polimixinas evidencia terapeutica
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POLIMIXINASPaulina Gálvez Pineda
Residente de Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana
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POLIMIXINAS
• 1947• Grupo de antibióticos polipeptídicos• 5 compuestos químicos: polimixinas A-E • Polimixina B sulfato• Polimixina E (colistina)
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COLISTINA
• 1950
• Bacillus colistinus
• Japón, Europa, Estados Unidos
Bacillus spp.
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COLISTINA - PARENTERAL
• 1980: cae en desuso por alta incidencia de nefrotoxicidad.
• Últimas 2 décadas: infecciones pulmonares por Gram negativos multiresistentes en pacientes con fibrosis quística.
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COLISTINA PARENTERAL EN LA ACTUALIDAD
P. aeruginosa
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AMINOACIDOS
D-leucinaL-treoninaL-alfa, gamma ácido diaminobutírico
ACIDOS GRASOS
Ácido 6-metil-octanoico:colistina sulfatoÁcido 6-metyl-eptanoico:metansulfonato sódico (1961)
DECAPÉPTIDO CATIONICO
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• Admon oral• Descontaminación intestinal• Uso tópico (infecciones de
piel)Colistina sulfato
• PROFARMACO INACTIVO• Colistina sulfato• Menos potente/menos tóxico • Admon parenteral (IV-IM-
MNB)
Metansulfonato sódico
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METANSULFONATO SÓDICO: MECANISMO DE ACCIÓN
• ACTIVIDAD BACTERICIDA
• ACTIVIDAD ANTI-ENDOTOXINA
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PARED CELULAR DE BACTERIAS GRAM NEGATIVAS
LPS (ANION)-Mg+-Ca+
ACTIVIDAD BACTERICIDA
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POTENTE ACTIVIDAD ANTI-ENDOTOXINA
ESTRUCTURA DEL LPS
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MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
• Modificaciones del LPS***
• Disminución del contenido de Mg+ en la envoltura celular
• Bombas de expulsión
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Modificaciones del LPS
(disminución de la expresión del lípido A)
E. coli
K. pneumoniae
P. aeruginosa
A. baumaniiE. coli
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Modificaciones del LPS
(sustitución de grupos fosfato en el LPS)
Salmonella spp.
E. coli
Salmonella typhi
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A. baumanii
• Mutación de 3 genes (IpxA, IpxC, IpxD)• Pérdida completa del lípido A en el LPS
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P. aeruginosa
• Disminución de contenido de Mg+ en la envoltura celular• Bombas de expulsión
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Enterobacterias
• Reguladores loci pmrA y phoP inducen cambios en la carga eléctrica del LPS.
ANION CATION
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PARÁMETROS PK/PD
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Colistina sulfato y Metansulfonato sódico
• IN VITRO: 31.2% de metansulfonato sódico se hidroliza a colistina sulfato en 4 horas (37C)
• No se absorben por TGI cuando son adminitrados VO
• Unión a proteínas: 55%
• Excreción: filtración glomerular
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DIFERENCIAS CON COLISTINA SULFATO
Metansulfonato sódico
• Vida media más corta• Menor afinidad por tejidos
(hígado, pulmón, riñón, cerebro, corazón y músculo)• Menor potencia• Menor toxicidad
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Espectro de actividad
• Acinetobacter spp.• Pseudomonas aeruginosa• Klebsiella spp.• Enterobacter spp.• Escherichia coli• Salmonella spp.• Shigella spp.• Citrobacter spp.• Haemophilus influenzae
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Espectro de actividad
• Mycobacterium xenopi• Mycobacterium intracellulare• Mycobacterium tuberculosis• Mycobacterium fortuitum• Mycobacterium phlei• Mycobacterium smegmatis
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Resistencia natural
• Neisseria spp.• Moraxella catarrhalis• H. pylori• P. mirabilis• Burkholderia cepacia• Serratia marcescens• Morganella morganii• Brucella spp.
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Susceptibilidad In Vitro
COLISTINA SULFATO
(principio activo)
Acinetobacter baumanii
RESISTENTE: mayor o igual a 4mg/L
Pseudomonas aeruginosa
RESISTENTE: mayor o igual a 8mg/L
Enterobacterias: no establecido
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Susceptibilidad In Vitro
• Sociedad Francesa de Microbiología
Enterobacterias
SENSIBLE: igual o menor de 2mg/L
RESISTENTE: mayor de 2mg/L
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Susceptibilidad In Vitro
• Sociedad Británica de Microbiología
Enterobacterias
SENSIBLE: igual o menor de 4mg/L
RESISTENTE: igual o mayor de 8mg/L
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Indicaciones
Infecciones por Gram negativos resistentes a otros antibióticos disponibles, con susceptibilidad in vitro confirmada.
• Monoterapia• Terapia combinada
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Toxicidad y Efectos Adversos
• Nefrotoxicidad (necrosis tubular aguda) (mecanismos desconocidos)
• Neurotoxicidad (mareo, debilidad, parestesias, vértigo, alteraciones visuales, confusión, ataxia, bloqueo neuro-muscular: falla respiratoria, apnea)
DOSIS DEPENDIENTES
REVERSIBLES CON SUSPENCIÓN DEL AB
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POLIMIXINA B SULFATO
• 1947
• Bacillus polymyxa
• Disponible en forma parenteral
Bacillus spp.
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• Inhibe la activación del complemento y la producción de macrófagos, IFN-gamma, TNF-alfa, IL-1 inducidos por LPS.
POLIMIXINA B SULFATO:MECANISMO DE ACCION
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• Cmax: 8mcg/mL
• Vida media: 6 horas
(paciente anúrico: de 2 a 3 días)
• Vd: bajo
• Eliminación renal
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Evans ME, et al. Polymyxin B Sulfate and Colistin: Old Antibiotics for Emerging Multiresistant Gram-Negative Bacteria. The Annals of Pharmacotherapy. 1999.
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Toxicidad
MAS POTENTE Y MAS TOXICO QUE COLISTINA
• Se une fuertemente a tejidos: riñón, cerebro, hígado, pulmón. (persiste por 5 a 7 días pos AB)
• Nefrotoxicidad• Neurotoxicidad• Toxicidad acumulativa • Toxicidad persiste a pesar de suspender AB• Difícil remoción con diálisis
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Metansulfonato sódico: ¿Esquema de Dosificación?
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Dosis recomendada por fabricantes: Función renal normal
Estados Unidos: • 2.5-5 mg/kg/día (2-4 dosis)
Inglaterra: • < 60 kg de peso: 4-6 mg/kg/día (3 dosis)• 60 kg de peso: 80-160mg (3 dosis)
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Ajuste de dosis renal recomendada por fabricantes
FUNCION RENAL DOSIS
Creatinina 1.3-1.5 mg/dL 160mg IV cada 12 horas
Creatinina 1.6-2.5 mg/dL 160mg IV cada 24 horas
Creatinina > 2.6 mg/dL 160mg IV cada 36 horas
Hemodiálisis 80mg pos dialisis
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GUIAS DE DOSIFICACION INAPROPIADAS
FALLO TERAPEÚTICOEMERGENCIA DE
RESISTENCIA BACTERIANA
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• OBJ: desarrollar un modelo PK de colistina sulfato y de metansulfonato sódico en el paciente crítico.
• 105 pacientes críticos:
• TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2
• 89 pacientes sin HD• 12 pacientes en HD intermitente
(HD Flow rate: 500-600ml/min)• 4 pacientes en TRR continua
(HD Flow rate: 42ml/min)
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Garonzik, SM et al. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2011.
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METANSULFONATO SODICO
• Admon IV en infusión corta (rango: de 9 a 180 min)
• Dosis entre 75 y 410mg/día (media: 200mg de colistina activa)
150mg colistina activa=400mg metansulfonato sódico
• Intervalo de dosificación entre 8 y 24 horas
(esquema determinado por médico tratante)
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Antes de la infusión
Al final de la infusión
A las 0.5, 1, 2, 4 y 8 horas
A las 12 horas o inmediatamente antes de la sgte.
dosis
8 MUESTRAS ENTRE LOS DIAS 3 y 4 DE TRATAMIENTO
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SIN HD
TRR CONTINUA
HD INTERMITENTE
Garonzik, SM et al. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2011.
METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO
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DOSIS CARGA= (todas las categorías de pacientes)
(Promedio de la CSS META de colistina sulfato) x 2 x PESO (Kg)
USAR EL MENOR PESO = ENTRE IDEAL Y ACTUAL
DOSIS MÁXIMA RECOMENDADA = 300MG
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DOSIS DE MANTENIMIENTO (a las 24h de la dosis carga)
PACIENTES SIN HD
PACIENTES HD INTERMITENTE
Última hora de la sesión de HD
Después de la sesión de HD
PACIENTES TRR CONTINUA
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DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES SIN HD
• Dosis día de colistina sulfato=
(Promedio de la concentración plasmática META de colistina sulfato) x (1.5 x CrCL + 30)
• Intervalo de dosificación (de acuerdo a CrCL)=
< 10 ml/min/1.73m 2 – cada 12 horas
10-70 ml/min/1.73m 2 – cada 12 u 8 horas
> 70 ml/min/1.73m 2 – cada 12 u 8 horas
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DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES HD INTERMITENTE
• Dosis día de colistina sulfato= (Día sin HD)
30mg de colistina sulfato = 1mg/L de la concentración plasmática META de colistina sulfato
• Dosis día de colistina sulfato= (Día con HD)
Dosis suplementaria: adicionar el 50% a la dosis día (sin HD) si se va a administrar durante la última hora de la sesión de HD
Dosis suplementaria: adicionar el 30% a la dosis día (sin HD) si se va a administrar después de la sesión de HD
Se recomiendan 2 dosis cada día
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DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES TRR CONTINUA
• Dosis día de colistina sulfato=
192mg de colistina sulfato = 1mg/L de la concentración plasmática META de colistina sulfato
Se recomiendan de 2 a 3 dosis cada día
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GRACIAS