individuelle anti-anophèles, moustiques à activité nocturne (BEH n° 25 du 24 juin 2008) • La moustiquaire imprégnée de pyréthrinoïdes,• Les vêtements imprégnés de perméthrine à tout âge,• Les répulsifs cutanés.
• La chimioprophylaxie ne se conçoit qu’en complément des mesures de protection physiques et chimiques contre les moustiques.
• L’enseignement des mesures de prévention du paludisme doit faire partie de la formation initiale des médecins et être une priorité de la formation professionnelle continue.
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55
http://invs.sante.fr/beh/
N° 25-26(24 juin 2008)
L'épidémiologiste mesure et compare l’événement à un groupe de contrôle
- Taux = événements / population exposée au risque : → le numérateur est généralement compris dans le
dénominateur : malades / sains + malades.- taux d'attaque = nombre de malades / nombre de personnes
exposées (par exemple : si moustiquaires, exclure du dénominateur ceux qui l'utilisent correctement).
- taux de prévalence = nombre de malades / population totale (se rapporte à tous les cas : utile en planification).
- taux d'incidence = nombre de nouveaux cas / population à risque :
→ se rapporte aux nouveaux cas dans la population à risque, reflète le rythme d'apparition de la maladie, aide à retrouver la cause.
56CNRPalu
Taux (suite) - Taux de mortalité : → taux brut = tous les décès durant l'année X 1000 / population au
milieu de l'année ; point de départ nécessaire pour calculer des taux spécifiques de diverses maladies, le taux brut est composite car spécifique à l'âge, au sexe, aux groupes sociaux.
→ taux spécifique = décès attribuable à une maladie sur 1 an / population au milieu de l'année.
- taux de létalité = décès attribuable au paludisme / cas de paludisme durant la même période.
→ Précieux pour les maladies infectieuses, → différencie une augmentation de mortalité spécifique d'une
augmentation de morbidité. → fonction de l’équilibre entre le parasite (souche, virulence,
résistance) l’hôte (état nutritionnel, autres pathologies) et l’environnement (économique).
57CNRPalu
Indicateurs, tests- validité : capacité d’ un indicateur à identifier les sujets
atteints par la maladie ; renvoie à 2 notions :- spécificité (Pspec) : capacité de bien identifier les sujets
sains = n sujets sains avec résultat négatif avec l’indicateur / n total de sujets sains ayant subi le test ;
- sensibilité (Psens) : probabilité d’identifier positivement un sujet réellement atteint = n sujets atteints détectés par l’indicateur/ n total de sujets ayant subi le test.
Si Pprev est la prévalence de la condition : → valeur prédictive positive (VPP) = Pprev x Psens /
(Pprev x Psens) - (1-Pprev)(1-Pspec) ; → valeur prédictive négative (VPN) = (1-Pprev) Pspec /
(1-Pprev) Pspec + Pprev (1-Psens). 58CNRPalu
Marmite de la prévalence.
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incidenceguérison
décèsprévalence
CNRPalu
Est-ce habituel ?- Notion de cas index (première fois), - notion de présentation inhabituelle des cas (cas
similaires connus, variation saisonnière des cas, mais cette fois exceptionnelle dans sa nature ou sa quantité,
- notion d'endémie : maladie existant au sein de la population considérée,
- ou d'épidémie : lorsqu'il apparaît plus de cas d'une maladie que le nombre auquel on aurait pu s'attendre sur la base de l'expérience passée et compte-tenu du lieu, du temps et de la population concernée.
60CNRPalu