poems综合征的诊治进展pic1.cmt.com.cn/newspic/files/李剑：poems综合征的... ·...
TRANSCRIPT
POEMS综合征的诊断标准:3/5诊断
POEMS综合征
P多发神经病变
M单克隆浆细胞
O器官肿大
E内分泌病变
S皮肤改变
Nakanishi, et al. Neurology. 1984; 34:712-20
POEMS综合征诊断标准: 2+1
主要标准
1. 多发性周围神经病变
2. 单克隆浆细胞增生
次要标准
硬化性骨病变
Castleman病
脏器肿大
水肿
内分泌病变
皮肤改变
视乳头水肿
Dispenzieri A, et al. Blood. 2003; 101:2496–506
POEMS综合征诊断标准: 2+1+1
强制性主要标准
1. 多发性周围神经病变
2. 单克隆浆细胞增生
主要标准
硬化性骨病变
Castleman病
血清/血浆VEGF增高
次要标准
脏器肿大
水肿
血小板增多/红细胞增多
内分泌病变
皮肤改变
视乳头水肿Dispenzieri A. Blood Rev 2007; 21:285–99
POEMS诊断演变特点
非病理诊断 - 临床诊断 - 主观性强
强调P & M的重要性
突出血清标记物的诊断价值
突出特征性临床表现的诊断价值
对称性的四肢麻木-无力, 多以感觉异常起病
脱髓鞘或轴索变性
ONLS量表定量评价: 0~12分
上肢（0~5） 下肢（0~7）
0：无症状 0：无症状
1：上肢轻微症状，不影响功能 1：不能跑步或独立上楼梯
2：影响至少一项功能，但不阻碍 2：独立步行10m以上，但步态异常
3：阻碍至少一项功能 3：单侧支撑步行10m以上
4：阻碍所有功能 4：双侧支撑步行10m以上
5：不能完成任何指令活动 5：轮椅，但在1人帮助下能站立并行走1m
洗头-开锁-使勺-系扣-穿衣 6：完全轮椅
7：不能完成任何指令性动作
Graham RC,et al. JNNP 2006, 77:973-976.
P神经病变
Graham RC,et al. JNNP. 2006; 77:973-6.
M单克隆浆细胞增生
SPEP不适合作为筛选检查
FLC/HLC作为s/u-IFE的补充
BM-IHC或者髓外浆细胞瘤
绝大多数M蛋白为轻链型
IgA-或IgG-为主
IGLV 1-40/1-44基因限制性+
J Li, et al. Ann Hematol. 2012; 91:1251-5
C Wang, et al. Ann Hematol. 2014; on-line
POEMS具有与其他浆细胞病相似的遗传学改变
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
13q-
1q+
17p-
IgH
t(4;14)
t(11;14)
t(14;16)
20例POEMS-BM, CD138磁珠分选后进行间期FISH检测
65%患者具有细胞遗传学改变
45% IgH重排: t(11;14) 25%, t(4;14) 15%
25% 13q-; 20% 1q+
WY Kang, et al. E J Hamatol. 2013;91:490-6
M蛋白的疗效评价:HLC在POEMS综合征中的应用
大部分POEMS患者不能按照现有标准评价血液学缓解
FLC-R & SPEP阳性率低
n=95初治POEMS: IgG- 62; IgA- 31; 2
SPEP+ 44% (2.3g/L); FLC-R <0.26 15%
IgA-/异常 71.4% IgG-/异常 61.3%
HLC-R水平可以反映POEMS疾病活动度
n=45例, 有治疗后随诊数据和样品
HLC-R: CR (10)- PR (17)- SD (12)- NE (6)
VEGF: CR (22)- PR (12)- SD (11)
HLC-R水平与血清VEGF水平相平行
POEMS的特征性临床表现:骨病
POEMS的特征性临床表现:PET-CT vs 骨病
POEMS的特征性临床表现:Castleman病
器官肿大中, 肝脾大并不特异
淋巴结肿大
58% Castleman病
增强CT为淋巴结明显强化
84%透明血管型
不良预后因素
POEMS的特征性临床表现:皮肤’肾小球样’血管瘤
皮肤改变多样，包括变黑、多毛、皮肤粗糙、白甲、杵状指
最特异的表现为血管瘤样皮疹，仅见于POEMS
多分布在躯干部，颜面部和四肢少见
POEMS的特征性临床表现:男性乳腺发育
内分泌改变多样
甲状腺异常(甲减)-糖尿病不能独立作为内分泌病变诊断之一
男性性腺异常更为特异, 包括乳腺发育-阳痿-PRL升高等
POEMS诊断的客观指标:血管内皮生长因子(VEGF)
血清/血浆VEGF是POEMS综合征的血清标记物; median =3476 pg/mL
血清VEGF >1920 pg/mL, 其诊断POEMS的特异性为98%, 敏感性为73%
高水平VEGF可以解释POEMS的众多表现, 特别是水负荷增多相关
POEMS诊断的新指标:1型胶原N末端前肽(P1NP)
P1NP是骨形成标记物: 高水平P1NP vs 高骨生成
骨硬化 vs 高水平P1NP?
P1NP能否作为客观的诊断标记物, 从而替代骨硬化的影像学评价？
• 中位值=137 ng/mL
• ROC分析: P1NP>70 ng/mL诊
断特异性为92%, 敏感性为80%
• 结合VEGF & P1NP可以将诊断
敏感性91%，特异性90%
C Wang, et al. Haematologica. 2014; on-line
P1NP水平用于POEMS的活动度评价？
P1NP检测POEMS-骨病可能比影像学更为敏感和客观
P1NP水平变化与患者的临床复发 - 再缓解相吻合
更早的预测临床复发或难治？
C Wang, et al. Haematologica. 2014; on-line
非诊断标准的特殊表现:肺部&肺动脉高压
n=152例新诊断POEMS
59%限制性通气功能障碍; 78% DLCO下降
27%肺动脉高压(>50mmHg); 中位sPAP 59mmHg; 29% >70mmHg
PH可逆; 其是生存的不良预后
J Li, et al. Haematologica. 2013; 98:393-8
变异型POEMS: 无’M’的POEMS？
女, 55y, 因”双下肢麻木无力3m, 腹胀2m, 尿少3d”入院
P: ONLS 上1下3=4分
O: 肝脾大, 多发淋巴结肿大, LNx: 透明血管型CD
E: 甲状腺功能减低
M: 血尿IFE(-); 血FLC-R正常; HLC-R正常; 骨髓PC 1%
S: 皮肤黑, 前胸多发血管瘤
重度水肿, 大量胸腹水(利尿无效), 伴Cr 250 mol/L
PET-CT: 全身骨骼多发骨硬化, 但无SUV增高区
UCG: sPAP 75mmHg
VEGF 5690 pg/mL
POEMS综合征变异型？
Rdex: Len 10mg d1-21; Dex 40mg qw
1程后, 水肿和胸腹水明显缓解
3程后, 进行ASCT, 目前恢复良好
变异型POEMS: 无’M’的POEMS
n=12
男: 女=1.4:1; 中位年龄 48y (39-63y)
均以”顽固性胸腹水”为主要临床表现
有P+2条主要标准(CD/VEGF/骨病)+至少2条次要标准
– VEGF均>2000pg/mL
– 3/4例为CD
– 10例存在硬化性骨病
治疗
– 1例未治疗自动出院
– 3例MDex
– 4例ASCT
– 4例Rdex, 1例序贯ASCT
– 症状均获得明显缓解
POEMS诊断总结
合理恰当地应用诊断标准, 避免过度诊断或漏诊
对于PN患者, 应当重视PN外的全身表现
M蛋白, 骨病, 及血清VEGF筛选对于POEMS诊断至关重要
重视典型症状和体征组合对于诊断的意义
不典型病例更应重视全面评价和综合判断
POEMS综合征的支持治疗
物理治疗
预防足下垂
踝部助力器
康复训练（下蹲起立-骑车-走路等）
内分泌激素替代治疗
甲状腺素替代
糖皮质激素替代
利尿 & 腹腔引流
抗抑郁治疗
L Zhang, et al. Haematologica. 2014; on-line
局部放疗:孤立性骨病
局部放疗有效, 但缓解持续时间短
n=38/146接受RTx (45Gy, 35-54Gy)
骨病数(1-3个, CT评价, >8mm) + 骨髓检查阴性
中位随诊43m, 临床缓解率47%
4y OS 97%； 4y EFS 52%
不推荐RTx作为一线治疗
RTx适用于
体弱患者
移植前过渡, 降低移植并发症
巨大病灶的巩固性RTx
Humeniuk, et al. Blood. 2013;122:68-73
全身治疗: 糖皮质激素
足量1mg/kg Pred或者大剂量500~1000mg/d MP x 3d
单药有效率40%
缓解持续时间短: 3~6m
激素依赖（特别是水肿相关症状）
不推荐作为一线治疗
MDex可以作为不适合移植患者的一线治疗
n=31, 新诊断的不适合移植的POEMS患者
入选标准: 老年-肾功能不全-肺动脉高压-经济原因
MDex: MEL 10mg/m2/d d1-4; Dex 40mg/d d1-4; 28d为1个疗程 x12疗程
中位随诊21m, 无1例复发
神经系统有效率100%, 起效时间3m, 最佳疗效时间12m
Changes in ONLS score
-2
0
2
4
6
8
10
12
0m (baseline) 3m 6m 12m 15m last visitingTime since treatment
ON
SL
sco
re
Interquartile
Median
Changes in VEGF level
0
500
1000
1500
2000
2500
0m (baseline) 3m 6m 12m 15m last visiting
Median(error bars showing minimum and maximum)
J Li, et al. Blood. 2011;117:6445-9
ASCT治疗POEMS综合征
基于MEL200的ASCT已经成为POEMS综合征的一线治疗选择
年轻(<=65y)
无严重肺动脉高压(<70mmHg)
无肾功能不全
无顽固性胸腹水
ASCT的主要问题：
干细胞的采集动员
移植早期及晚期的特殊并发症
J Li, et al. Br J Haematol. 2013, 161:303-15
n=56, 新诊断POEMS, 中位CD34+细胞: 2.01 x106/kg
动员方案
CTX (2 g/m2) + G-CSF(10 g/kg.d) (n=38)
G-CSF(n=18)
2例患者动员后没有完成采集
1例G-CSF注射后反复室速
1例粒缺后肺炎/呼吸衰竭
52%患者的CD34+<2.0 x106/kg
5例患者的CD34+<1.0 x106/kg
23%并发症率, 特别是ARF
采集失败的独立预后因素
肝大(p=0.005)
G-CSF单药动员(p=0.017)
J Li. et al. Bone Marrow Transplant. 2013, 113:233-7
POEMS有着高的干细胞采集失败率
并发症 CY+G-CSF
(n=38)
G-CSF
(n=18)
Total
(n=56)
ARF, % 10.5 16.7 12.5
粒缺&发热, % 7.9 0 5.4
水负荷加重, % 2.6 5.6 3.6
室速, % 0 5.6 1.8
累计, % 21.1 27.8 23.3
参数 Mayo
(n=59)
PUMCH
(n=88)
中位年龄, y 50 44
诊断至移植时间, m 4.9 (2.4-261) 3(1-52)
MEL140/200mg/m2, % 29%/69% 15%/85%
中位随诊时间, m 45 24
临床缓解率, % 92 NA
神经病变缓解率, % NA 97
血液学缓解率, %
CR
PR
79
57
22
68
30
38
PET缓解率, % 24 NA
VEGF缓解率, % 53 85
D’Souza et al. Blood 2012, 120:56-62
ASCT治疗POEMS的疗效: Mayo vs PUMCH
Mayo (n=59) PUMCH (n=88)
移植相关死亡, % 1.7 3.4
死亡原因 植入失败(1) • 心跳骤停(1)
• 感染性休克(2)
植入综合征, % 37 15
感染, % NA 8
• 血行感染(1)
• 急性胆囊炎(1)
• 感染性休克(2)
• 粒缺合并发热(3)
急性肾功能不全, % NA 4.5
血栓事件, % NA 4.5
• 急性冠脉综合征 2例• 脑梗死/TIA 2例
其他 NA • 阿斯发作 1例• 腹水显著增加 1例
ASCT的早期(d100)并发症
D’Souza et al. Blood 2012, 120:56-62
Mayo
(n=59)
PUMCH
(n=88)
中位随诊时间, m 45 (0-149) 17 (1-96)
晚期死亡, 例 2 1
死亡原因 • 移植后4y疾病进展 1例• 移植后9y发生淋巴瘤 1例
1(移植后15m播散性TB)
临床复发, 例 1 1
带状疱疹, 例 NA 3
乙肝活化, 例 NA 1
结核性胸膜炎, 例 NA 1
肾脏透明细胞癌, 例 NA 1
继发性MDS, 例 2 0
ASCT的晚期并发症
D’Souza et al. Blood 2012, 120:56-62
移植时(2010-6)
移植后18m (2011-12)
移植后32m (2013-2)
ONLS 5 1 3
sVEGF 861 407 2706
5
1
3
861407
2706
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0
1
2
3
4
5
6
sV
EG
F水
平(p
g/m
L)
ON
LS评
分ASCT术后复发case
Tang X, et al. Eur J Haematol 2009;83:609–610.
Kaygusuz I, et al. Eur J Haematol 2010;84:175–177.
Ohguchi H, et al. Ann Hematol 2010.
硼替佐米方案可能适用于合并肾功能衰竭的患者
男性, 49y
2011-6确诊为POEMS综合征
伴少尿(<500mL/d)
sCr 536 mol/L
VDex方案
Bort 1.3mg/m2 d1,4,8,11
Dex 20mg d1-2, d4-5
d8-9, d11-12
尿量增多, Cr恢复正常
其他PN等都逐渐改善
随诊近3y无复发
法国多中心研究(n=9)
来那度胺+Dex (5, 1-11程): 25mg (n=5) 或 10~15mg/d (n=4)
疗效: HR: 100% (CR 50%); NR: 6/8 (75%)
毒性: 33% III-IV度血液学毒性；1例皮肤过敏
一项关于Rdex治疗初治POEMS的临床研究(POEMS-1, NCT )
Jaccard A, et al. ASH 2009, 114:3872
来那度胺治疗POEMS综合征
Jaccard A, et al. ASH 2009, 114:3872
POEMS的治疗总结
J Li, et al. Br J Haematol. 2013, 161:303-15
谢谢关注！