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Policitemia Vera e Trombocitemia EssenzialeUp-date diagnostico -terapeuticoUp-date diagnostico -terapeutico
Dr. Gian Luca Michelis
SC Medicina Interna I e Ematologia SC Medicina Interna I e Ematologia Ospedale Ospedale S.PaoloS.Paolo -- SavonaSavona
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MPN Ph-MPN Ph- MPN Ph+MPN Ph+
Policitemia vera (PV)
Trombocitemia essenziale (TE)
Leukemia mieloidecronica (CML)
Mielofibrosiprimaria
Neoplasie mieloproliferative croniche ( MPN) Ph negative
1. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012; 2. Tefferi A. N Engl J Med 2000; 342: 1255-1265; 3. Abdel-Wahab OI, et al. Ann Rev Med 2009; 60: 233-45;4. Moulard O, et al. Eur J Haematol 2014; 92(4): 289-97; 5. Barbui T, et al. Hematologic Malignancies. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012.
acutaLeukemia mieloide
acuta
Mielofibrosi secondaria
post-PV o post-TE
MPN: Neoplasie mieloproliferative; Ph: Philadelphia
Elaborazione grafica da Ref 2-5
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LE CONOSCENZE DELLA FISIOPATOLOGIA DI QUESTE MALATTIE SI SONO DI ARRICCHITE MEDIANTE LA SCOPERTA DI MUTAZIONI GENETICHE RICORRENTI
Mutazione JAK 2 nell’esone 14 ( JAK2V617F): descritta nel 2005, è la piu’ frequente, in > 95% di PV e nel 50-60% delle TE e PMF.
Mutazione MPL ( recettore della trombopoietina) nella TE Mutazione MPL ( recettore della trombopoietina) nella TE (mutazioni somatiche nel 1-5% dei pz ) e nella PMF ( nel 5-10% dei pz JAK2 NEG ), le piu’ frequenti sono W515L e W515K
Mutazione del gene calreticulina (CALR): è sul cr.19 e codifica per proteina multifunzione che puo’ attivare la via JAK/STAT
presente in circa il 20-30% dei pazienti con TE e PMF, pressoche’ esclusiva dei pz non mutati per JAK 2 o MPL.
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Policitemia Vera
� Malattia clonale: la cellula staminale emopoietica acquisisce una o più mutazioni genetiche →proliferazione persistente ed incontrollata della linea eritropoietica indipendente da EPO, ipersensibilita’ all’EPO e anche a molti altri fattori di crescita, spesso accompagnata da leucocitosi, e/o trombocitosi ( nel 50% accompagnata da leucocitosi, e/o trombocitosi ( nel 50% dei pz ) e splenomegalia
� Geneticamente: mutazione JAK2V617F ( nel 95% dei casi ). Nel 50-80% dei pz con PV senza mutazione V617F, riconosciute ulteriori mutazioni di JAK 2 localizzate nell’esone 12
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Polycythemia Vera is a chronic and rare hematologic cancer
� The JAK-STAT pathway plays a central role in the signaling and proliferation of hematopoietic progenitor cells
Almost all patients with PV ( ≈ 99%) harbor the JAK2 V617F mutation or mutations in JAK2 ,exon 12 (1)% 4
� JAK 2 mutation causes a dysregulation of the JAK/STAT pathway leading to overproliferation of 2
� Red blood cells (RBCs)
� White blood cells (WBCs)
� PlateletsThe JAK-STAT signaling pathway and blood cell
overproduction in PV2-13
Source: 1Orphanet; GISP, 1995; 2Mesa et al., 2007; 3Mesa et al., 2009; 4Emanuel et al., 2012 and 2013; 5Tefferi et al., 2013; 6Landolfi et al., 1997; 7McMullin, 2009; 8Braekkan et al., 2010; 9Gori, 2011; Marchioli et al., 2013 & 2005; 10Passamonti et al., 2004; 11Finazzi et al., 2005; 12Tefferi, 2008; 13Landolfi et al., 2010
mutations in JAK2 ,exon 12 (1)% 4
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How many Polycythemia Vera patient in Italy?
Polycythemia Vera is a rare disease , as listed on Orphanet
Italian epidemiological data:
� The incidence is about 1/100,000 inhabper year2*
Sources: 1Primary market research 2015; 2Moulard 2013; *estimates based on international epidemiological data and market research, provided an Italian register or publication does not exist
� The prevalence is about 16/100,000 inhab
� Estimated number of PV patients in Italy is around 9,800
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Epidemiologia PV
� maschi femmine 1,2:1� Eta’ media alla dg 60 anni ( < 40 anni nel 5% dei casi )� Descritti casi pediatrici, segnalati casi familiari
Diagnosi differenziale:
- Policitemia da stress ( emoconcentrazione)- Insuff respiratoria , OSAS, cardiopatie con shunt dx sn, alta
montagna, carbossiemoglobina ( ↑ EPO per ipossia tissutale )- Policitemia paraneoplastica ( neoformazioni renale benigne o
tumori renali o extrarenali (↑EPO da produzione impropria )- Forme familiari, Hb anomale con ↑affinita’ per O2 (↑EPO) o
anomalie recettore per EPO con conseguente aumentata sensibilita’ all’EPO ( EPO sierica normale o ↓ ).
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PV patients have a significantly reduced median survival
� If not treated, PV can lead to death within 18 months (median) 1
� If treated, PV patients median
PV patients mortality rate is about 1.6 times higher vs. general population 3
General population
patients median overall survival (OS) is approximately 14.1 years 2
� 46% of PV Patientsare classified ashigh risk Patients* with a median OS of 8.3 years 2
1.Marchioli, 2005; 2.Tefferi et al, 2013; 3.Passamonti et al., 2014; *Patients with the most mature survival data (n = 337);4.Tefferi A et al, Blood 2014; 124: 2507-13; *18.9 yrs in full population (N = 1,545)
PV patients survival rate vs. Primary Mylofibrosis p atients, Essential Thrombocythemia patients and general population 3
PV
ETPMF
• *High-risk defined as age ≥65 years or prior thrombotic • event. HR=11.1 (95% CI, 6.3-19.6).2
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Manifestazioni cliniche
� Complicanze CV ( eventi maggiori arteriosi e venosi , causa principale di morbilita ’ e mortalita ’ )
� Trombosi sedi inusuali ( portali, mesenteriche, sovraepatiche ), ipertensione polmonare, occlusione microvascolare (eritromelalgia, cefalea e disturbi visivi)
� Emorragia: molto piu’ rare, sede principale GI, spesso favorita da ( ASA )
� Prurito, acquagenico, frequente e fastidioso ( patogenesi: forse mutazione JAK 2 puo indurre attivazione costitutiva e ( patogenesi: forse mutazione JAK 2 puo’ indurre attivazione costitutiva e ipersensibilita’ ai basofili circolanti e tessutali )
� Splenomegalia: meno rilevante che nella PMF. Se sintomatica va trattata
� Progressione della splenomegalia + anemizzazione + leucocitosi con forme immature circolanti ( Mielofibrosi post policitemica: nello studio ECLAP durata della malattia = principale fattore di rischio associato all’evoluzione mielofibrotica. Terapia simile per la PMF)
� <1% pz-anno evolvono in leucemia acuta ( fattori di rischio eta’ e farmaci alchilanti - non HU da sola - o fosforo radioattivo ). Evoluzione fatale
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PV Diagnosi ( criteri diagnostici WHO 2007 )
Occorrono o entrambi i criteri maggiori e 1 criterio minore o il primo dei criteri maggiori e 2 criteri minori
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NEL 2016 L’ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITA’HA PUBBLICATO LA REVISIONE DELLA PRECEDENTE CLASSIFICAZIONE DEI CRITERI DIAGNOSTICI PER PV, TE E MF.
VIENE IN PARTICOLARE CONSIDERATO IL VALORE SOGLIA DI HCT VIENE IN PARTICOLARE CONSIDERATO IL VALORE SOGLIA DI HCT CONSIDERATO UNO DEI PARAMETRI CHE MEGLIO ESPRIMEL’AUMENTO DELLA MASSA CORPUSCOLATA.
TRA I CRITERI MINORI VIENE RIMOSSA LA DETERMINAZIONE DELLECOLONIE ERITROIDI SPONTANEE.
NEL MASCHIO CON HB> 18,5 G/DL O HCT>55,5%NELLA FEMMINA CON HB> 16,5 G/DL O HCT >49,5%
�
POTREBBE NON RENDERSI NECESSARIA LA BOM.
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Stratificazione rischio CV nei pz con PV
� ALTO RISCHIO : eta’>60 anni o storia di trombosi
� BASSO RISCHIO : eta’<60 anni e no storia di � BASSO RISCHIO : eta’<60 anni e no storia di trombosi
� Leucocitosi: associata ad un aumento del rischio CV ma non è ancora tra i predittori di rischio
� I fattori generici di rischio CV ( fumo, IA, diabete, ipercolesterolemia, obesita’ ) devono essere tenuti sotto controllo
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Treatment—ESMO Guidelines
� Therapy for patients with PV is determined by their prognostic risk� Low risk patients are those age
< 60 years with no history of thrombosis
� High risk patients are ≥ 60
Assess and address all vascular risk factors
Low risk High risk
PV
• Phlebotomy • Phlebotomy
First line
� High risk patients are ≥ 60 years of age and/or have a history of thrombosis
� ESMO guidelines state that ruxolitinib may be considered as second-line therapy for patients HU-resistant/refractory PV
14
a Or anticoagulants if the patient had a prior venous event.
• Phlebotomy• Low-dose aspirina
• Phlebotomy• Cytoreduction
– Hydroxyurea– Interferon-α
• Low-dose aspirina
• Interferon-α, hydroxyurea, or busulphan
• Ruxolitinib for resistant/refractory to hydroxyurea
• Clinical trial
Second line
Vannucchi AM et al, Annals of Oncology. 2015(Supplement 5);v85-v99.
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Treatment—ELN Guidelines 2018
� The 2018 ELN guidelines provide recommendations on ruxolitinib
� Indications for cytoreductive therapy include � Poor tolerance of phlebotomy or
All Patients• Phlebotomy to maintain HCT < 45%• Low-dose aspirin• Management of cardiovascular risk factors
Low risk High risk
PV
• Monitor for risk/ • Hydroxyurea
First line� Poor tolerance of phlebotomy or
frequent phlebotomy requirement� Symptomatic or progressive
splenomegaly� Severe disease-related symptoms
� Platelet counts > 1,500 × 109/L� Leukocyte count > 15 x 10^9/L
15
• Monitor for risk/ progression
• Hydroxyurea• rINF-α
• rINFα• Ruxolitinib • Hydroxyurea• Intermitted doses
of busulphan in very elderly
Second line
Barbui T, et al. Leukaemia 2018, ahead of online first
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Patients With Inadequately Controlled PV
Guidelines published by the ELN and IWG-MRT define HU resistance and intolerance 1
� A dose of ≥ 2 g/d does not reflect the tolerability of HU use in clinical practice 2
HU Resistance defined as any one of the following criteria1
Need for phlebotomy to keep HCT < 45% for almost 3 monthsa
or
Uncontrolled myeloproliferation (i.e. PLT count > 400 x109/L and WBC count > 10 x109/L)a
or
Failure to reduce massive splenomegaly by > 50% as
1. Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011;29:761-770. 2. Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corp.16
use in clinical practice
� Therefore, existing guidelines may fail to capture all patients poorly served by HU2
aAfter 3 months of ≥ 2 g/d of HU.
Failure to reduce massive splenomegaly by > 50% as measured by palpation or failure to completely relieve
symptoms related to splenomegalya
HU Intolerance is defined as either of the following criteria1
Absolute neurophil count < 1.0 x109/L or PLT count < 100 x109/L orhemoglobin < 10 g/dL at the lowest dose of HU required to achieve a
complete or partial clinicohematologic response
or
Presence of leg ulcers or other HU-related nonhematologic toxicities, such as mucocutaneous manifestations, gastrointestinal symptoms,
pneumonitis, or fever at any dose of HU
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Trattamento dei pazienti a basso rischio ( < 60 anni, no trombosi )
� SALASSOTERAPIA : per ↓ incidenti cardiovascolari mantenere HCT < 45% sia nei maschi che nelle femmine. 250-500 ml di sangue anche ogni 2 giorni (nell’anziano e nel cardiopatico salassi meno abbondanti e meno frequenti). Escluso l’utilizzo dei chemioterapici (solo se il salasso non è efficace)chemioterapici (solo se il salasso non è efficace)
� ASPIRINA A BASSE DOSI ( 100 mg /die ) profilassi primaria di eventi vascolari sia arteriosi che venosi ( studio ECLAP 2004: significativa riduzione delle morti cardiovascolari e degli eventi non fatali) - stroke, IMA, TV e EP , senza aumentare il tasso di emorragie.
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Trattamento pz ad alto rischio ( eta ’ > 60 anni o precedenti vascolari maggiori ) o PV con malattia progressiva ( ↑ fabbisogno di salassi, leucocitosi, splenomegalia progressiva ), sintomi s istemici, prurito intrattabile ( aggiungere ai salassi terapia mielos oppressiva)
� HU: antimetabolita. 1° linea, prevenzione secondaria o primaria di nuovi eventi CV. Cautela nel giovane per il rischio di leucemia
( farmaco o evoluzione PV ? La somministrazione sequenziale di alchilanti ( Busulfano,clorambucile) e P32 puo’ determinare maggiore frequenza di LA.10-20% dei pz: resistenti o refrattari a HU → Ruxolitinib
INFα: antiproliferativo attivo su linea granulocitaria, megacariocitaria ed in � INFα: antiproliferativo attivo su linea granulocitaria, megacariocitaria ed in minor misura su quella eritroide.Con 3 MU x 3/ settimana controllo di malattia e sintomi sistemici nel 60-70% dei pzi (↓Hct < 45% , ↓splenomegalia, controllo prurito ). Effetti collaterali (flu-like sindrome, ↓ ponderale, depressione severa, tossicita’tiroidea ) nel 20-30% dei casi portano a sospensione della cura. Secondo le linee guida europee prima linea, specie nel giovane ad alto rischio (esiste anche la forma peghilata, migliore tollerabilita’ ed efficacia). In Italia non è attualmente autorizzato per la PV
● BUSULFANO : pz > 70 anni, a dosi intermittenti, alchilante potenzialmente leucemogeno ( cotinuativamente e per lunghi periodi ). NO GIOVANI
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Ruxolitinib nella PV
� Studio RESPONSE, trial multicentrico internazionale in aperto: pz con splenomegalia resistenti o intolleranti a HU con ne cessita ’ di salasso.
� valutare l ’efficacia e la sicurezza di Ruxolitinib (10 mg x 2 al dì )i confrontando i risultati con quelli derivati dall’impiego della terapia standard ( HU nella maggior parte dei casi o IFN, anagrelide o farmaci immunomodulatori). Condotto da Alessandro Vanucchi dell’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Firenze, pubblicato su The New England Ospedaliera-Universitaria di Firenze, pubblicato su The New England Journal of Medicine e ha rivelato che nei pz trattati con Ruxolitinib: ↓HCTe del volume della milza n una significativa prop orzione di pz ↓flebotomie, generale ↓sintomatologia PV e minore incidenza di eventi trombotici .
� Circa il 25% dei pazienti con PV trattati con HU sviluppa effetti collaterali o non risponde adeguatamente al trattamento , Con un trattamento che consenta di mantenere l’ematocrito al di sotto del 45% si riduce di 4 volte il rischio di trombosi o di morte per cause cardiovascolari.
RUXOLITINIB NEI PAZIENTI GIOVANI CON PV, AD ALTO RI SCHIO.
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Studi response 1 e 2
� Studi di fase III del farmaco ruxolitinib in Pazienti con Policitemia Vera resistenti e/o intolleranti a precedente terapia con idrossiurea
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RESPONSE TRIAL DESIGN
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RESPONSE: Primary Response •Primary endpoint (composite): Percentage of patients who achieved both Hct control (Hct <45% and no phlebotomy) and spleen response (reduction of SV to <35% from baseline assessed by MRI) at week 32.
P<.0001OR, 28.64
Primary endpoint Individual components of primary endpoint
60%Ruxolitinib
BAT
• 77% of patients randomized to ruxolitinib met at least 1 component of the
primary endpoint
SV, spleen volume
OR, 28.64(95% CI, 4.50-1206)
Primary Composite Endpoint >35% Reduction in SV Hct Control
21%
38%
1% 1%
20%
BAT
Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35
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Complete Hematologic Remission
• CHR is defined as Hct control, PLT count ≤400 × 109/L, and WBC count ≤10 × 109/L
P = .0028a
OR, 3.35(95% CI, 1.43-8.35)
23.6%
aP value, odds ratio and 95% CI were calculated using stratified exact Cochran-Mantel-Haenszel test by adjusting for the WBC/PLT status
(abnormal vs normal) at baseline. WBC/PLT status was defined as abnormal if WBC count was >15 × 109/L, and/or PLT count >600 × 109/L.
• 88.5% of patients who achieved CHR had a durable response at week 48
23.6%
8.9%
Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35
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Improvement in SymptomsPercentage of patients with a ≥50% improvement in MPN-SAF symptom score at week 32a
49
64
37
62
13 17
40
60
80
tient
s, %
Ruxolitinib BAT
aIn patients with scores at both baseline and week 32 MPN-SAF, Myeloproliferative Neoplasm
Symptom Assessment Form
HeadacheDizzinessSkin rednessVision problemsRinging in earsConcentration problemsNumbness/tingling in hands/feet
5 11 13 17
0
20
Pat
MPN-SAFTotal symptom score
Cytokinesymptom cluster
Hyperviscositysymptom cluster
Splenomegalysymptom cluster
TirednessItchingMuscle acheNight sweatsSweating while awake
Fullness/early satietyAbdominal discomfort
n = 74 81 74 80 71 80 63 71
Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35
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RESPONSE-2 Study Design
BAT
n = 74
Crossover to
ruxolitinib
• Resistance to or intolerance of HU (modified ELN criteria)
• Phlebotomy requirement
Prerandomization (day −35)
Hct, 40%-45%
Ran
dom
ized
(1:
1)
Extended
treatment
phaseRuxolitinib
10 mg bid
Week 260
Week 260
� Ruxolitinib-randomized patients had their doses individually titrated for efficacy and safety (to a maximum of 25 mg bid)
� Investigator-selected BAT as monotherapy included HU (at a tolerated dose if the patient were likely to receive benefit), interferon (IFN)/peg-IFN, anagrelide, pipobroman, immunomodulatory drugs, or no medication
� All patients received low-dose aspirin unless medically contraindicated
� Data cutoff date: 29 September 2015
BAT
Week 28
(primary
analysis)
Week 80
n = 75• Nonpalpable
spleen
• ECOG PS ≤ 2
Ran
dom
ized
(1:
1)
Final
analysis
bid, twice daily; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ELN, European LeukemiaNet; PS, performance status.
25
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Primary Response: Hct Control at Week 28
P < .0001
OR, 7.28(95% CI, 3.43-15.45)
� Significantly more patients randomized to ruxolitinib achieved Hct control without phlebotomy (primary endpoint) compared with those randomized to BAT
OR, odds ratio. 8
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Proportion of Patients Receiving Phlebotomies Up to Week 28
� More than 80% of patients in the ruxolitinib arm did not have a phlebotomy, compared with 40% in the BAT arm
� The total number of phlebotomies was much higher in the BAT arm than in the ruxolitinib arm (98 vs 19)
> 4≤ 2
No. of Phlebotomies
9
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RESPONSE study - Ruxolitinib maintains hematocrit control <45%*
Ruxolitinib patients hematocrit control over time 2
Follow-up at Week 80
1.Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35; 2.Kiladjian et al, EHA 20th Congress, Vienna 2015, abstract 5447*HCT control: absence of phlebotomy eligibility
• The probability of maintaining Hct control in the ruxolitinib arm was 97% at week 48 and 87% at week 80
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Ruxolitinib normalizes the white blood cell count
• Patients with the highest WBC counts at baseline (Q 4) had the largest reductions , with mean values in the ruxolitinib arm of approximately 15 × 109/L or lower from week 8 onward (BAT arm remained > 25 × 109/L)
Harrison EHA 2015 EP1353;
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RESPONSE study
Ruxolitinib normalizes platelets count
• In comparison with BAT-treated patients, a higher proportion of ruxolitinib-treated patients had a PLT count ≤ 400 × 109/L at week 32 (60.9% vs 41.1%); likewise, a higher proportion of patients randomized to ruxoliti nib had a PLT count ≤ 600 × 109/L at week 32 (81.8% vs 64.3%)
• Patients with the highest PLT counts at baseline (Q 4) had the largest reductions, with mean values in the ruxolitinib arm of < 500 × 109/L from week 20 onward
Harrison EHA 2015 EP1353;
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Ruxolitinib safety profile
Exposure, Patient-Years Ruxolitinib (n=110) 227.7n (exp adjusted rate)
BAT (n=111) 73.6n (exp adjusted rate)
All grades Grade 3-4 All grades Grade 3-4
All thromboembolic events 4 (1.8) 2 (0.9) 6 (8.2) 2 (2.7)
All infections 67 (29.4) 9 (4.0) 43 (58.4) 3 (4.1)
80-Week Analysis
Herpes zoster infection 12 (5.3) 2 (0.9) 0 0
Nonmelanoma skin cancerPatients with previous historyPatients without previous history
10 (4.4)6 (24.2)
4 (2.0)
2 (2.7)1 (22.3)
1 (1.4)
Disease progressionMyelofibrosisAML
3 (1.3)1 (0.4)
1 (1.4)0
Kiladjian et al, EHA 20th Congress, Vienna 2015, abstract 5447
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Trombocitemia essenziale
Malattia clonale della cellula staminale emopoietica caratterizzata da proliferazione persistente ed incontrollata della serie piastrinopoietica.
Incidenza in Europa: 0,6-2,5 casi ogni 100.000 abitanti Incidenza in Europa: 0,6-2,5 casi ogni 100.000 abitanti per anno.
Nella maggior parte pz > 50 anni, senza distinzioni di sesso; secondo picco di incidenza intorno ai 30 anni di secondo picco di incidenza intorno ai 30 anni di età, con prevalenza di sesso femminile. età, con prevalenza di sesso femminile.
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Le tre mutazioni driver nella trombocitemia (JAK2, MPL e CALR) confermano la presenza di malattia clonale
JAK2 (V617F) : circa il 50-60% dei pz con TE
Calreticolina (CALR) , una proteina che regola il Calreticolina (CALR) , una proteina che regola il metabolismo del calcio nel reticolo endoplasmatico delle cellule. CALR mutata di tipo 1 (delezioni) e 2 (inserzioni), viene riscontrata in circa il 30% dei casi con TE e PMF che di regola sono JAK2 negativi. In confronto con i casi JAK2 mutati, i pazienti con la mutazione di CALR sono più giovani, presentano più elevati livelli di piastrine e più bassi valori di leucociti ed emoglobina, hanno meno trombosi e appartengono più frequentemente alla categoria a basso rischio vascolare
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MUTAZIONI DEL GENE MPL � CIRCA IL 3-7%
Trombopoietina (TPO) regola megacariocitopoiesi e produzione piastrinica, tramite il recettore della TPO, c-Mpl. Normalmente TPO inversamente proporzionale a PLT e massa megacariocitaria.
I pz con TE hanno TPO normale o moderatamente ↑, cio’sembrerebbe correlato a difetto del recettore piastrinico, c-Mpl, piuttosto che a iperproduzione di TPO.
Mutazioni costitutive MPL riscontrate in casi di trombocitosi ereditaria. In una piccola % di pz con TE (1-5%) descritte mutazioni somatiche attivanti dell’esone 10 del gene MPL.
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LE TE CON TRIPLICE NEGATIVITA’RAPPRESENTANO IL 20% RAPPRESENTANO IL 20% DEI CASI CIRCA.
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TE quadro clinico- > parte dg occasionale, pz asintomatico . In genere, ottima QoL.
- Nel 35% sintomi vasomotori ( cefalea, vertigini, ronzii, parestesie, disturbi della vista, fenomeni Raynaud-simili, eritromelalgia )
- rari i sintomi sistemici (sudorazioni notturne, calo ponderale, febbre). Prurito raramente presente.
- 20% pz alla dg modesta splenomegalia e il 15-20% epatomegalia
- Eventi CV di natura trombotica arteriosa o venosa (IMA, angina, ictus cerebri, TIA, TVP o tromboflebiti superficial i, trombosi splancniche) o emorragica (epistassi, gengivorragia o emorragie del tratto GI) sono le cause più frequenti di mortalità e morbilit à.All'esordio rispettivamente nel 15-20% e nel 25-30% dei pazienti
- La trasformazione in MF o LA: evento infrequente e per lo più tardivo.
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Criteri WHO per la diagnosi di trombocitemia essenziale
Codificati nel 2008 ( includono valutazioni cliniche, morfologiche, genetiche e molecolari ).Per la diagnosi devono essere soddisfatti tutti e quattro i criteri.
1 PLT > 450.000/µl
2 Proliferazione prominente della linea megacario citaria allo 2 Proliferazione prominente della linea megacario citaria allo studio midollare
3 Esclusione di policitemia vera, mielofibrosi pri maria, leucemia mieloide cronica, sindrome mielodisplastica.
4 Presenza della mutazione JAK2 (V617F) o di altre a nomalie clonali. Se assenti, è necessario escludere le trom bocitosi secondarie (da carenza di ferro, stati infiammatori, infezioni croniche, neoplasie)
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REVISIONE DEL 2016:
IMPORTANZA DELLE MUTAZIONI
IMPORTANZA DELL’ISTOLOGIA MIDOLLARE �
SEPARAZIONE DELLASEPARAZIONE DELLATE IN “FORME VERE” E IN FORME “INIZIALI MIELOFIBROSI” CHETENDONO AD EVOLVERE IN MODO PIU’ RAPIDO VERSO LA MIELOFIBROSI
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Diagnosi differenziale1 trombocitosi reattive : emorragia acuta, sideropenia, infiammazioni o
infezioniacute o croniche, neoplasie, dopo intensa attività fisica, i postchemioterapia, terapia con vitamine emoattive, post splenectomia (piastrine anche > 1 milione/µL, poi ↓ e si stabilizzano in 3-6 mesi ).
2 malattie mieloproliferative croniche . PV (compresi i quadri di PV mascherati da carenza di ferro, in cui HB puo’ essre normale ) e MPF primaria: necessaria BOM. LMC: ricercare la traslocazione t(9;22)
3 Forme rare di sindrome mielodisplastica associate a piastrinosi. Sindrome 5q- , decorso favorevole, più frequente nel sesso femminile, anemia macrocitica, piastrinosi. Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi (RARS-t), nella classificazione WHO tra sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative: con anemia macrocitica, piastrinosi e nel 50% circa dei casi JAK 2 mutato.
4 Trombocitosi ereditaria forma rara, AD, si presenta in giovane età: elegata a mutazioni costitutive del gene TPO o del suo recettore MPL.
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� Paziente a basso rischio vascolare ( tutti i seguenti fattori):
♦ età < 60 anni ♦ assenza di precedenti eventi trombotici o emorragic i ♦ conta piastrinica < 1.500.000/µl
� Paziente ad alto rischio vascolare ( almeno uno dei seguenti fattori):
♦ età ≥ 60 anni ♦ presenza di precedenti eventi trombotici o emorragi ci ♦ conta piastrinica > 1.500.000/µl♦ conta piastrinica > 1.500.000/µl
Il 45% circa dei pz ad alto rischio sviluppa a problemi trombotici seri se non trattato mentre la terapia citoriduttiva ↓sensibilmente questo rischio.
Altri potenziali fattori di rischio trombotico al mo mento ancora oggetto di studio, sono la leucocitosi, lo stato di attivazi one dei granulociti e delle piastrine e la presenza della mutazione JAK2 V6 17F.
Ruolo importante come cofattori i noti fattori di rischio CV: fumo, IA, dislipidemia, diabete, obesita’), che devono essere tenuti sotto controllo.
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TE Terapia� Obiettivo: prevenire le complicanze trombotiche ed emorragiche.
� Non tutti i pazienti necessitano di terapia citoridu ttiva alla diagnosi. Secondo le linee guida attualmente in uso (European LeukemiaNet Guidelines, 2011), solo i pz ad alto rischio vascolare .
� I criteri di risposta alla terapia (definiti ad opera dell’European LeukemiaNet): piastrine < 400.000/µl e GB < 10.000/µl + scomparsa della splenomegalia e dei sintomi sistemici, se presenti all’esordio. della splenomegalia e dei sintomi sistemici, se presenti all’esordio.
� Farmaci antiaggreganti , ( Aspirina a basse dosi), in tutti i pz, ad eccezione di quelli con precedenti manifestazioni emorragiche o patologie GI potenzialmente emorragiche (gastrite ulcerosa).
.
LE DECISIONI TERAPEUTICHE SI BASANO SULLA CATEGORIA DI RISCHIO DEL SINGOLO PAZIENTE
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Diagnosi di TEDiagnosi di TE
Assenza di sintomiAssenza di sintomi
EtaEta’’< 60 anni< 60 anni
PLT inf. 1.500.000/mcLPLT inf. 1.500.000/mcL
Storia di o presentazioneStoria di o presentazione
Con trombosi o emorragia >Con trombosi o emorragia >
oppure etaoppure eta’’> 60 anni> 60 anni
oppure PLT>1.500.000/mcLoppure PLT>1.500.000/mcL PLT inf. 1.500.000/mcLPLT inf. 1.500.000/mcLoppure PLT>1.500.000/mcLoppure PLT>1.500.000/mcL
Th citoriduttiva: HU prima scelta, Th citoriduttiva: HU prima scelta,
INF giovani e gravidanzaINF giovani e gravidanza
Anagrelide 2Anagrelide 2°° linea nei giovani, intoll o refratt a HUlinea nei giovani, intoll o refratt a HU
+ Asa 100 mg + Asa 100 mg
se trombosi maggiori o sintomi microvascolarise trombosi maggiori o sintomi microvascolari
No terapia citoriduttivaNo terapia citoriduttiva
Riconsiderare se complicanzaRiconsiderare se complicanza
Asa 100 mg al dAsa 100 mg al dìì se sintomi se sintomi
microvascolarimicrovascolari
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Terapia TE� HU: antimetabolita 15-20 mg/kg/die: dose iniziale di 1000-1500 mg/die
fino a risposta, poi dose modulata in base all’emocromo, in genere 500-1000 mg/die. Buon controllo delle complicanze vascolari, buona qualitàdi vita. Non fare ↓GB < 2.500/mcL. 1° linea per la TE .
� ALFA Interferone controinficato nei disturbi mentali o tiroideiattività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria. Risposta nel 70-80% dei pz ( inizialmente 3 MU/die poi 9 MU alla settimana. I problemi: 1) via di somministrazione (sottocutanea tre volte alla settimana) 2) effetti collaterali, interruzione del trattamento nel 20-30% pzi. 2) effetti collaterali, interruzione del trattamento nel 20-30% pzi.
L'assenza di rischio mutageno e teratogeno lo rende particolarmente sicuro nei pz < 40 anni e gravide.
� ANAGRELIDE soppressione selettiva della megacariocitopoiesi. Controindicazioni severa insufficienza cardiaca, epatica, o renale. 0,5 mg x 2 al dì ( max 10 mg/die in genere 1-2 mg/die ). Effetti collaterali: cefalea, ritenzione idrica, disturbi GI, cardiovascolari e neurologici. Per i cardiopatici valutazione ECG ed ecocardiografica prima e durante il trattamento ).
� In corso studi con Ruxolitinib
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SOSPETTA DIAGNOSI DI MPN
JAK2 +JAK2 -
PVTE, PMF, FASE
PREFIBROTICA DI PMF
DIAGNOSI DIFFERENZIALE ATTRAVERSO
ISTOLOGIA MIDOLLARE
CALR
SE CALR+: TE, PMF, PREFIBROSI PMF
DIAGNOSI DIFFERENZIALE ATTRAVERSO
ISTOLOGIA MIDOLLARE
SE CALR-: SI RICERCA
MUTAZIONE MPL
MPL+:TE, PMF, PREFIBROSI PMF:
PER LA DG DIFFER. SI ESEGUE
ISTOLOGICO
MPL-:TRIPLICE NEGATIVITA’ �DIAGNOSI NON
ESCLUSA: SI ESEGUE
ISTOLOGICO
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Grazie per l’attenzione