pneumopathie à staphylococcus aureus producteur de la ......cnu 45-03, 15/04/2010 pierre tattevin...
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CNU 45-03, 15/04/2010
Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM)
INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes
Department of Infectious Diseases, University of California, San Francisco (UCSF)
Pneumopathie à Staphylococcus aureus producteur de la leucocidine de
Panton-Valentine (toxine PVL)
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Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :
1. le plus souvent résistants à la méticilline
2. le plus souvent d’acquisition communautaire
3. émergents en France
4. liés à la consommation d’antibiotiques
5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques
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La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :
1. 0-5%
2. 5-10%
3. 10-15%
4. 15-20%
5. 20-25%
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Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
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Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
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Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?
1. hyperleucocytose
2. hémoptysie
3. leucopénie
4. immunodépression
5. la résistance à la méticilline
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Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?
1. oxacilline
2. clindamycine
3. IgIV
4. gentamicine
5. vancomycine
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VIGNETTE CLINIQUE
Adolescent, 17 ans, aucun antécédent Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours Tt par paracétamol
Aggravation brutale dans la nuit Fièvre à 40° Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa
A l’arrivée Détresse respiratoire marquée Opacités alvéolaires bilatérales Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie Oseltamivir / céfotaxime / lévofloxacine Intubation
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Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Décès à H12 Autopsie
Aspect de pneumonie nécrosante diffuse Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒ culture pure de S. aureus Méti-S
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Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Décès à H12 Autopsie
Aspect de pneumonie nécrosante diffuse Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒ culture pure de S. aureus Méti-S
Qu’est-ce qui s’est passé ?
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INTRODUCTION – Staphylococcus aureus
¢ Pathogène majeur pour l’homme Prévalence colonisation = 1/3 de la population en bonne santé Mortalité 80% si bactériémie (Boston, 1940) Nombreux facteurs de virulence finement régulés Capacités d’adaptation
¢ Environnement, antibiotiques ¢ Transferts horizontaux d’éléments génétiques mobiles
Chambers, EID 2001; Lowy, NEJM 1998; Diep et al. Annals 2008
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Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)
Gordon, Clin Infect Dis 2008
Colonisation : Croissance exponentielle
Adhésines (MSCRAMM)
Infection : Croissance stationnaire Exotoxines
MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules
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Rappel : Facteurs de virulence de S. aureus Communs à toutes les souches Présents chez un nombre limité de souches
Superan
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Historique des SARM 1961: Commercialisation de la méticilline 1962: Apparition de la résistance à la méticilline
¢ Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) ¢ Résistance à toutes les béta-lactamines (sauf ceftaroline/ceftobiprole) ¢ Impact fort (prescriptions, pronostic)
1962-1993: SARM confinés aux structures de soins (‘hospitalier’) ¢ Émergence progressive, très liée à la consommation d’antibiotiques ¢ Dissémination mondiale de quelques clones (5 lignées ou CC) ¢ Multi-résistance associée à un coût (‘fitness cost’)
1993-2000: Premières épidémies de SARM ‘communautaire’ ¢ Australie, Europe, Amérique du Nord ¢ Multi-résistance rare ¢ Clones indépendants entre eux et vis-à-vis des SARM hospitaliers
Lowy, JCI 2003; Miller et al, NEJM 2005; Gillet et al, CID 2005
S. aureus résistant à la méticilline (SARM)
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Lesions cutanées primitives suppuratives, + récidivantes, + transmissibles si S. aureus PVL+
Lina G et al. CID 1999
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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Moran, NEJM 2005; Klevens, JAMA 2007; Miller, Clin Infect Dis 2008
2000-2005 : Le raz-de-marée USA300 Apparition en 2000 2004
¢ 57% des infections cutanées vues aux urgences USA = SARM ¢ dont 97% = USA300
2005 : ‘Les SARM causent plus de décès aux USA que VIH, tuberculose et hépatites virales réunis’ (CDC)
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Quand évoquer une infection à SARM communautaire en France ?
Contexte Pas de FDR classiques de SARM traditionnels Populations défavorisées (foyers) Provenance zone d’endémie (Amérique du Nord, Maghreb)
Forme clinique Infections cutanées suppuratives récidivantes et transmissibles Pneumopathie nécrosante et hémorragique
Antibiogramme Sensibilité aux fluoroquinolones
¢ USA300 : S à doxy, cotri, clinda ¢ ST80 (clone européen) : R à kana tétra fuci
Confirmation = Toxine PVL (PCR)
Recommandations Françaises du Groupe ‘SARM-co’, 2010
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Quel est le rôle de la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) dans
l’émergence et dans la virulence des infections à SARM communautaires ?
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PVL = Leucocidine de Panton et Valentine Toxine synergohyménotropique Première description 1894 Publication princeps 1932 (SASM PVL+)
Lien épidémiologique fort PVL-SARM communautaires Les 5 principaux groupes clonaux de SARM-co sont 100% PVL + versus ~2% c/o SARM non communautaires et SASM
Corrélation étroite avec certains tableaux cliniques Lésions cutanées primitives suppurées récidivantes
transmissibles Pneumopathie communautaire nécrosante et hémorragique
Lina et al. CID 1999; Gillet et al. CID 2005; Miller et al. NEJM 2005
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Leucocidine de Panton-‐Valen0ne (PVL) = ‘Signature’ SARMco
Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
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Pathogénie : addi
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Diep et al. Lancet 2005
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Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
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Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
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Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
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1999 : 1er lien entre PVL et pneumonie
‒ 172 souches issues du CNR des staphylocoques de 85 à 98 ‒ 27 cas de pneumonie ‒ 22 pneumonies PVL + / 8 cas analysables
• Sujets jeunes sans antécédents • Formes sévères (6 cas fatals / 8) • Lésions nécro
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Comparaison des pneumonies à S. aureus en fonc
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Résultats
‒ 52 pa
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Radiologie et biologie
‒ Radiologie ‒ Similaire à l’admission : infiltrats alvéolaires bilatéraux ‒ Évolu0on : SDRA chez 7 cas PVL+ vs 3 contrôles (p = 0.02) ‒ appari0on d’un épanchement pleural : 4 cas vs 0 (p= 0.006)
‒ Données biologiques ‒ Leucopénie ini0ale pour 12 des 16 cas
‒ Nadir leucocytes = 1.85 G/L si PVL+ vs 7.4 G/L (p=0.001) ‒ Hypoxémie plus sévère
‒ PaO2/FiO2 médiane = 41 mmHg vs 150 (p< 0.001)
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Mortalité
‒ Globale ‒ 75% vs 47% (p=0.11)
‒ En l’absence d’antécédents ‒ 75% vs 36% (p= 0.05)
‒ Durée médiane de survie ‒ 4 jours vs 25 jours (p=0.005)
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Anatomopathologie
Larynx ‒ Ulcéra0ons muqueuses
Trachée ‒ Nécrose muqueuse
Poumons ‒ Nécrose des alvéoles ‒ Hémorragie alvéolaire
S. aureus
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Staphylococcie pleuro-‐pulmonaire du nourrisson
‒ « épidémie » dans les années 50-‐60
‒ Enfants < 1an
‒ P. « bulleuses » mul0focales
‒ Aheinte pleurale (pyopneumothorax)
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Facteurs associés à la gravité des pneumonies nécrosantes à S. aureus producteurs de PVL
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Résultats comparés 2002 -‐ 2007
1ère étude (16 pa
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Facteurs associés à la mortalité
‒ Non spécifiques ‒ Scores de gravité généraux
• PRISM II • SAPS II
‒ Recours à une ven0la0on invasive / inotropes ‒ SDRA
‒ Plus spécifiques de la pneumonie nécrosante ‒ Hémoptysie (p
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Influence de la leucopénie sur la survie
n=12 n=11 n=12 n=12
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Etude du rôle de PVL dans les pneumopathies nécrosantes à
SARM-communautaire
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CONTEXTE ¢ Modèle murin naturellement résistant à la PVL
¢ Pas de modèle de pneumopathie à S. aureus chez le lapin 1. Inoculation intra-trachéale
Randomisation USA300 vs USA300Δpvl LukS-PV, LukF-PV, LukS + LukF
2. Evaluations (en insu du groupe de randomisation)
Courbe de survie 0-48 h Aspect macroscopique poumons (score, photos) Poids poumon (œdème lésionnel) – Histologie LBA post-mortem (protéines, IL-8, PVL) + GDS, lactates
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
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Mise au point du modèle
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Epilogue
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P=0.001 P=0.015
Rôle de la toxine PVL dans le modèle de pneumopathie nécrosante à SARM du lapin
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
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Dans ce modèle, les SARM PVL+ entraînent o Pneumopathie hypoxémiante (pO2 = 33 mmHg) et hémorragique o Choc septique (lactates = 15 mmol/L) o Oedème pulmonaire massif
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9 h post infection
SARM PVL+ et pneumopathie nécrosante
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
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Immunopathologie des SARM PVL+ dans les pneumopathies o Secrétion locale et systémique d’IL-8 o Afflux massif de PNN avec multiples débris cellulaires
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Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes o PVL est secrétée in situ o La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
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Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes o PVL est secrétée in situ o La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
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CNU 45-03, 15/04/2010
Lapins ‘normaux’
neutropenic rabbits neutropenic
rabbits Lapins
normaux
La toxine PVL purifiée reproduit le tableau de pneumopathie nécrosante
Cet effet est dépendant des PNN Lapins neutropéniques
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[ ] bactérienne élevée è PVL
Diep, PNAS 2010
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[ ] bactérienne élevée è PVL
PVL active macroφ. & PN è Cytokines è Chimiotactisme PNN
Diep, PNAS 2010
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[ ] bactérienne élevée è PVL
PVL active macroφ. & PN è Cytokines è Chimiotactisme PNN
PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants
Diep, PNAS 2010
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[ ] bactérienne élevée è PVL
PVL active macroφ. & PN è Cytokines è Chimiotactisme PNN
PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants
Nécrose épithéliale Œdème pulmonaire Diep, PNAS 2010
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Intérêt des IgIV dans les PNP nécrosantes PVL+
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Rôle de la résistance à la mé
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Résultats Augmenta
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‒ Confirma
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Pneumopathies nécrosantes et hémorragiques à S. aureus PVL +:
Les ques
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Une pathologie nouvelle ? Pneumonies staphylococciques hémorragiques décrites depuis un siècle !
‒ Lors de la pandémie grippale de 1918 (Camp Jackson) Chickering, JAMA 1919
‒ Dans les séries autopsiques des années 30-‐40 Mc Gregor, Arch Dis Child 1936 // Wollenman, Am J pathol 1943
‒ « Staphylococcie suraiguë du grand enfant » en 1970 Lambertz, Pédiatrie 1971
Lien avec la PVL non établi ‒ Non recherché… ‒ La toxine existait déjà
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Une en
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Voie aérienne vs voie hématogène
• Atteinte diffuse via l’arbre bronchique
• Atteinte des zones d’échange gazeux
• Lésions plus localisée
• Atteinte du tissu de soutien (abcès)
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Rôle de la grippe et des virus ?
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Rôle de la grippe Aspects cliniques
‒ Syndrome pseudo-‐grippal dans les jours précédents (75%) ‒ Majorité des cas en hiver ‒ Peu de données virologiques
Lien épidémiologique ‒ Lien grippe / S. aureus établi depuis 1918
• Pandémies & grippes saisonnières • Pas d’étude avec la PVL
‒ Lien évoqué lors d’études récentes • ì surinfec0ons S. aureus = ì décès (Finelli, Pediatrics 2008) • Pandémie A(H1N1) 2009 : S. aureus = 1ere cause de
décès par surinfec0on de grippe (Rice, Crit care med 2010 ; Randolph, Pediatrics 2011)
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Collaboration virus grippal et S aureus PVL +
(Niemann, JID 2012)
1- Influenza v.
2- S. aureus PVL+
Afflux de PNN
Lyse des PNN à Destruction de l’épithélium
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Traitement des pneumopathies à S. aureus PVL+
Le problème
‒ Gillet CID, 2007
Les causes ‒ lésions nécro0ques à fort inoculum
=> Problème de diffusion au site de l’infec0on ‒ effet inducteur de certains ATB sur la PVL (lyse bactérienne)
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An
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Objec
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Et les SARM ???
Vancomycine ‒ Tt de référence ‒ Bactéricide lente
Linezolide ‒ Bonne ac0vité an0toxine ‒ Bactériosta0que ‒ Cytopénie
Daptomycine ‒ Ac0vité inhibée par le surfactant pulmonaire
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Clindamycine ‒ Le meilleur an0 toxine in vitro ‒ Problème de bactéricidie ‒ Problème des résistances induc0bles (souches Ery R)
Rifampicine ‒ Bonne ac0vité an0 toxine ‒ Ahen0on : fort inoculum => résistance rapide
Tigécycline ‒ Pas dans les pathologies sévères
Cezaroline ‒ Pas d’étude ‘pneumopathies PVL’ chez l’homme ‒ Promeheur chez le lapin…
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Indica
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Pneumonie communautaire à SARM ‒ Vanco ou cezaroline + Clinda si EryS ‒ Vanco ou cezaroline + Linezolide ‒ Relais linezolide seul ? ‒ durée 3 semaines (empirique…) ‒ Intérêt de la Rifampicine après diminu0on inoculum ?
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Place des immunoglobulines D’emblée
‒ Si signes associés à la mortalité • Leucopénie profonde • SDRA sévère • Hémoptysie massive +++
‒ Si choc toxinique associé (choc + rash cutané) Deuxième inten
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Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :
1. le plus souvent résistants à la méticilline
2. le plus souvent d’acquisition communautaire
3. émergents en France
4. liés à la consommation d’antibiotiques
5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques
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Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :
1. le plus souvent résistants à la méticilline
2. le plus souvent d’acquisition communautaire
3. émergents en France
4. liés à la consommation d’antibiotiques
5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques
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La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :
1. 0-5%
2. 5-10%
3. 10-15%
4. 15-20%
5. 20-25%
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La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :
1. 0-5%
2. 5-10%
3. 10-15%
4. 15-20%
5. 20-25%
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Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
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Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
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Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
-
Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:
1. doxycycline
2. acide fusidique
3. ofloxacine
4. érythromycine
5. ceftaroline
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Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?
1. hyperleucocytose
2. hémoptysie
3. leucopénie
4. immunodépression
5. la résistance à la méticilline
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Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?
1. hyperleucocytose
2. hémoptysie
3. leucopénie
4. immunodépression
5. la résistance à la méticilline
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Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?
1. oxacilline
2. clindamycine
3. IgIV
4. gentamicine
5. vancomycine
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Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?
1. oxacilline
2. clindamycine
3. IgIV
4. gentamicine
5. vancomycine
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VIGNETTE CLINIQUE
Adolescent, 17 ans, aucun antécédent Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours Tt par paracétamol
Aggravation brutale dans la nuit Fièvre à 40° Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa
A l’arrivée Détresse respiratoire marquée Opacités alvéolaires bilatérales Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie Intubation
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Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Décès à H12 Autopsie
Aspect de pneumonie nécrosante diffuse Hémocultures + aspi trachéale + pvts autopsiques ⇒ culture pure de S. aureus Méti-S
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Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Ig IV, céfotaxime, clindamycine ECMO Sortie de réanimation J30 TDM et EFR quasi-normalisés à 6 mois !
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M0 M6
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M0 M6
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Remerciements
Christian Michelet, Rennes
Françoise Perdreau-Remington Henry Chambers Binh Diep
Yves Gillet, Lyon