polymeric nanoparticles for oral drug delivery (hạt nanopolymer dẫn truyền thuốc qua...

8/17/2019 Polymeric nanoparticles for oral drug delivery (hạt nanopolymer dẫn truyền thuốc qua đường miệng) - Dr. Le Thi …

1/82

Ho Chi Minh City University of TechnoloChemical Engineering

Advisor : Dr. Le Thi Ho

Postgraduate Student: Huynh Kim N

Nguyen Thi K

Nguyen Hoai

Le Thi Bich P06/05/2016

W.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.BOIDng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú


2/82

ROUTES OF DRUG ADMINIST


WWW.BOID

ng góp PDF bở

i GV. Nguy ễ n Thanh Tú


3/82

Oral Drug System

Advantages

Safes

Most convenient

Most economical

Disadvantages

Poorly absorption of

Highly charged mole

Degradation of drug

acid




4/82

Parenteral Administratio

Intramuscula Patient can

the drug him Larger vol

subcutane By-pass fi

metabolis

Invasdisco

Irritat

May traini


WWW.BOID

ng góp PDF bở



5/82

Transdermal administrati

• Advantages

Solution for drug that can

administered by oral deli

,

• Disadvantages

Discomfort

Possibility of infection

Tissue damage




6/82

Global drug delivery markadministration mode


WWW.BOID

ng góp PDF bở



7/82

Oral Delivery(Gastrointestina

Administration


WWW.BOID

ng góp PDF bở



8/82

Gastrointestinal Administra


WWW.BOID

ng góp PDF bở



9/82

Gastrointestinal Administ

Saliva?

pH = 5.5 – 7

Oral cavity : water rich

environment

selection of hydrophylic

matrices as drug

carriers




10/82

Dosage forms

LiquidDispersed systemSolids


WWW.BOID

ng góp PDF bở



11/82

Controlled Release


WWW.BOID

ng góp PDF bở



12/82


WWW.BOID

ng góp PDF bở



13/82

Nanoparticle for Drug Delivery


WWW.BOID

ng góp PDF bở



14/82

Polynmeric Drug delivery sy


WWW.BOID

ng góp PDF bở



15/82


WWW.BOID

ng góp PDF bở



16/82

Prodrug = Drug + Drug delivery system

Types of Prodrugs


WWW.BOID

ng góp PDF bở



17/82

Comparison oral drug delivery ananoparticles delivery


WWW.BOID

ng góp PDF bở



18/82

Nanoparticle formulation

1 • Materials for Preparing NP Matrix

2 • Stabilizers for NPs

3 • Freeze-Drying

4 • Drug Release

5 • Dose

6• Dosage Form

5/6/2016




19/82

Materials for Preparing NP Ma

Polymers

Natural polymers Synthetic

5/6/2016




20/82

Natural polymers

Advantages

- Low cost.

- Biocompatibility.

- .

Disadvantages

- The presence of im

- Batch-to-batch var- Low hydrophobicity

5/6/2016




21/82

Synthetic polymers

Advantages- More reproducible.

- Degradation rates.

- Molecular weights.

- opo ymer compos ons.

Disadvantages

- Limited solubility.

- Soluble only in organic

5/6/2016




22/82

Natural polymers• These are the polymers obtained from natural res

generally non-toxic.

• Natural polymers are formed in nature during theof all organisms.

Proteins

Collagen

Albumin

Naturalpolymers

Gelatin

Polysaccharides

C

Hy

C5/6/2016




23/82

Synthetic polymers

Synthetic polymers

Polyesters

Polyanhydrides

5/6/2016




24/82

Miscellaneous

5/6/2016


WWW.BOID

ng góp PDF bở



25/82

Stabilizers for NPs

ap

a

p

c

5/6/2016

s

t

c

gs


WWW.BOID

ng góp PDF bở



26/82

Freeze-Drying

Ensuring stability.

Ease in storage andhandling.

5/6/2016

solid-dosage forms.


WWW.BOID

ng góp PDF bở



27/82

Drug Release

5/6/2016


WWW.BOID

ng góp PDF bở



28/82

Dose

5/6/2016


WWW.BOID

ng góp PDF bở



29/82

Dosage Form

5/6/2016


WWW.BOID

ng góp PDF bở



30/82

• The nature of the

polymer employed

• The nature of the drug to

• Intended use of the

system

• Intended duration of thetherapy




31/82

Devasier Bennet and Sanghyo Kim (2014), Polymer nanoparticles for S


WWW.BOID

ng góp PDF bở



32/82

, (2009),




33/82

, (2009),




34/82

Salting out is based on the separation of a water miscible s

aqueous solution via a salting out effect.

NAGAVARMA B V N, HEMANT K.S.YADAV*, AYAZ A, VASUDHA L.S, SHIVAKUMAR H.G,

PREPARATION OF POLYMERIC NANOPARTICLES- A REVIEW , Asian Journal of Pharmace




35/82






36/82






37/82

• :

1.

. ()






38/82






39/82






40/82

, (2009),


WWW.BOID

ng góp PDF bở



41/82

A typical formulation used in miniemulpolymerization consists of water, monmixture, costabilizer, surfactant, and i

Although emulsion and micro-emulsi

polymerization appear similar because

methods can produce colloidal polymer

of high molar mass, they are entirel

when compared kinetically.




42/82






43/82


WWW.BOID

ng góp PDF bở



44/82

50 60%.

.




45/82

18% .

100, 1005

100 .




46/82

1

2

3

,




47/82

.

.

.




48/82




49/82

,

.


WWW.BOID

ng góp PDF bở



50/82


WWW.BOID

ng góp PDF bở



51/82

i

MỤC LỤC

PHẦN 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 11.1. Các con đườ ng truyền thuốc ................................................................... 1

1.2. Phân loại hệ dẫn truyền thuốc ................................................................. 2

1.3. Hạt nano trong hệ dẫn truyền thuốc ......................................................... 3

1.4. Hạt nano đượ c dùng trong hệ dẫn truyền thuốc ??? ................................. 3

1.5. Đặc điểm của hệ dẫn truyền thuốc qua đườ ng miệng .............................. 4

Tài liệu tham khảo ............................................................................................ 6

PHẦN 2. CÔNG THỨ C HẠT NANO POLYMERS ..................................... 7

2.1. Nguyên liệu để chuẩn bị làm chất nền cho NP ........................................... 7

2.2. Chất ổn định cho NPs ............................................................................... 10

2.3. Sấy thăng hoa (Freeze-Drying) ................................................................. 12

2.4. Giải phóng thuốc ....................................................................................... 13

2.5. Liều Lượ ng (Dose) ................................................................................... 14

2.6. Dạng bào chế ............................................................................................ 15

2.7. Phân hủy sinh học ..................................................................................... 17

2.8. Lưu trữ ...................................................................................................... 18

Tài liệu tham khảo ........................................................................................... 19

PHẦN 3. PHƯƠ NG PHÁP TẠO HẠT NANO POLYMERS ...................... 21

3.1. Phươ ng pháp tổng hợ p nanoparticles từ sự phân tán của polymer .......... 21

3.1.1. Solvent evaporation ......................................................................... 21

3.1.2. Phươ ng pháp emulsification/solvent diffusion (EDS) ...................... 22

3.1.3. Salting out ....................................................................................... 22

3.1.4. Dialysis ........................................................................................... 23

3.1.5. Nanoprecipitation ............................................................................ 24

3.1.6. Supercritical fluid technology .......................................................... 25

3.2. Phươ ng pháp tổng hợ p nanoparticles từ quá trình trùng hợ p monomers . 26

3.2.1. Emulsion polymerization ................................................................. 26

W.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUY

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú


52/82

ii

3.2.2. Mini emulsion polymerization ......................................................... 27

3.2.3. Micro emulsion polymerization ....................................................... 27

3.3. Ionic gelation or coacervation of hydrophilic polymers .......................... 28

Tài liệu tham khảo ........................................................................................... 29




53/82

1

PHẦN 1. TỔNG QUAN

1.1. Các con đườ ng truyền thuốc

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng miệng.

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng hít vào.

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng tiêm.

Dẫn truyền thuốc qua niêm mạc.

Dẫn truyền thuốc qua da.

Dẫn truyền thuốc qua trực tràng.

Thuận lợ i và khó khăn của các đườ ng dẫn truyền thuốc:

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng miệng:

Cho đến thờ i điểm hiện tại, hệ dẫn truyền thuốc đườ ng miệng vẫn đượ c ưa

thích vì tính an toàn, thuận tiện và kinh tế của nó.

Tuy nhiên, hệ dẫn truyền thuốc này cũng mang những bất lợ i là: sự hấp

thu thuốc thấp, các phân tử thuốc phải có sự tích điện và thuốc bị mất mát

do sự phân hủy thuốc ở dạ dày.

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng tiêm:

• Tiêm dướ i da

• Tiêm trong da

• Tiêm t ĩ nh mạch

• Tiêm bắp

Dẫn truyền thuốc qua đườ ng tiêm thì sinh khả dụng của thuốc cao, có thể

kiểm soát đượ c lượ ng thuốc đưa vào cơ thể và thuốc vượ t qua đượ c sự chuyển

hóa trong cơ thể vào máu nên ít mất mát trong quá trình dẫn truyền.

Bất lợ i của đườ ng dẫn truyền này là sự kém an toàn, có thể bị sốc thuốc; sự

kích thích da ở vùng đượ c tiêm. Nhân viên tiêm thuốc cần phải đượ c huấn luyện

về k ĩ thuật tiêm thuốc trướ c khi tiêm cho bệnh nhân.

Dẫn truyền thuốc dướ i da




54/82

2

Dẫn truyền thuốc dướ i da đượ c dùng cho các thuốc không thể dẫn truyền

qua đườ ng miệng.Hệ này có sự tươ ng thích tốt vớ i cơ thể và xác định đượ c liều

lượ ng chính xác khi truyền thuốc.

Tuy vậy, sự khó chịu, kích ứng da, thậm chí là gây nhiễm trùng và dẫn tớ itổn hại mô ở khu vực truyền thuốc là những tác dụng không mong muốn của

đườ ng truyền này.

1.2.

Phân loại hệ dẫn truyền thuốc

Theo cách dẫn truyền, hệ dẫn truyền thuốc có 2 loại:

Dẫn truyền thuốc theo mục tiêu: dẫn truyền theo mong muốn đến vị trí cụ thể,

mô, cơ quan hay tế bào chuyên biệt…

Hệ kiểm soát sự giải phóng thuốc: giải phóng thuốc theo chươ ng trình lập

trướ c.

Theo đườ ng dẫn truyền, hệ dẫn truyền thuốc có 2 loại:

Hệ dẫn truyền thuốc tại chỗ

Hệ dẫn truyền thuốc toàn thân




55/82

3

1.3. Hạt nano trong hệ dẫn truyền thuốc

Công nghệ nano: Thiết k ế, phân tích đặc trưng, chế tạo và ứng dụng các cấu

trúc, thiết bị, và hệ thống bằng việc điều khiển hình dáng và kích thướ c trên

quy mô nano mét.

1959: Richard Feynman đưa ý tưở ng về công nghệ nano

Nano particles: Vùng kích thướ c ít nhất phải có 1 chiều ở kích thướ c nanomet

1.4. Hạt nano đượ c dùng trong hệ dẫn truyền thuốc ???

Cải thiện độ hòa tan của thuốc.

Cải thiện sự hấp thụ các hợ p chất thuốc không hòa tan

Hạt đượ c kiểm soát kích thướ c, hình thái và tính chất bề mặt

Hạt nano mang thuốc có thể duy trì quá trình phân tán ổn định có thể lên đến

24h

Phù hợ p vớ i kích thướ c khe hở và lỗ trên thành tế bào và mô




56/82

4

LIPOSOME (80 – 300nm)

Kíchthướ c: 100 nm là kích thướ c tối ưu cho dẫn truyền.

Điện tích bề mặt của Liposome

có 3 loại liposome: Cationic (+) anionic (-) neutral liposome.

Nhạy pH, nhạy nhiệt:

Có tính tươ ng thích sinh học tốt

DENDRIMERS (1 – 10nm)

Chất khơ i mào (intiator) : Có thể tạo dendrimer từ phân tử gốc là nguyên tố

đa trị. Có thể gắn thêm các nhóm chức để tạo dendrimer đa chức năng.

Đơ n vị nhánh: đơ n vị nhánh bên trong có thể toàn bộ là amine, hỗn hợ p amide

( L-lysine dendrimer).

POLYMERIC NANOPARTICLES (10 – 100nm)

Đượ c định ngh ĩ a là các hạt phân tán hoặc các hạt rắn có kích thướ c trong

khoảng 10 – 100nm.Bao gồm các polymer tổng hợ p hoặc bán tổng hợ p.

Hạt nano polymer có khả năng phân hủy như: poly ethylene glycol, (PEG) –

coated poly lactic acid (PLA) nanoparticles, chitosan(CS) – coated poly lactic

acid – glycolic acid (PLGA) nanoparticles.

Lớ p phủ PEG cải thiện sự ổn định của các hạt nano PLA trong dung dịch tiêu

hóa và giúp việc vận chuyển các hạt protein trong các nang qua lớ p màng

nhầy ruột.

1.5. Đặc điểm của hệ dẫn truyền thuốc qua đườ ng miệng

Đặc điểm của hệ tiêu hóa

Môi trườ ng ưa nướ c, có tính acid, pH môi trườ ng thay đổi liên tục từ trung

tính đến pH acid và cuối cùng là môi trườ ng kiềm (nướ c bọt có pH = 5.5 – 7), dạ

dày có pH = 1.2, pH ở ruột là 7.4)

Yêu cầu của hạt nano dẫn truyền thuốc qua đườ ng miệng

Kích thướ c hạt nano không là quan trọng




57/82

5

Bền nhiệt và bền trong môi trườ ng acid thay đổi liên tục

Khả năng trươ ng nở và hòa tan tốt

Thờ i gian lưu và tính bám dính tốt vào thành ruột.

Xét về tính chất của hạt nano trong dẫn truyền thuốc và đặc điểm về kíchthướ c hạt trong dẫn truyền thuốc đườ ng miệng thì tất cả các hạt nano dùng trong

dẫn truyền thuốc đều có thể dùng cho hệ dẫn truyền thuốc đườ ng miệng.Tuy

nhiên, hệ nano polymeric có nhiều ưu điểm hơ n và phù hợ p hơ n cho hệ dẫn

truyền thuốc đườ ng miệng.

Sự giải phóng thuốc

Tiền thuốc ( prodrug) là dạng của thuốc trướ c khi đượ c hoạt hóa

Tiền thuốc = thuốc + hệ thống dẫn truyền thuốc

(a): các tiền thuốc cổ điển: các tiền thuốc đượ c chuyển thành một hay nhiều hoạt

chất bên trong tế bào

(b): Hai hay nhiều chất phản ứng để tạo thành các loại thuốc đang hoạt động

trong điều kiệnnội bào

(c): hình thức nâng cao của các tiền chất có chứa 3 thành phần




58/82

6

Tài liệu tham khảo

01. Martin Malmsten, Surfactants and polymers in drug delivery, Marcel Dekker,

New York, 2002

02. Glen S. Kwon, Polymeric drug delivery systems, Taylor & Francis Group,

New York, 2005

03. Ram B. Gupta, Uday B. Kompella, Nanoparticle technology for drug

delivery, Taylor & Francis Group, New York, 2006

04. Publications in Elsevier, Royal Society of Chemistry, American Chemical

Society, Wiley InterScience journals…




59/82

7

PHẦN 2. CÔNG THỨ C HẠT NANO POLYMERS

2.1.Nguyên liệu để chuẩn bị làm chất nền cho NP

Một số polyme đã đượ c đánh giá sự phát triển của loại vắc-xin uống, bao

gồm các polyme có trong tự nhiên (ví dụ, tinh bột, alginate, và gelatin) và các

polyme tổng hợ p (ví dụ, poly (lactide-co-glycolide) (PLGA), polyanhydrides, và

phthalates ). Độc tố, gây ung thư, và gây dị ứng là những yếu tố quan tâm hàng

đầu và do đó có một nhu cầu cho một lớ p phủ phân hủy sinh học hoặc hòa tan.

Những lợ i thế của việc sử dụng các polyme tự nhiên bao gồm các chi phí thấp,

tươ ng thích sinh học và dung dịch hòa tan.Tuy nhiên, các polyme tự nhiên cũng

có thể bị hạn chế trong việc sử dụng chúng vì sự hiện diện của các tạp chất, thay

đổi từng mẻ, và nhìn chung tính k ỵ nướ c còn thấp.Trong khi đó, các polyme tổng

hợ p có thể sản xuất lại đượ c và có thể đượ c chuẩn bị vớ i tốc độ suy thoái mong

muốn, trọng lượ ng phân tử, và các thành phần copolymer. Nhưng bất lợ i vì tan

hạn chế; thườ ng chỉ có thể hoà tan trong các dung môi hữu cơ , và do đó, không

thể giải phóng thuốc hoặc có thể denature susceptible ones .

Các polymer tự nhiên và các chất dẫn xuất

Việc sử dụng của các chất mang dạng keo đượ c làm bằng đườ ng đa phân tử

(polysaccharides) ưa nướ c như CS ngày càng tăng như là một phươ ng án thay thế

nhiều triển vọng cho việc cải thiện dẫn truyền thuốc và các đại phân tử, chẳng

hạn như peptides, protein, oligonucleotide, và plasmid qua màng sinh học. CS

{(14)-2-amino-2-deoxy-BD-glucan} là một deacetylated chitin mà đã đạt đượ c

lợ i ích đáng k ể trong truyền dẫn thuốc uống. CS cho thấy để tăng tính thấm

paracellular của [14C] mannitol (một dấu hiệu cho tuyến đườ ng paracellular) trên]

qua Caco-2 số nhiều epithelium ruột. Những khám phá này là do tính chất của

việc tăng cườ ng sự hấp thụ thông qua màng nhầy (transmucosal). CS chỉ hòa tan

trong dung dịch tại các giá trị pH dướ i 6.5, và chỉ hạt chitosan proton (tức là,

trong cấu hình duỗi thẳng) có thể mở các mối nối chặt chẽ, tạo điều kiện cho việc




60/82

8

vận chuyển paracellular (vận chuyển Paracellular đề cập đến việc chuyển các

chất qua một biểu mô bằng cách đi qua các gian bào giữa các tế bào) của các hợ p

chất ưa nướ c. Các vấn đề không hiệu quả của CS tại các giá trị pH trung tính có

thể đượ c giải quyết bằng cách dẫn xuất ở nhóm amin mà làm cho polymer hòatan và hiệu quả cho mục đích. Tuy nhiên, độ pH trên 6.5 là gặp phải chỉ ở hai đầu

xa của enteron và dự kiến sẽ đượ c quan tâm chỉ khi NP đượ c nhắm mục tiêu đến

các phần của đườ ng tiêu hóa (GIT), chẳng hạn như đại tràng.

CS có thể tăng sự hấp thu insulin qua các tế bào (Caco-2) biểu mô đườ ng

ruột của con ngườ i mà không làm tổn thươ ng. NPs CS nhiều hiệu quả hơ n các

dung dịch nướ c của CS trong việc tăng sự hấp thu đườ ng ruột của insulin. Bở i vì

chi phí sản xuất thấp, tươ ng thích sinh học và độc tính rất thấp, CS là một tá dượ crất thú vị cho việc nghiên cứu dẫn truyền vắc-xin. Như chitosan dễ dàng tạo nano

và vi hạt (hạt vi mô) có khả năng nạp liệu cao cho các kháng nguyên (sinh kháng

thể) khác nhau, nó đượ c coi là thích hợ p cho hệ chất mang thiết k ế đầy hứa hẹn

cho hệ dẫn truyền vắc-xin uống. Một lợ i thế quan trọng của nano và vi hạt CS,

thườ ng thườ ng, sử dụng các dung môi hữu cơ , trong đó có thể làm thay đổi miễn

dịch của kháng nguyên (antigens), đượ c tránh trong việc chuẩn bị và nạp liệu .

Kumar và những ngườ i khác đã xem xét rộng rãi các chất hóa học và ứng dụng

của CS, đặc biệt là trong l ĩ nh vực dượ c phẩm.

Sử dụng cyclodextrins trong hệ dẫn truyền hạt nano (nanoparticulate) đã

đượ c nghiên cứu bở i Duchene et al. theo hai cách: (i) sử dụng NPs cyclodextrin

và (ii) cyclodextrins k ết hợ p trong NPs polymer. Quá trình este hóa của các nhóm

hydroxyl (nhóm OH) ban đầu bằng các chuỗi hydrocarbon khác nhau từ C6 đến

C14 dẫn đến cyclodextrins váy hình chữ amphiphilic, đó là khả năng tự phát hình

thành cả nang nano (nanocapsules) và nano hình cầu. Các thuốc trong NP

cyclodextrin amphiphilic đượ c phân tán ở mức độ phân tử và có thể đượ c giải

phóng (nhả ra) nhanh chóng. Trong phươ ng pháp thứ hai, cyclodextrins tự nhiên

hoặc hydroxypropyl đã đượ c nạp vào poly (isobutylcyanoacrylate) NPs. Khả




61/82

9

năng hòa tan biểu kiến của saquinavir đã tăng 400 lần bằng cách k ết hợ p phức tạp

vớ i hydroxypropyl-b-cyclodextrin vào NPs polyalkylcyanoacrylate .

Các polymer tổng hợ p

Các khu vực quan trọng nhất (vùng cao nhất) liên quan đến các polyme có

khả năng tươ ng thích sinh học và phân hủy sinh học.Polyeste và polyanhydrides

là những lớ p quan trọng nhất của polyme cho các ứng dụng dẫn truyền

thuốc.Poly(acid lactic) (PLA) đã đượ c sử dụng rộng rãi cho việc chuẩn bị các NP

. McClean báo cáo rằng các hạt PLA có ái lực và đượ c hấp thụ bở i, cả mô PP và

phi-PP. Hấp thu hạt phụ thuộc vào kích thướ c, nhưng không hạn chế sử dụng vớ i

mô PP. Poly (axit glycolic) (PGA), PLA, và đặc biệt là các copolyme, PLGA, là

họ thườ ng sử dụng nhất của polyme phân hủy sinh học. Các copolymer PLGA

đượ c phân hủy trong cơ thể bằng cách tách thủy phân của liên k ết este tạo nên

acid lactic và glycolic, mà đượ c hình thành vớ i tốc độ rất chậm và dễ dàng

chuyển hóa trong cơ thể. Bala et al. đã xem xét việc sử dụng các PLGA trong

NPs polyme. PLGA là polymer đượ c nghiên cứu rộng rãi nhất và thích hợ p nhất

để dẫn truyền thuốc qua NP vì dễ chuẩn bị, khả năng thươ ng mại, tính đa năng,

tươ ng thích sinh học, và suy thoái thủy phân thành các sản phẩm không có hại

(không độc). Sự phổ biến của PLGA đượ c hỗ trợ thêm bở i Thực phẩm và Dượ cphẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt đối vớ i một số ứng dụng lâm sàng .

Polycaprolactone (PCL), một polyanhydride, cũng đượ c công nhận là một

loại vật liệu phân hủy sinh học và không độc hại. PCL tồn tại ở dạng vô định

hình và thể hiện tính thấm cao đối vớ i các loại dướ i phân tử (hạ phân tử) ở nhiệt

độ cơ thể.Các tính chất này k ết hợ p vớ i tài liệu tươ ng thích sinh học làm cho PCL

có thể chọn đầy hứa hẹn cho ứng dụng giải phóng có kiểm soát. Thủy phân PCL

vớ i một tốc độ thấp hơ n so vớ i PLA và PLGA, và do đó phù hợ p hơ n dẫn truyềnthuốc lâu dài. Khía cạnh tích cực khác của PCL là khả năng tươ ng thích vượ t trội

vớ i nhiều loại polyme khác, cho phép sự hình thành các copolyme, cho phép

kiểm soát các hành động giải phóng thuốc.




62/82

10

Ngoài các polyme trên, một số polyme khác như các dẫn xuất axit

metacrylic, Eudragit, poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm),

polyisobutylcya-noacrylate (PBCA) cũng đã đượ c chẩn đoán cho việc chuẩn bị

các NP dẫn truyền bằng đườ ng miệng.

Miscellaneous (hỗn tạp)

Axit stearic và Gliadins, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cũng

đượ c sử dụng cho việc chuẩn bị các NP. Ngoài '' thuốc duy nhất ''(drug only) và

dạng polime, NP cũng đượ c chuẩn bị bằng cách sử dụng các hợ p chất hữu cơ

hoặc vô cơ đơ n giản. Sự lựa chọn của polyme phân hủy sinh học để bán giảm giá

đượ c hạn chế.Tyner et al.chuyển đổi các thuốc camptothecin vào mixen vớ i sự

giúp đỡ của một bề mặt mang điện tích âm và các mixen sau đó đượ c k ết nang

vớ i NP của lớ p hydroxit đôi magiê-nhôm bằng một quá trình trao đổi ion.

Stacked cấu trúc nano giống như tấm 500nm trong hai chiều và 10nm trong ba

chiều đã thu đượ c.

2.2.Chất ổn định cho NPs

Chất ổn định đượ c sử dụng để ngăn chặn sự k ết tụ (k ết chùm) của các hạt

bằng cách cho một điện tích mặt.Thông thườ ng, các điện tích mặt cao hơ n, sự ổn




63/82

11

định lớ n hơ n. Lớ p phủ bề mặt vớ i các chất hoạt động bề mặt cũng làm tăng kích

thướ c hạt trung bình. Bây giờ đang trở nên rõ ràng, các chất hoạt động bề mặt

cũng điều chỉnh sự hấp thu hạt và giải phóng của các loại thuốc đượ c k ết hợ p từ

các chất nền NP.

Trong 0.1N HCl, chất hoạt động bề mặt nonionic đượ c bảo vệ

nanosuspensions (một cách tiếp cận để hòa tan thuốc) indomethacin-k ết hợ p của

ethyl cellulose, poly (methyl methacrylate), và cellulose acetate butyrate dành

cho sử dụng đườ ng uống chống keo tụ, khi chất ổn định anion và phân tử lớ n

không hiệu quả .

Rượ u polyvinyl (PVA) là chất ổn định đượ c sử dụng rộng rãi nhất cho NP.

Một điều khó khăn phải đối mặt vớ i PVA là một phần nhỏ của nó vẫn còn gắn

liền vớ i NPs, như đượ c giải thích, mặc dù rửa lặp đi lặp lại vì PVA tạo thành một

mạng lướ i k ết nối vớ i các polymer tại bề mặt phân chia. PVA dư trên PLGA NPs

có thể kiểm soát đượ c bằng cách thay đổi nồng độ PVA (đọc sự ổn định) hoặc

các loại dung môi hữu cơ đượ c sử dụng trong các nhũ tươ ng. PVA còn lại có thể

ảnh hưở ng đến các tính chất vật lý của các hạt (như kích thướ c, thế zeta, chỉ số

polydispersity, và bề mặt k ỵ nướ c), nạp thuốc, sự hấp thu tế bào (giá trị thấp gắn

liền vớ i sự tăng phần ưa nướ c phổ biến bở i PVA), và giải phóng.




64/82

12

Do đó, PVA dư và các yếu tố ảnh hưở ng đến nó có thể đượ c sử dụng như là

các thông số công thức để làm thay đổi các tính chất hoặc ứng dụng của NPs.

Một nghiên cứu về ảnh hưở ng của các lớ p PVA đượ c sử dụng để PLGA NP cho

thấy PVA vớ i một mức độ thủy phân thấp cho năng suất cao hơ n, kích thướ cphân bố đồng đều, và redispersibility vượ t trội. Đặc tính hạt phụ thuộc nhiều vào

mức độ thủy phân hơ n vào mức độ trùng hợ p, và phải là một thông số quan trọng

để hoàn thành trong giai đoạn đầu của chính nó để phát triển một công thức

nanoparticulate.

Sự hấp thu tế bào của vitamin E d-alpha tocopheryl polyethylene glycol

1000 succinate (TPGS) phủ PLGA NP đượ c thể hiện là 1,4 lần cao hơ n so vớ i

PVA-phủ PLGA NP và 4-6 lần cao hơ n so vớ i NP polystyrene không phủ, vai tròcủa các chất ổn định trong sự hấp thu các hạt nổi bật .

Polypeptide và thuốc có phân tử lớ n thườ ng trải qua sự biến tính phân tử

trên bề mặt hấp phụ. Kossovsky et al. đã mô tả sự thay đổi bề mặt của carbon

ceramic NPs và hạt calcium phosphate dihydrate tự lắp ráp bằng sự hấp phụ

carbohydrate, xử lý các mục đích kép của việc duy trì sự tự do động năng của

thuốc peptide và sự bảo quản cryo. CS, didodecyldimethyl bromide amoni và

gelatin đượ c sử dụng như chất ổn định tác động tích điện dươ ng và k ết quả NPđượ c dự kiến sẽ tươ ng tác mạnh mẽ hơ n nữa vớ i chất nhờ n hơ n các hạt mang

điện tích âm.

2.3. Sấy thăng hoa (Freeze-Drying)

Sấy thăng hoa thực hiện để đảm bảo độ ổn định, dễ dàng trong việc lưu trữ,

xử lý và xây dựng thành các dạng bào chế rắn. Sự hiện diện của nướ c làm tăng

tốc độ phân hủy của các loại polyme đượ c sử dụng trong NP. Schaffazick et al.

đã chỉ ra rằng ngay cả nanocapsules và nanospheres có thể sấy thăng hoa mà

không sợ bị rò rỉ thuốc hoặc làm ảnh hưở ng đến toàn bộ cấu trúc của capsule

wall.Họ trộn silicon dioxide dạng keo, một glidant chuẩn đượ c sử dụng trong các

dạng bào chế bằng đườ ng miệng, trướ c khi sấy thăng hoa của diclofenac

nanocapsules để ngăn cản sự k ết tụ.




65/82

13

Gia tăng kích thướ c của NPs đã đượ c nhìn thấy như sau sấy thăng hoa vớ i

sự hỗ trợ của chất chống đông lạnh như sucrose, glucose, trehalose, và

gelatin.PLGA và PCL NPs của cyclosporine A (CYA) đã phát triển 1,5 lần kích

thướ c ban đầu (100nm) sau khi sấy thăng hoa (160nm), và sự thay đổi ở kích

thướ c có thể thay đổi sự hấp thu đáng k ể và liều của NP, và do đó các dượ c động

học của các thuốc k ết hợ p. Một yếu tố quan trọng trong sấy thăng hoa của

polymeric nanodispersions dẫn truyền bằng miệng là redispersibility khi các hạt

phải có mặt ở trạng thái phân tách để cho phép các quá trình hấp thu. Để đảm bảo

một loại bột dễ dàng phân tán, tan rã và chất chống đông lạnh như các loại đườ ng

đượ c sử dụng.Chacon et al.cho thấy cải thiện độ ổn định của PLGA NPs vớ i sấy

thăng hoa. Ahlin báo cáo redispersibility lớ n của PLGA NP bằng cách sử dụng

trehalose như chất chống đông lạnh.

2.4.Giải phóng thuốc

Giải phóng thuốc từ một số các công thức nanoparticulate đượ c xem là hai

giai đoạn – bùng nổ ban đầu đượ c theo giải phóng khá chậm (và kiểm soát). Hiện

tượ ng này đã đượ c giải thích cho NP chuẩn bị bở i phươ ng pháp bay hơ i dung

môi tạo nhũ tươ ng hóa. Đối vớ i nhũ đơ n, nồng độ loại bỏ dung môi các chất k ết

hợ p lên bề mặt và cho nhiều nhũ, nó làm cho các khe hở trong các bức tườ ng cao

phân tử gần bề mặt dẫn đến giải phóng bùng nổ ban đầu. Phần còn lại của thuốc




66/82

14

k ết hợ p đượ c giải phóng dướ i ảnh hưở ng kép của khuếch tan và phân hủy

polymer.

Sau khi uống, các ngăn cản enzym có trong lòng ống có thể ảnh hưở ng đến

việc giải phóng các loại thuốc từ các hệ dẫn truyền thuốc. Do đó, hòa tan hoặc

giải phóng trung bình nên đượ c k ết hợ p vớ i các enzym để nghiên cứu giải

phonga in vitro. Phân hủy enzyme của NPs phụ thuộc vào loại polymer và trọng

lượ ng phân tử. Sự hiện diện của các proteolytic trypsin trong trung giải phóng

dẫn đến sự gia tăng giải phóng thuốc từ doxorubicin-gelatin liên hợ p NPs.

2.5.Liều Lượ ng (Dose)

Liều lượ ng phải đượ c k ết hợ p thành một hệ nanoparticulate phụ thuộc vào

mức độ hấp thu hạt. Điều này lại phụ thuộc vào kích thướ c hạt (hạt nhỏ hơ n đượ c

hấp thụ dễ dàng hơ n và tỷ lệ lớ n hơ n so vớ i những hạt lớ n hơ n), bề mặt k ỵ nướ c /

ưa nướ c (một sự cân bằng tối ưu là cần thiết, mặc dù k ỵ nướ c cho thấy một mối

tươ ng quan cao hơ n), thế zeta, sự hiện diện của tá dượ c khác (có thể điều chỉnh

sự hấp thu hạt), và chất dính sinh học của hệ. Ngoài ra, trọng lượ ng phân tử của

thuốc, tươ ng tác của nó vớ i hệ NP, phươ ng pháp sát nhập sẽ quyết định việc đưa

thuốc vào tối đa. Ngoài ra, một tỷ lệ lớ n của NP dùng đườ ng uống có thể đượ c




67/82

bài tiết ra ngoài mà không c

bề mặt. Dựa vào các cuộc t

lượ ng cao không thể thực h

mang hoặc khi hấp thu hạtmột phần nhỏ của NPs dùn

lỗi phần trăm hấp thụ liều l

Điểm thứ hai có ý n

nanoparticulates dẫn truyền

lượ ng hạt hấp thụ vượ t quá

thụ thấp hơ n sẽ k ết thúc tr

thuốc subtherapeutic đạt đư

khoa học dượ c phẩm từ kh

những giải pháp có sẵn, nh

tử, có thể cải thiện đáng k ể

của sự hấp thu hoặc truyền

2.6.Dạng bào chế

NP thườ ng đượ c đưa

huyền phù. Một dạng bào

thườ ng đượ c quan sát tron

15

ó sự hấp thụ, tùy thuộc vào kích thướ c hạt

hảo luận ở trên, có thể suy ra rằng các loại

iện đượ c theo ở dạng NPs trừ khi liên k ết v

không phải là cơ chế chính của sự hấp thuđượ c hấp thu, nếu hấp thụ ở mức dao độn

ợ ng có thể là đáng k ể.

gh ĩ a sâu sắc trong việc phát triển và áp

bằng miệng.Đối vớ i một liều lượ ng nhất đị

con số dự kiến sẽ dẫn đến độc tính và khả

ong điều trị thất bại như là một hệ quả củ

ợ c. Tuy nhiên, điều này không nên ngăn ch

ám phá công nghệ này để sử dụng đườ ng

bioadhesion (chất k ết dính sinh học) và lớ

sự hấp thu bằng cách cung cấp nơ i ở lâu d

ích cực.

ào đườ ng miệng để thí nghiệm trên động

hế bằng miệng, mà đã vượ t qua rất nhiều

quá trình nén của vi hạt thành viên, đượ c

à đặc tính

thuốc liều

i các chất

; như chỉ thấp, các

dụng các

h, một số

năng hấp

nồng độ

n các nhà

ống vì có

phủ phối

i tại vị trí

ật ở dạng

ác vấn đề

phát triển




68/82

16

bở i Bodmeier et al. Vi hạt và NP bị giữ lại trong hạt đượ c hình thành bở i sự làm

đông lạnh ionotropic của sự tích điện polysaccharide, chitosan, hoặc sodium

alginate và trong các dung dịch của counterion, tripolyphosphate, hoặc canxi

clorua, tươ ng ứng.

NP polime (Eudragit 1 RL 30D, L 30D, NE 30D, hoặc Aquacoat 1) đã đượ c

đưa vào nhiều dạng liều lượ ng rắn (hạt nhỏ, máy tính bảng, và bột viên) bở i

Schmidt và Bodmeier. Họ đượ c đánh giá cho các nghiên cứu khả năng tươ ng

thích vớ i các tá dượ c thườ ng đượ c sử dụng vớ i các dạng liều lượ ng uống thể

rắn.Lý tưở ng nhất, NP nên đượ c giải phóng từ các dạng liều lượ ng rắn vớ i tính

chất ban đầu. Do đó, sự cần thiết của các dạng bào chế để phân hủy trở lại cấu

trúc NP đã đượ c nhấn mạnh, việc xác định khả năng tẩm ướ t như là một thông số tớ i hạn. Việc bổ sung các chất k ết dính polymeric (ví dụ, polyvinylpyrrolidone,

natri carboxy-methylcellulose, hoặc hydroxypropyl methylcellulose) các dạng

phân tán NP trong nướ c trướ c khi tạo hạt ướ t dẫn đến giai đoạn tách cho nhiều hệ

NP/chất k ết dính. Hai thông số kiểm soát chất lượ ng cho các redispersibility đủ

cho NP là: (i) nhiệt độ hình thành màng chì đỏ cao của sự phân tán polymer, và

(ii) một khả năng tẩm ướ t tốt của NP polyme khô. Liên hệ đo góc là các chỉ số tốt

của wettability.




69/82

17

Murakami et al. chuẩn bị viên chất nền có tác dụng lâu dài bằng cách nén trực

tiếp của thuốc vớ i PLGA NPs. Thuốc cho thấy một mô hình giải phóng có hai

giai đoạn, trong đó đã bị thay đổi do sự thay đổi trọng lượ ng và kích thướ c viên,

nhưng số lượ ng giải phóng mỗi đơ n vị diện tích bề mặt vẫn không đổi. Các mô

hình giải phóng của một sự chuẩn bị như vậy sẽ chỉ có thể dựa vào các tính chất

sưng NP và cần đượ c độc lập của thuốc. Đối vớ i GIT, việc giải phóng loại thuốc

nên đượ c lập trình trong 24 giờ hoặc ít hơ n.NP cũng đượ c sử dụng như một chiếc

áo khoác ruột.Hydroxypropyl methylcellulose phthalate và ammonium hydroxide

đượ c sử dụng để chuẩn bị NP bằng k ỹ thuật trung hòa nhũ tươ ng hóa.Những NP

đã đượ c sử dụng để cung cấp một lớ p vỏ bọc cho thuốc, giải phóng thuốc và

trươ ng nở đã đượ c nghiên cứu quá trình phát triển.

2.7.Phân hủy sinh học

Suy thoái trong NP là biểu hiện của sự ổn định và thờ i gian có thể k ết hợ p

giải phóng và động học của thuốc.Liều của thuốc phải đượ c k ết hợ p tính bằng

cách tươ ng ứng các mức phát hiện trong cơ thể của NP vớ i động học xuống cấp

trong một khoảng thờ i gian.Vì vậy, thờ i gian vận chuyển có hiệu quả của thuốc

từ NP phụ thuộc vào các tác động cộng hưở ng của sự suy thoái polyme và cơ chế

làm sạch tự nhiên của cơ thể.Các thiết k ế của các nghiên cứu in vitro nên đượ c

dựa trên môi trườ ng sinh lý thực tế mà những hạt này sẽ tiếp xúc.Kích thướ c hạt

đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định tỷ lệ suy thoái.

Khi kích thướ c hạt giảm, diện tích bề mặt sẵn có cho thâm nhập nướ c vào

NP dẫn đến suy thoái nhanh hơ n và giải phóng các vùng trị liệu. Suy thoái

polymer đượ c chứng minh là có hai giai đoạn trong PLGA NP, vớ i sự phân hủy




70/82

18

ban đầu trong thờ i gian 20-30 ngày đầu tiên theo sau là một giai đoạn chậm hơ n

nhiều. Bề mặt PVA liên quan đóng vai trò chủ đạo trong việc kiểm soát sự phân

hủy của NP.

2.8.Lư u trữ

Tùy thuộc vào hóa học và hình thái của nó, một polymer sẽ hấp thụ một số

nướ c để lưu trữ trong không khí ẩm. Độ ẩm hấp thu có thể bắt đầu suy thoái và

sự thay đổi tính chất hóa lý Bhardwaj và Kumar, có thể lần lượ t ảnh hưở ng đến

hiệu quả hoạt động trong cơ thể. Do đó điều kiện bảo quản có thể là quan trọng

đối vớ i tuổi thọ của một công thức NP polyme. Sự k ết hợ p của thuốc cũng có thể

ảnh hưở ng đến sự ổn định lưu trữ của một chất nền polymer.Để duy trì tính toàn

vẹn hóa lý tuyệt đối của thiết bị phân phối thuốc polyme phân hủy, lưu trữ trong

một bầu không khí trơ đượ c đề xuất.Tuy nhiên, sau nhiều tháng bảo quản, tập

hợ p có thể xảy ra. Ngoài ra, tăng trưở ng vi sinh, thủy phân của polymer, thuốc bị

rò rỉ, và / hoặc khác suy thoái thành phần trong môi trườ ng dung dịch nướ c là có

thể. Sấy thăng hoa là một phươ ng pháp tốt để làm khô hạt hình cầu để tăng độ ổn

định của các hệ keo.




71/82

19


01. Singh M, O’Hagan D. The preparation and characterization of polymeric

antigen delivery systems for oral administration.Adv Drug Deliv Rev 1998;

34:285–304.

02. Artursson P, Lindmark T, Davis SS, Illum L. Effect of chito-san on the

permeability of monolayers of intestinal epithelial cells (Caco-2).Pharm Res

1994; 11:1358–1361.

03. Thanou M, Verhoef JC, Junginger HE. Oral drug absorption enhancement by

chitosan and its derivatives.Adv Drug Deliv Rev 2001; 52:117–126.

04. Pan Y, Li Y, Zhao H, et al. Bioadhesive polysaccharide in pro-tein deliverysystem: chitosan nanoparticles improve the intestinal absorption of insulin in

vivo. Int J Pharm 2002; 249:139–147.

05. van der Lubben IM, Verhoef JC, Borchard G, Junginger HE. Chitosan for

mucosal vaccination.Adv Drug Deliv Rev 2001; 52:139–144.

06. Kumar MNVR, Muzzarelli RAA, Muzzarelli C, Sashiwa H, Domb AJ.

Chitosan chemistry and pharmaceutical perspec-tives.Chem Rev 2004;

104:6017–6084.

07. Kumar MNVR. A review of chitin and chitosan applications. React Funct

Polym 2000; 46:1–27.

08. Duchene D, Ponchel G, Wouessidjewe D. Cyclodextrins in tar-geting:

application to nanoparticles.Adv Drug Deliv Rev 1999; 36:29–40.

09. Boudad H, Legrand P, Lebas G, Cheron M, Duchene D, Ponchel G.

Combined hydroxypropyl-[beta]-cyclodextrin and poly(alkylcyanoacrylate)

nanoparticles intended for oral administration of saquinavir . Int J Pharm 2001;

218:113–124.




72/82

20

10. Paul M, Fessi H, Laatiris A, et al. Pentamidine-loaded poly(D,L,-lactide)

nanoparticles: physicochemical properties and stability work . Int J Pharm 1997;

159:223–232.

11. McClean S, Prosser E, Meehan E, et al. Binding and uptake of biodegradable

poly-lactide micro- and nanoparticles in intest-inal epithelia. Eur J Pharm Sci

1998; 6:153–163. 266 Bhardwaj and Kumar

12. Anderson JM, Shive MS. Biodegradation and biocompatibility of PLA and

PLGA microspheres.Adv Drug Deliv Rev 1997; 28:5–24.

13. Panyam J, Dali MM, Sahoo SK, et al. Polymer degradation and in vitro

release of a model protein from poly(D,L-lactide-co-glycolide) nano- and

microparticles. J Control Release 2003; 92:173–187.




73/82

21

PHẦN 3. PHƯƠ NG PHÁP TẠO HẠT NANO POLYMERS

3.1. Phươ ng pháp tổng hợ p nanoparticles từ sự phân tán của

polymer

Sự phân tán của thuốc trong polymers là k ỹ thuật chung để tổng hợ p

nanoparticles phân hủy sinh học từ poly(lactic acid) (PLA), poly(D, L-glycolide)

(PLG), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) và poly(cyanoacrylate) (PCA).

Các phươ ng pháp khác nhau đượ c trình bày dướ i đây:

3.1.1. Solvent evaporation

-

Polymer đượ c hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơ i (Chloroform,

ethyl acetate,…).

- Thuốc cho vào dung dịch polymer.

- Hỗn hợ p đượ c nhũ hóa (nhũ hóa đượ c hỗ trợ bở i đồng hóa tốc độ cao hoặc

vi sóng), sử dụng chất nhũ hóa là PVA, gelatin, polysorbate 80,… để tạo

nhũ tươ ng o/w.

- Để đông tụ giọt nhũ nano thành rắn nano thì dung môi hữu cơ đượ c cho

bay hơ i (bằng cách khuấy vài giờ ở nhiệt độ cao, áp suất thấp).- Hạt nano có thể thu đượ c bằng ly tâm, lọc, rửa, đông cô để tạo hạt nano.




74/82

22

3.1.2. Phươ ng pháp emulsification/solvent diffusion (EDS)

- Dung môi và nướ c đượ c cho bão hòa tại nhiệt độ phòng để cân bằng nhiệt

động lực học ban đầu.

-

Dung môi hữu cơ chứa polymer hòa tan và thuốc đượ c nhũ hóa trong dung

dịch chất hoạt động bề mặt (thườ ng là PVA) bằng đồng hóa tốc độ cao.

- Nướ c đượ c thêm vào, khuấy liên tục để tạo nhũ o/w (gây ra sự chuyển

pha, khuếch tán dung môi), sau đó k ết tủa nano polymer, tạo hạt nano keo.

-

Loại bỏ dung môi bằng chưng cất chân không, cho bay hơ i.

- Hạt nano keo đượ c lọc, sấy thăng hoa.

- Thuận lợ i của phươ ng pháp là hiệu quả bọc thuốc cao (>70%), không cần

đồng hóa, dễ mở rộng quy mô, phân bố kích thướ c đồng đều.- Nhượ c điểm là thể tích lớ n nướ c sử dụng.

3.1.3. Salting out

- Salting out dựa trên sự phân tách của dung môi hòa tan trong nướ c từ

dung dịch nướ c ảnh hưở ng của muối phân tách.- Polymer và thuốc ban đầu hòa tan trong dung môi như acetone, sau đó nhũ

hóa thành dung dịch gel chứa tác nhân salting out (chất điện phân như

magnesium chloride, calcium chloride và không phải chất điện phân như




75/82

23

sucrose) và hệ keo ổn định như polyvinylpyrrolidone hoặc hydroxy ethyl

cellulose.

-

Nhũ o/w đượ c pha loãng vớ i một thể tích nướ c vừa đủ để nâng cao khuếch

tán của acetone vào pha nướ c, hình thành hạt nanospheres.- Ư u điểm của phươ ng pháp là giảm thiểu sức căng bao bọc protein, không

yêu cầu gia tăng nhiệt hữu ích khi các chất nhạy nhiệt có trong quá trình.

- Nhượ c điểm là ứng dụng chỉ thích hợ p cho thuốc ưa béo, quá trình rửa hạt

nhiều bướ c.

3.1.4. Dialysis

- Polymer hòa tan trong dung môi hữu cơ và đặt trong một ống thẩm tách

vớ i đúng khối lượ ng phân tử bị cắt.

- Thẩm tách đượ c thực hiện lại vớ i dung môi không trộn lẫn.

- Sự dịch chuyển của dung môi bên trong màng đượ c theo dõi bở i sự tăng

dần k ết hợ p của polymer do mất khả năng hòa tan và sự hình thành huyền

phù của hạt nano.




76/82

24

3.1.5. Nanoprecipitation

- Nó liên quan đến sự k ết tủa của một polymer hình thành trướ c từ dung

dịch hữu cơ và sự khuếch tán dung môi hữu cơ trong dung dịch nướ c khi

có hoặc không có chất hoạt động bề mặt.

- Polymer thườ ng là PLA, đượ c hòa tan trong dung môi (có thể hòa trộn vớ i

nướ c) phân cực trung bình dẫn đến k ết tụ hạt nano cầu. Pha này đượ c tiêm

vào dung dịch khuấy trộn chứa chất ổn định.

- Polymer lắng trên giao diện giữa nướ c và dung môi hữu cơ (do khuếch tán

dung môi nhanh) dẫn đến hình thành keo tức thờ i.

- Cơ bản ứng dụng cho thuốc tan trong dầu béo, ít hiệu quả bao bọc thuốc

dạng nướ c.




77/82

25

3.1.6. Supercritical fluid technology

- Dung môi thân thiện vớ i môi trườ ng, tiềm năng tạo hạt nanopolymer có độ

tinh khiết cao, không còn dấu vết dung môi hữu cơ .

-

Hai nguyên lý đã đượ c phát triển để sản xuất hạt nano sử dụng chất lỏng

siêu tớ i hạn:

• Rapid expansion of supercritical solution (RESS)

Trong RESS truyền thống, chất tan đượ c hòa tan trong chất lỏng

siêu tớ i hạn, tạo thành dung dịch.

Tiếp theo, sự mở nhanh dung dịch qua lỗ hoặc vòi phun mao

quản vào không khí xung quanh.

Mức độ lớ n của siêu bão hòa, kèm theo áp lực giảm nhanhchóng khi mở rộng tạo các hạt nano phân tán tốt.

• Rapid expansion of supercritical solution into liquid solvent

(RESOLV)

RESS mở dòng dung dịch siêu tớ i hạn vào dung môi lỏng thay

cho không khí xung quanh gọi là RESOLV.

Mặc dù k ỹ thuật RESS không có dung môi hữu cơ sử dụng để

tạo hạt nano polymer, các sản phẩm thu đượ c chủ yếu ở dạng

microscales hơ n là nanoscales, đây là nhượ c điểm của RESS, do

đó phát triển phươ ng pháp RESOLV.




78/82

26

Trong RESOLV có thể tạo những hạt có kích thướ c nhỏ.

3.2.

Phươ ng pháp tổng hợ p nanoparticles từ quá trình trùng hợ p

monomers

3.2.1. Emulsion polymerization

-

Monomer alkyl cyanoacrylate phân tán trong dung dịch có môi trườ ng

acid, có sự hiện diện của chất hoạt động bề mặt (chất ổn định) như

dextrans, poloxamers, polysorbate,…

- Độ pH thấp thuận lợ i cho sự hình thành ổn định, hạt nano có khối lượ ng

phân tử lớ n.

- Dướ i tác dụng khuấy cơ học thì trùng hợ p theo cơ chế anionic, hình thành

hạt nano.

- Đầu không phân cực của micelles hòa tan monomer.

- Hạt nano đượ c tinh chế bằng siêu ly tâm hoặc phân tán hạt nano trong môi

trườ ng đẳng trươ ng.




79/82

27

3.2.2.

Mini emulsion polymerization

- Công thức đặc trưng sử dụng trong mini emulsion polymerization bao

gồm nướ c, hỗn hợ p monomer, chất ổn định, chất nhũ hóa, chất khơ i mào.- Sự khác biệt giữa emulsion polymerization và mini emulsion

polymerization là sử dụng một hợ p chất có khối lượ ng phân tử thấp (chất

ổn định), sử dụng thiết bị có lực cắt lớ n, để đạt trạng thái ổn định của hạt

nano.

3.2.3. Micro emulsion polymerization

- Mặc dù emulsion polymerization và micro emulsion polymerization có vẻ

tươ ng tự nhau về khả năng tạo hạt nano polymer có khối lượ ng phân tử

lớ n, nhưng khác nhau về động học.

- Trong micro emulsion polymerization chất khơ i mào thườ ng tan trong

nướ c, đượ c thêm vào pha lỏng ở trạng thái cân bằng nhiệt động.

- Trạng thái trùng hợ p bắt đầu khi ổn định nhiệt động.




80/82

28

3.3. Ionic gelation or coacervation of hydrophilic polymers

- Sử dụng polymer ưa nướ c phân hủy sinh học: chitosan, gelatin,

alginate,…

-

Phươ ng pháp bao gồm một hỗn hợ p hai pha dung dịch. Trong đó, một pha

là polymer chitosan, ethylene oxide hoặc propylene oxide (PEO-PPO) và

phần kia là polyanion sodium tripholyphosphate.

- Trong phươ ng pháp này, điện tích dươ ng nhóm amino của chitosan tươ ng

tác vớ i điện tích âm của tripholyphosphate tạo thành giọt tụ vớ i kích thướ c

khoảng nano mét. Giọt tụ hình thành là k ết quả của tươ ng tác t ĩ nh điện

giữa hai pha dung dịch.




81/82

29


01. Nagavarma bvn, hemant k.s.yadav*, ayaza, vasudha l.s, shivakumar h.g,

different techniques for preparation of polymeric nanoparticles- a review, Asian

Journal of Pharmaceutical and Clinical Research (2012)

02. Yashwant Pathak, Deepak Thassu (2009), Drug delivery nanoparticles

formulation and characterization, Volume 191

.




82/82


polymeric nanoparticles for oral drug delivery (hạt nanopolymer dẫn truyền thuốc qua...

Documents