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PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde et thérapeutiques et thérapeutiques médicamenteusesmédicamenteuses
O. MeyerCHU Bichat – 75018 Paris
Présentation du 27/09/2005
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
P.R. épidémiologieP.R. épidémiologie
1er rhumatisme inflammatoire chronique4F / 1HPic d’incidence : 40-60 ansPrévalence en France : 0,3 à 0,5 %Incidence en France : 12,7/105 F
4,7/105 H
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P.R étiologieP.R étiologie
Origine multifactorielleFacteurs endogèneso Génétique : HLA DR et autres locio Hormonaux (grossesse)
Facteurs exogèneso Environnementaux (germes)o Psychologiques
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P.R pathogénieP.R pathogénieMaladie immunologique hyperactivité T
hyperactivité BNombreux antigènes pressentis :
endogènes (auto)o Collagène IIo Protéines du cartilage : gp39o Glucose 6P isoméraseo Calpastatineo Protéines citrullinées
exogèneso Agents infectieux. EBV… bactéries (mycobactéries,
Esch. Coli)o Protéines du choc thermique HSPo Superantigènes
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P.R conséquences P.R conséquences sociosocio--professionnellesprofessionnelles
1. Évolution progressive 10%polycyclique 70%monocyclique 20%
2. Arrêt d’activité professionnelle à 10 ans : 51 à 72%
3. Patients < 65 ans : 60 à 70% ont d’importantes difficultés professionnelles à 5 ans
Coût indirect élevé
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RA is Characterised by RA is Characterised by SynovitisSynovitis and and Joint DestructionJoint Destruction
NORMAL RA
Synovialmembrane
Cartilage
CapsuleSynovialfluid
Inflamed synovial
membrane
Pannus
Major cell types:• T lymphocytes• macrophages
Minor cell types:• fibroblasts• plasma cells• endothelium• dendritic cells
Major cell type:• neutrophils
Adapted from Feldmann M, et al. Ann Rev Immunol. 1996;14:397-440; Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):1-14; Tak P, Bresnihan B. Arthritis Rheum. 2000;43:2619-2633.
Cartilage thinning
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Synovite rhumatoïde du poignetSynovite rhumatoïde du poignet
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Pannus synovial : Pannus synovial : interface synovialeinterface synoviale--osos
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Erosions Erosions MCPMCP
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PR : Potentiel érosif du PR : Potentiel érosif du pannus pannus synovialsynovial
15 Octobre 2001 15 Mars 2002
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PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
Clinical Presentation & Corresponding Clinical Presentation & Corresponding RadiographsRadiographs
Length of disease:1.5 years Length of disease: 5 years Length of disease:12.5 years
SHARP score: 23 SHARP score: 56 SHARP score: 96
ATTRACT Radiographic AnalysisATTRACT Radiographic Analysis
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Clinical Presentation &Corresponding Clinical Presentation &Corresponding RadiographsRadiographs
Length of disease: 20 years
SHARP score: 113
Length of disease: 21 years
SHARP score: 123
ATTRACT Radiographic AnalysisATTRACT Radiographic Analysis
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P.R mortalitéP.R mortalité
Formes graves (extra-articulaires)Mortalité à 5 ans : 40% versus 12%
Décès 4 à 10 ans plus tôt que dans la population normaleo Risque cardiovasculaire (RR 2,79)o Risque infectionso Risque lymphome
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Prise en charge thérapeutiquePrise en charge thérapeutique
MultidisciplinaireMédecinsKinésithérapeute / ergothérapeute / orthésisteChirurgien orthopédiquePsychologueDiététicienneAssistante socialeInfirmièrePodologue
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Grands principes du traitementGrands principes du traitement
Information / éducation +Approche médico-psychologique +Traitement médicamenteux général +Traitements locaux +Réadaptation fonctionnelle +Chirurgie
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Traitements médicamenteuxTraitements médicamenteux
1. Antalgiques2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens Cox1 /
Cox2/5-Lox3. Corticoïdes4. Traitements de fond / (DMARDS)
o AMSo Oro Sulfasalazineo Thiolso Methotrexate
o Leflunomideo Ciclosporineo Azathioprineo Biothérapies
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Coûts mensuels des traitements Coûts mensuels des traitements de fond (€)de fond (€)
Hydroxychloroquine 10,80Sels d’or IM 21,35Sels d’or p.o 52,35D-Pénicillamine 38,02Thiopronine 52,93Sulfasalazine 28,36Novatrex p.o (10 mg/sem) 36,96Methotrexate p.o 35,87
IM 49,63Leflunomide 104,59Ciclosporine 272,03Enbrel® 1160Remicade ® 829,67 à 948,17Humira ® 1300Kineret ® 974,55
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Traitement de fond de la PRTraitement de fond de la PR1. Diminue l’inflammation
Scores composites : o ACR 20 – 50 – 70o DAS 28, DAS 44
2. Empêche la détérioration structuraleScore radiologique de Sharp
3. Améliore la fonction / qualité de vieScore HAQ ; SF36 ; AIMS2, …
4. Est bien toléré ratio bénéfice / risque
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Quelle stratégie utiliser ? Étude Best StrategyQuelle stratégie utiliser ? Étude Best Strategy
PR < 2 ans
Stratégiesuccessive
Stratégieadditive
Stratégie combinaison
Stratégieanti-TNF
ACR 2003 - D’après Goekoop-Ruiterman (L4)
MTX 15 mg
MTX 25 mg
SSZ
Léflunomide
MTX 15 mg
MTX 25 mg
MTX + SSZ
MTX 7,5 mg+ SSZ
+ prednisone60 mg 7,5 mg
MTX 25 mg+ IFX 3 mg/kg
MTX 25 mg IFX 10 mg/kg
MTX + CsAprednisone
SSZMTX + SSZ+ HCQ
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Étude Best Strategy – résultats cliniques comparésÉtude Best Strategy –– résultats cliniques comparésrésultats cliniques comparés
Évolution clinique : rémissions(DAS 44 < 2,4)
Réponse plus rapide :plus de rémission à 6 et 9 mois en stratégies « combinaison » et « anti-TNF »
Pas de différence significativedu taux de rémission entreles 4 bras à 2 ans
100
% a
vec
DA
S 44
< 1
,6
80
60
40
20
00
Temps (mois)
3 6 9 12 15 242118
Stratégie additive Stratégie successive Stratégie anti-TNFStratégie combinaison
ACR 2004 - D’après Goekoop-Ruiterman (L4)
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
Étude Best Strategy – résultats radiographiques comparés à 2 ansÉtude Best Strategy –– résultats résultats radiographiques comparés à 2 ansradiographiques comparés à 2 ans
1009080706050403020100
% s
ans
prog
ress
ion
radi
o
Monothérapie Thérapiesadditives
Combinaisonthérapeutique
Anti-TNFd’emblée
Pourcentage sans progression score > SDD (= 5)
Évolution structurale(score de Sharpmodifié Van der Heijde)
Stratégie successive
Stratégie additive
Stratégie combinaison
Stratégie anti-TNF p
Progression score Sharp modifié 2,0 2,0 1,0 1,0 0,004
Pourcentages non progresseurs 72 73 84 89 0,001
ACR 2004 - D’après Goekoop-Ruiterman (L4)
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Mécanismes à l’origine des érosions osseuses sont Mécanismes à l’origine des érosions osseuses sont différents de ceux responsables du pincement cartilagineux différents de ceux responsables du pincement cartilagineux
(S. (S. GoldringGoldring ACR 2001; E. ACR 2001; E. GravelleseGravellese ArthritisArthritis RheumRheum 2000; 43: 250)2000; 43: 250)
Cellules du pannus
Jonction
Os CartilageRANK-L (fibroblastes, T IL1 activés)TNFα IL1IL11 TNF αIL15IL17
Stimulation Cytokines StimulationDifférenciation Protéases activité MMPOstéoclastique chondrocytes
Erosions Dégradation matrice ⇑Synthèse ⇓ Pincement
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Anti-inflammatory
ProinflammatoryTGF-βIL-6
IL-1Ra sIL-1R1
mAb to TNF
Restoration of Equilibrium in Restoration of Equilibrium in Rheumatoid Rheumatoid SynovitisSynovitis
IL-1 TNF-αGM-CSF IFN-γ
IL-8IL-15 IL-16IL-17 IL-18
sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP
Adapted from Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.
Autoimmune diseases
Potential TherapeuticTargets
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PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
Localisation de l’IL1 alpha et de l’IL1Localisation de l’IL1 alpha et de l’IL1--R1 à la R1 à la jonction cartilage/jonction cartilage/pannuspannus
Deleuran B. Brit J Rheumatol 1992; 31: 801
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HumanisationHumanisation des des AnticorpsAnticorps
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Agents bloquant le TNFAgents bloquant le TNFαα actuellement disponibles actuellement disponibles et en det en dééveloppementveloppement
E. Toussirot. Reflexions rhumatologiques 2004; 72: 13-16
Cimzia UCB
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PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, ParisBresnihan B. BioDrugs. 2001;18:87-97; Dinarello C. Blood. 1996;87:2095-2147.
ILIL--1Ra Blocks Cellular Activation1Ra Blocks Cellular Activation
IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist; IL-1RI = IL-1 receptor type I; IL-1RAcP = IL-1 receptor accessory protein
ACTIVATIONBLOCKED
ACTIVATIONNucleus Nucleus
Signalling No signalling
IL-1RI IL-1RIIL-1RAcP IL-1RAcP
IL-1 IL-1Ra
Activated macrophage
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Inconvénients des drogues Inconvénients des drogues biologiques cibléesbiologiques ciblées
1. Administration parentérale2. Toxicité liée au mode d ’administration3. Efficacité clinique transitoire4. Efficacité clinique inconstante : 30% non
répondeurs5. Tachyphylaxie6. Effets secondaires retardés : infections,
syndromes lymphoprolifératifs, manifestations auto-immunes
7. Coût = 14 000 euros/an/malade
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Survie des thérapies antiSurvie des thérapies anti--TNFTNFαα dans la PRdans la PR
Flendrie M et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 suppl II; ii30-ii33
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PR et biothérapies en PR et biothérapies en développementdéveloppement
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Cellules et Cellules et médiateurs médiateurs
impliqués dans impliqués dans l’Inflammation l’Inflammation RhumatoideRhumatoide
FMC hebdo 1999; n°24: 36-37
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PR et biothérapies (1)PR et biothérapies (1)1. Interaction leucocytes / endothélium
Anti-sélectineshm anti-L-selectinehm anti-P-selectineGlycomimétiques (sPSGL-1)
Anti-intégrines et récepteurs d’intégrinesAnti-ICAM-1hm anti(LFA1)-CD11a = αL Efalizumab Raptiva®Anti-CD2 = LFA3-Ig Alefacept (Biogen)hm anti-αvβ3 (Medi-522)
2. Angiogénèse / chemokinesAnti-VEGF Bevacizumab, TSP-2 (thrombospondine), anti-VEGF-RIAnti-IL8Antagoniste CCR1 (récepteur de MIP1 α, MIP1 β et RANTES)Antagoniste de Fractalkine
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PR et biothérapies (2)PR et biothérapies (2)3. Médiateurs / récepteurs cytokiniques / inhibiteurs
naturelsAnti-TNFα - TNF α-RII/p55) PEG (CDP870) (Amgen)
- Variant (inactif) de TNF α- TNF α BP (viral)
Anti-IL1 - IL1-TRAP (Regeneron)- IL1-RII- Thérapie génique IL1-Ra
Anti-IL6 - hm-IL6-R MRA (Sugai) (Roche)- sgp130
Anti-IL15 hm IL15 Humax (Genmab A/S)Anti-IL17 IL17-R-IgAnti-IL18 IL18-BPAnti-RANK-L OPG (Amgen)
hm anti-RANK-L (AMG162)IL4, IL10, IL13 Thérapie génique
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Les Les voies voies de costde costimulations imulations : cellule : cellule présentatrice de l’antigène (CPA)présentatrice de l’antigène (CPA)--lymhocyte lymhocyte
T (LT)T (LT)
CPA LT
B7-1 (CD80)
B7-2 (CD86)
CD40
LFA3
ICAM1
CD28
CTLA-4
CD40L
CD2
LFA1
HLA TCR
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Blocage des coBlocage des co--signaux d’activation (2)signaux d’activation (2)
Efalizumab (hu1124) anti-LFA1 (Raptiva®) Genentech - Xoma
Bloque le signal LFA1-ICAM2Alefacept : molécule hybride Fc IgG1-LFA3
Bloque le signal CD2-LFA3
(AMM dans le psoriasis cutané)
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Blocage du récepteur de l’IL6Blocage du récepteur de l’IL6
IL6 Rα
GP130
IL6
mH IL6 R
MRA
MRA
Transduction
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Molécules «Molécules « TRAPTRAP »»
a = IL6 TRAP a = IL6 TRAP d = configuration en tandemd = configuration en tandem
Economides AN Nature med 2003; 9: 47-52
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
PR et biothérapies (3)PR et biothérapies (3)4. Anti-protéases
Inhibition de TACEInhibition de ICEInhibition MMPs
5. Activation lymphocytaire et fibroblastiqueLymphocytes T anti-CD52 Campath-1H
anti-CD4 Humax-CD4 (Genmab)CTL4-Ig (Bristol Myers Squibb)hm anti-Fas
Lymphocytes B anti-CD20 Rituximab Mabthera®(Roche)anti-CD19anti-Blys Belimumab
Fibroblastes Cadherine 11-Ig
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Abatacept Abatacept (CTLA4Ig) + MTX : résultats à 6 (CTLA4Ig) + MTX : résultats à 6 moismois
Selective costimulation modulators : rheumatoid arthritis management. CME certified monograph. Bristol-Myers Squibb Company; 2004
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
Effet de Effet de l’abatacept l’abatacept (CTLA4 Ig) sur les PR (CTLA4 Ig) sur les PR résistantes aux antirésistantes aux anti--TNFTNFαα (ATTAIN)(ATTAIN)
Genovese MC et al. New Engl J Med 2005; 353: 1114-23
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Rôle des Rôle des lymphocytes B dans lymphocytes B dans
la synovite la synovite rhumatoïderhumatoïde
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Effet du Effet du rituximab dans la rituximab dans la
PRPR
Edwards JC N Engl J Med. 2004 ;350 :2546-8.
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
PR et biothérapies (4)PR et biothérapies (4)
6. Régulation voies de signalisation et facteurs de transcription
Inhibiteurs MAP-kinase p38Inhibiteurs NFKB
7. Régulation post-transcriptionnelleAnti-sens TNF αiRNA TNF α
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Transduction et Transduction et voie du NFKBvoie du NFKB
Principaux gènes Principaux gènes stimulésstimulés
Gomperts et al. Signal transduction, Elsevier 2002;345-357
PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris
ConclusionsConclusions
1. Des thérapeutiques basées sur des schémas physiopathologiques de plus en plus affinés
2. Des cibles cellulaires à l’échelle moléculaire
3. Des domaines d’utilisation en rhumatologie de plus en plus vastes : PR, ACJ, SPA, rhumatisme psoriasique, LED, SAPL, sclérodermies, arthroses, ostéopathies, …