pont-a-mousson septembre 2008 pr. t. petit clcc paul strauss strasbourg
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PONT-A-MOUSSONPONT-A-MOUSSON
Septembre 2008Septembre 2008
Pr. T. PETITPr. T. PETITCLCC Paul StraussCLCC Paul Strauss
StrasbourgStrasbourg
Les sujets choisis
Incidence du cancer du sein En France Aux USA
Traitement adjuvant chez la patiente jeune
Tamoxifène et cytochrome P450 2D6
IncidenceIncidence
du cancer du seindu cancer du sein
L’incidence augmente, surtout après 50 ans
0
50
100
150
200
250
300
350
1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998
Tau
x st
anda
rdis
é p
our
100,
000
Tout âge
< 50 ans
≥ 50 ans
Incidence du cancer du sein en France
2,10%
-4,30%
-3,30%
-5,00%
-4,00%
-3,00%
-2,00%
-1,00%
0,00%
1,00%
2,00%
3,00%
200420052006
Variation du taux d’incidence annuel
Allemand H et al. Bull Cancer 2008
Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006
Baisse de l’incidence du cancer du seinen 2005 et 2006
• Cette diminution existe uniquement pour les femmes de
plus de 50 ans.
• Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en
France de 62 %. → 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône)
→ 17 % des femmes traitées en 2005
→ 10 % des femmes traitées en 2006.
Allemand H et al. Bull Cancer 2008
Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon l’âge
2000 2001 2002 2003150
160
170
180
190
200
Inci
den
ce p
our
100
000
fem
mes
/ an
s
Année du diagnostic
Ravdin P et al. JNCI 2007
Réduction de 7 % par rapport à 2002
20 10 0 -10
Any Age
<4040-4950-6465-7475-84
Réduction de l’incidence (%) selon l’âgeRéduction de l’incidence (%) selon l’âge
Réduction de l’incidence (%) selon le status hormonalRéduction de l’incidence (%) selon le status hormonal
20 10 0 -10
Any ER
ER+
ER-
Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis
2000 2002 2004 20060
10
20
30
40
50
Mil
lion
s d
e ra
pp
orts
Années
CEE
CEP
Traitement adjuvantTraitement adjuvant
de la patiente jeunede la patiente jeune
Quelle patiente est jeune / très jeune?
< 35 ans = très jeune
< 40 ans = jeune
< 30 ans = 1% des cancers du sein
< 40 ans = 6% des cancers du sein
Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000
Travis J Natl Cancer Inst 2005
IncidenceIncidence20-24 ans20-24 ans 11
25-29 ans25-29 ans 88
30-34 ans30-34 ans 2727
35-39 ans35-39 ans 6969
40-44 ans40-44 ans 143143
45-49 ans45-49 ans 236236
50-54 ans50-54 ans 319319
55-59 ans55-59 ans 400400
60-64 ans60-64 ans 457457
65-69 ans65-69 ans 516516
70-74 ans70-74 ans 562562
75-79 ans75-79 ans 579579
80-84 ans80-84 ans 536536
85-89 ans85-89 ans 437437
1 / 1000
Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunesCaractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes
≤≤ 35 36-5035 36-50 ≤≤ 35 35
PatientesPatientes 101101 740 740 452452
RO +RO + 57%57% 82% 82% 52%52%
RP +RP + 51%51% 77% 77% 47%47%
Ki 67 > 20%Ki 67 > 20% 62%62% 50% 50%
Grade 3Grade 3 48%48% 32% 32% 69%69%
HER2 3+HER2 3+ 20%20% 15% 15% 34%34%
T > 3 cmT > 3 cm 6% 6% 3% 3%
EIOEIO MDACCMDACC
Colleoni et al, Ann Oncol 2006 Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006
Prévalence de mutations BRCA1/2chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein
PtesPtes Age Age BRCA1 BRCA1
Ansquer Y Ansquer Y 123 < 36 ans 123 < 36 ans 12 % 12 %Lancet 1998, 352, 541Lancet 1998, 352, 541
Bonadona V Bonadona V 47 47 < 35 ans 10,6 %< 35 ans 10,6 %GCC 2005, 43, 404GCC 2005, 43, 404
Résultats à 10 ans de l’essai EORTC 22881-10882
Interêt du Boost après traitement conservateur du sein
Sans Boost = 2657
Avec Boost (16 Gy) = 2661N=5318
82%82%Survie Globale
8,7%*12,5%41-50 ans
4,9*7,8%51-60 ans
3,8*7,3%> 60 ans
13,5%*23,9% Femmes < 40 ans
6,2% *10,2%Récidive locale
Avec BoostSans Boost
Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8
02 04 06 1808 10 12 14
02 04 06 1808 10 12 1402 04 06 1608 10 12 14
50
40
30
20
10
002 04 06 16
Age <= 40 ans
P=0.0014HR=0.51
Years
50
40
30
20
10
0
Age 41-50 ans
P=0.010HR=0.65
50
40
30
20
10
0
Age > 60 ans
P=0.0008HR=0.51
50
40
30
20
10
0
Age 51-60 ans
P=0.012HR=0.64C
umu
lativ
e in
cide
nce
(%)
Absence de Boost
Boost de 16 Gy
Récidive locale isolée comme 1er événementselon l’âge
08 10 12 14 16
16
H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10
Récidive locale après CT néoadjuvante selon l’âge
Fischer B, JCO 1998
ER status
1.53 (0.24)65 vs. 50Poor
2.06 (0.30)67 vs. 35Positive
PR status
1.49 (0.27)52 vs. 36Poor
1.74 (0.36)34 vs. 23Positive
1.44 (0.19)98 vs. 7121 – 50 mm (T2)
1.17 (0.26)40 vs. 331 – 20 mm (T1)
Tumour size
1.70 (0.42) 26 vs. 1560-69
1.30 (0.24)53 vs. 4050-59
1.16 (0.18)77 vs. 6840-49
2.46 (0.36)67 vs. 26<40
No. of eventsAge
RR (SE), all yearsNeoadj. vs. StndFactor
Effet de l’âgesur le risque
de rechute locale
Méta-analyse d’Oxford2006
Valeur pronostique des RH chez la femme jeune
ER-
ER+
Colleoni et al, Ann Oncol 2006
EIO 1997-2001 841 patientes non ménopausées pN0
IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0
Analyse multivariée
- Age < 35 ans- Ki 67- Taille- HER2- HT- Angioinvasion
L’âge est le premier facteur significatif pour la SSM et la SG
Colleoni et al, Ann Oncol 2006
Tamoxifène 5 ans versus Observation
Ovarian ablation/suppression vs not, with chemoWomen under 50 at randomisation
Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736
Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagnProbabilité de ménopause la 1ère année après le diagn
Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:6002-6008 2005
Survie sans rechute Survie globale
Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite
Etude NCIC MA5 - 442 patientes non ménopausées RH+
Étude ABCSG-05
SABCS 2006 – Abstract 17
1099 patientesNon ménop Stade I et IIER+/PR+ Chimiothérapie
6 x CMF i.v.
Chir. +
RTR
Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ansTamoxifène 20 mg/j pour 5 ans
Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7
ABCSG-05 - patientes sous CMF SSR en fonction de l’aménorrhée induite
SABCS 2006 – Abstract 17
Pro
bab
ilité
de
surv
ie s
ans
rech
ute
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
30 60 90 120 150 180
Pas d’aménorrhée
Aménorrhée
n = 505, p = 0,0784 log rank testMois
ABCSG-05 - ptes sous CMFInteraction âge / aménorrhée induite
SABCS 2006 – Abstract 17
L’impact pronostic de l’aménorrhée induite est dû
à la différence observée dans le groupe < 40 ans
Âge < 40 ans Âge 41-50 ans Âge > 50 ans
n = 108, p = 0,0965 n = 294, p = 0,7585 n = 103, p = 0,3368
0
0,4
1,0
60 120 1800
0,4
1,0
60 120 1800
0,4
1,0
60 120 180
Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003
Bénéfice de la suppression ovarienne selon l’âge
Etude IBCSG VIII - 720 patientes non ménopausées RH+, pN0
Étude INT 0101
1503 patientesnon ménopausées
RH+pN+
Chir. +
RTR CAF + aLHRH
CAF
CAF + aLHRH + TAM
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
INT 0101Outcomes for all pts
Overall survival
Disease free survival
p < 0,01
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry
DFS < 40 ans
OS < 40 ans OS > 40 ans
DFS > 40 ans
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
Tamoxifène et CYP2D6
Tamoxifène et CYP2D6
Le cytochrome P450 2D6
métabolise
le tamoxifène
en endoxifène
• Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de l’intron 3
→ 2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM
→ 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM
→ 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM
→ 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM
Tamoxifène et CYP2D6
Tamoxifène et CYP2D6
La concentration de
l’endoxifène,
métabolite actif,
est directement reliée
au génotype du CYP2D6.
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
UM
+E
M
IM PM
Co
nce
ntr
atio
n à
4 m
ois
Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312
Relapse-free survival Disease-free survival Overall survival
Etude adjuvante NCCTG 89-30-52256 patientes dans le bras TAM
Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes
Tamoxifène et CYP2D6
Tamoxifène et CYP2D6
206 patientes RH+
avec status du polymorphisme
de CYP2D6
traitées par TAM adjuvant
Survie sans rechute
Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187
• Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration
sérique de l’endoxifène.
→ Fluoxetine (Prozac)
→ Paroxetine (Deroxat)
→ Sertraline (Zoloft)
Tamoxifène et CYP2D6
→ Cimetidine (Tagamet)
→ Amiodarone(Cordarone)
→ Ticlopidine (Ticlid)
→ Haloperidol (Haldol)
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
Tamoxifène et CYP2D6
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
UM
+E
M
IM
Les antidépresseurs inhibent
la transformation du tamoxifène
en endoxifène.
Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006
Tamoxifène et anti-dépresseurs
• Combien de patientes des études ATAC et BIG
prenaient des anti-dépresseurs ?
→ 30 % dans l’étude ATAC
→ Inconnu dans l’étude BIG
Merci de votre attentionMerci de votre attention