POLIKETIDA DAN ALUR ASAM SIKIMAT

1.1 POLIKETIDA

Metabolit sekunder adalah senyawa yang disintesis oleh makhluk hidup bukan untuk

memenuhi kebutuhan dasarnya, akan tetapi untuk mempertahankan eksistensinya dalam

berinteraksi dengan ekosistem. Fungsi metabolit sekunder adalah untuk mempertahankan diri dari

kondisi lingkungan yang kurang menguntungkan, misalnya untuk mengatasi hama dan penyakit,

menarik polinator, dan sebagai molekul sinyal (Verpoorte & Alfermann, 2000). Senyawa-senyawa

yang merupakan golongan metabolit sekunder salah satunya adalah poliketida.

Jalur Metabolisme Sekunder Utama

Poliketida adalah senyawa fenolik yang berasal dari jalur asetat-malonat. Senyawa

poliketida mempunyai kerangka dasar aromatik yang disusun oleh beberapa unit dua atom

karbon dan membentuk suatu rantai karbon yang linier yakni asam poli β-ketokarboksilat

yang disebut rantai poliasetil (Harborne, 1987).

Poliketida atau yang sering disebut dengan peptida nonribosom dibentuk oleh

enzim besar yang multifungsional dengan kelompok situs katalitik yang terkoordinasi,

yaitu Polyketide Synthase (PKS) dan Non-Ribosomal Peptide Synthase (NRPS) (Zhao et

al. 2007).

Pada awalnya suatu poliketida diperkirakan berasal dari unit-unit asetil-CoA

berkondensasi melalui reaksi Claisen membentuk ester poli-ß-keto. Tetapi studi biosintesis

menemukan bahwa penambahan rantai bukan oleh asetilCoA tetapi oleh malonilCoA yang

memiliki Ha lebih bersifat asam sehingga menyediakan nukleofil yang lebih baik dari pada

asetilCoA.

Biosintesis Poliketida

CH3 COOH CH3 COOH

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH CH3 CO CH2 COOH

CH3 CO CH2 COOH(CH2)2

REDUKSI

CH3 CH2 CH2 COOH

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH(CH2)2

REDUKSI

CH3 CH2 CH2 COOH(CH2)2

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH(CH2)4 CH3 CO CH2 COOH(CH2)4

ASAM LEMAK POLIKETIDA

C2

C2

C2

C2

Cn

Biosintesis asam lemak dan poliketida

Poliketida aromatik merupakan suatu poliketida yang memiliki karakteristik yaitu

struktur polisiklik aromatik. Biosintesis poliketida aromatik mirip dengan biosintesis

asam lemak. Perbedaan pembentukan asam lemak dan senyawa poliketida aromatik

terletak pada peristiwa reduksi sebelum penambahan asetil-CoA lebih lanjut.

Biosintesisis poliketida berasal dari suatu reaksi kondensasi asetil-CoA dengan

senyawa malonil-CoA. Pada dasarnya, asetil-CoA dibentuk dari asam asetat yang

mengalami pengaktivan pada gugus karboksilnya menjadi bentuk tio ester dengan bantuan

enzim Poliketida Sintase (PKS), sedangkan malonil-CoA berasal dari asetil-CoA yang

mengalami karboksilasi pada gugus metilennya.

1. Pembentukan rantai karbon poliasetil

Pembentukan rantai poliasetil (suatu produk menengah yang berupa rantai karbon

linear poli-β-keton) ini terjadi melalui suatu reaksi kondensasi Claisen antara unit

pemula (asetil-KoA) dan unit perluasan (malonil-KoA). Pembentukan rantai poliasetil

terjadi dengan bantuan enzim poliketida sintase. Setelah terbentuk rantai diketida,

terjadi reaksi perpanjangan rantai dengan adanya penambahan gugus asetil yang

berasal dari malonil-KoA. Reaksi perpanjangan ini sangat ditentukan oleh enzim asil

transferase. Enzim tersebut berfungsi untuk memundahkan gugus asil dari malonil-

KoA ke enzim poliketida sintase agar enzim tersebut hanya melakukan siklus

kondensasi. Mekanisme pembentukan rantai poliasetil terdapat pada gambar dibawah

ini:

Mekanisme pembentukan rantai poliasetil

Rantai poliasetil yang dihasilkan memiliki kereaktifan yang sangat tinggi karena

rantai poliasetil tersebut memiliki gugus metilen yang dapat bertindak sebagai Nukleofil

dan gugus karbonil yang bertindak sebagai Elektrofil. Karena kereaktifannya tersebut,

rantai poliasetil dapat mengalami berbagai macam reaksi modifikasi seperti, regiospesifik,

reduksi, siklisasi atau aromatisasi dengan bantuan enzim yang sesuai.

2. Kondensasi dan Siklisasi (Aromatisasi Molekul)

Karena sifatnya yang sangat reaktif, poliasetil tersebut mampu melakukan reaksi-

reaksi tertentu, diantaranya ;

2.1 Kondensasi Intramolekuler

a. Kondensasi Aldol

Pada kondensasi aldol terjadi reaksi antara gugus metilen dengan gugus

karbonil dari poliasetil membentuk suatu turunan asam Orselinat dan turunan

Antrakuinon.

CH3

COOH

OHHO

COOH

O

O

O

4 X C2

ASAM ORSELINAT

CH3

COOH

OO

b. Kondensasi Claisen

Pada kondensasi Claisen terjadi reaksi antara gugus metilen dan gugus

karboksilat pada molekul poliasetil. Kondensasi ini menghasilkan poliketida

turunan Asil Floroglusinol.

O

COOH

O O

O O O

O

8 X C2

OH O OH

HO CH3

COH

O

(O)

OH O OH

HO CH3

C

ENDOKROSIN

OH

O

O

OH O OH

HO CH3

EMODIN

O

2.2 Siklisasi

a. Laktonisasi

Pada reaksi laktonisasi terjadi reaksi antara gugus hidroksil dengan gugus

karboksil dari poliasetil membentuak suatu lakton (ester siklik). Gugus

hidroksil dari poliasetil dihasilkan ketika gugus karbonil pada poliasetil

bertautomer menjadi bentuk enolnya. Reaksi ini menghasilkan senyawa

turunan α – piron.

CH2

C

CH2

C

CH2

C

H3C

O

O

OH

O

O

H3C

O O

OO

H3C

HO OH

OHO

ASETIL FLOROGLUSINOL

H3C CH2C

O

CH2C C

H2C C

O O

0H

O

HO

O

O

OH3C O

O

OH

OH3COH

TETRA - ASETIL

a - PIRON

H3C CH2C

O

CH2C C

H2C C

O O

0H

O

HO

O

O

OH3C O

O

OH

OH3COH

TETRA - ASETIL

a - PIRON

b. Eterifikasi

Pada reakis eterifikasi terjadi reakis antara gugus hidroksil dengan gugus

karbonil dari poliasetil membentuk eter siklik. Reaksi ini menghasilkan

senyawa turunan kromon yaitu turunan γ – piron.

H3C CH2C

O

CH2C C

H2C C

O O

0H

O

HO

O

O

CH3H3C O

O

O

CH3HOOH

TETRA - ASETIL

- PIRON

Klasifikasi Poliketida

Secara umum, poliketida terbagi ke dalam dua golongan, yaitu poliketida aromatik

(yang terdiri dari satu sampai enam cincin aromatik) dan poliketida kompleks yang terdiri

dari makrolida dan ansamicin (yang memiliki cincin lakton atau laktam), poliena dan

polieter.

1. Poliketida Aromatik

Poliketida aromatik digolongkan menjadi beberapa golongan berdasarkan pada

pola-pola struktur tertentu yang berkaitan dengan jalur biogenesisnya. Secara umum

terdapat lima golongan utama senyawa poliketida aromatik yaitu ;

a. Turunan Asil Floroglusinol

b. Turunan Kromon

c. Turunan Benzokuinon

d. Turunan Antrakuinon

Penamaan Poliketida

Dalam sistem penamaan poliketida, suatu poliketida memiliki mempunyai bagian

umum yang tetap, yaitu cincin benzokuinon.

Senyawa Benzokuinon

(a) (b) (c)

Keterangan : Senyawa (a) adalah naftakuinon

Senyawa (b) adalah Benzokuinon

Senyawa (c) adalah Antrakuinon

Contoh penamaan poliketida

O

O

OH

O

O

(a)2-hidroksinaftakuionon (b) 1,4-Naftakuinon

2.2 ASAM SHIKIMAT

Asam shikimat pertama kali diisolasi pada tahun 1885 oleh Eykman dari tanaman yang

berasal dari Jepang, Illicium anisatum. Nama shikimat diturunkan dari nama tanaman yang

berasal dari Jepang. Peranan asam shikimat dapat menggantikan asam amino esential

fenilalanin, tirosin, dan triptopan dalam auksotropik mutan Escherichia coli hingga ia

merupakan zat antara dalam serangkaian biosintesis.

Asam shikimat merupakan senyawa pemula bagi banyak senyawa alami, terutama

penyusun tumbuhan yang mengandung cincin aromatis.

Contoh-contoh senyawa turunan asam shikimat yang terjadi secara alami :

O

OH

C6H11O5 OH

COOH

OH

CHO

OCH3

COCH3

Arbutin Asam p-Hidroksi-benzoat

Vanilin Asetofenon

(Hidrokuinon-D-glukopiranosida)

.

Biosintesis Asam Shikimat

Pembentukan asam shikimat diawali dengan kondensasi aldol antara eritrosa dan asam

fosfoenolpiruvat. Pada kondensasi ini, gugus metilen C=CH2 dari asam fosfoenolpiruvat berlaku

sebagai nukleofil dan mengadisi gugus karbonil C=O eritrosa, menghasilkan gula dengan 7 unit

atom karbon. Selanjutnya reaksi yang analog (intramolekuler) menghasilkan asam 5-

dehidrokuinat yang mempunyai lingkar sikloheksana, yang kemudian diubah menjadi asam

shikimat.

CH HC

O

HO

CH OHCH2

HO

O PO3H2

CCOOH

H2C

CH2OH

CH

CH

CH

CH2

CO COOH

HO

OH

OH

CH2

C

CH

CH

CH2

CO COOH

HO

OH

OH

HO COOH

O

OH

OH

COOH

O

OH

OHHO

OH

OH

COOH

+

ERITROSA FOSFOENOLPIRUVAT

BIOSINTESIS ASAM SHIKIMAT

ASAM SHIKIMAT ASAM-5-DEHIDROKUINAT ASAM SHIKIMAT

Jalur Asam Shikimat

Jalur asam sikimat merupakan jalur alternatif menuju senyawa aromatic, utamanya L-

fenilalanin, L-tyrosin, L-triptofan. Jalur ini berlangsung dalam mikroorganisme dan tumbuhan,

tetapi tidak berlangsung dalam hewan, sehingga asam amino aromatik merupakan asam amino

esensial yang harus terdapat dalam diet manusia maupun hewan.

Ringkasan pembentukan Tritopan, Tirosin dan Fenilalanin melalui jalur asam shikimat :

Fosfoenolpiruvat+

D-eritrosa-4-fosfat

Asam 3-Deoksi-D-arabino heptulosonat-7-fosfat

Asam 3-dehidroquinatAsam quinat

Asam galat Asam 3-dehidroshikimat

Asam shikimat

Asam khorismatAsam p-NH2-benzoat

Asam fenilpiruvat

FenilalaninFenilalanin

Asam p-OH-fenilpiruvat

Asam antranilat

Triptofan

Asam prefenat

.