Poradnictwo genetyczne i genetyka kliniczna

Poradnictwo genetyczne

• Jest to proces komunikacji dotyczący problemów człowieka związanych z wystąpieniem lub ryzykiem wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie. Proces ten angażuje próbę pomocy osobie lub rodzinie podjętą przez jedną lub kilka należycie przeszkolonych osób, mającą na celu:

Cel 1.

• Zrozumienie faktów medycznych obejmujących diagnozę, prawdopodobny przebieg choroby i możliwe postępowanie medyczne

Cel 2.

• Ocenienie sposobu dziedziczenia schorzenia oraz ryzyka pojawienia się choroby u określonych członków rodziny

Cel 3.

• Zrozumienie możliwości postępowania względem ryzyka ponownego wystąpienia schorzenia

Cel 4.

• Wybór kierunku działania, który wydaje się najlepszy w zależności od ryzyka, celów rodzinnych oraz etnicznych i religijnych przekonań i działa w nawiązaniu do tej decyzji

Cel 5.

• Najlepsze z możliwych przystosowanie się członków rodziny do schorzenia lub do ryzyka jego ponownego wystąpienia

Główna zasada poradnictwa genetycznego

• Zasada niesugerowania: osoba udzielająca porady pozostawia wszystkie decyzje dotyczące posiadania w przyszłości potomstwa rodzinie. Różni się to od tradycyjnego podejścia medycznego, w którym rekomenduje się leczenie lub interwencje medyczne.

Poradnictwo genetyczne - składowe

• Opieka medyczna

• Określenie stopnia ryzyka

• Ustalenie postaci ryzyka

• Podejmowanie decyzji o posiadaniu potomstwa

• Wspomaganie osób chorych

Diagnoza

• W genetyce klinicznej, podobnie jak w całej medycynie, postawienie właściwej diagnozy jest pierwszym, najważniejszym krokiem w opiece nad pacjentem

Wywiad rodzinny

• 1.Płeć anatomiczna każdej osoby oraz stopień jej pokrewieństwa wobec innych czlonków rodziny

• 2. Powinni być w nim ujęci wszyscy krewni pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) probanta; najlepiej, gdy wywiad dotyczny trzech pokoleń

• 3. Wiek każdej osoby i czy każda osoba cierpi na dane schorzenie oraz czy występują inne choroby, które mogą być z nim związane

Wywiad rodzinny – c.d.

• 4. Wszystkie poronienia i płody martwo urodzone

• 5. Pochodzenie etniczne rodziny

• 6. Informacje o pokrewieństwie między małżonkami

• 7. Zmiany w historiach rodziny – np.. Gdy diagnozowane sa nowe schorzenia lub rodzą się kolejne dzieci

Ujemny wywiad rodzinny – możliwe przyczyny

• 1. Nowa mutacja w obrębie genu

• 2. Zmienna ekspresja

• 3. Niecałkowita penetracja

• 4. Nieprawidłowa diagnoza

• 5. Możliwość, że dana osoba nie jest rodzicem dziecka

Rozmowa z rodzicami dziecka z defektem genetycznym

• 1. Rozmawiaj z obojgiem rodziców, kiedy tylko to możliwe

• 2. Przedstawiaj diagnozę tak szybko, jak jest to możliwe• 3. Wybieraj spokojne i zaciszne miejsca, gdzie oboje

rodzice i lekarz mogą usiąść• 4.Humanizm – podstawową zasadą w relacji lekarz –

pacjent• 5. Staraj się zachować optymizm• 6. Odpowiadaj na pytania rodziców, ale wystrzegaj się

podawania dużej ilości szczegółów• 7. Aktywnie słuchaj• 8. Kieruj wcześnie rodziców do właściwych organizacji

wspierających

Ryzyko ponownego wystąpienia choroby i analiza Bayes

• Prawdopodobieństwo wstępne

• Prawdopodobieństwo warunkowe

• Prawdopodobieństwo łączne

• Prawdopodobieństwo późniejsze

Rodzaje poradni

• Poradnie chorób metabolicznych

• Poradnie rozszczepień rdzenia kręgowego

• Poradnie dla hemofilików

• Poradnie zaburzeń rozwojowych twarzoczaszki

• Poradnie zajmujące się innymi schorzeniami jednogenowymi

Programy w zakresie genetyki klinicznej• Program diagnozy prenatalnej: genetyka

prenatalna: Amniocenteza Ultrasonografia Program oznaczania poziomu AFP w surowicy u matki• Genetyczne badania przesiewowe: Program przesiewowych badań noworodków Program przesiewowych badań populacyjnych (choroba

Taya- Sachsa)• Edukacja/szkolenie: Lekarze Społeczeństwo Szkolnictwo i oświata Dostarczanie informacji o działaniu teratogennym

substancji

Przyczyny skierowań do poradni genetycznych

• 1. Niedorozwój umysłowy i fizyczny• 2. Pojedyncze lub liczne zniekształcenia• 3. Podejrzewana wrodzona choroba

metaboliczna• 4. Obecność możliwej choroby jednogenowej• 5. Obecność zaburzeń chromosomowych, w tym

rearanżacje zrównoważone• 6. Obciążenie ryzykiem choroby genetycznej• 7. Pytania od osób lub rodzin o genetyczne

aspekty innych chorób

Przyczyny skierowań – c.d.

• 8. Pary z poronieniami w wywiadzie• 9. Pokrewieństwo w obrębie par, zwykle

najbliższy kuzyn lub bliższe zależności• 10. Konsultacje w zakresie teratogenów• 11. Poradnictwo przed zajściem w ciążę

oraz w zakresie czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek matki oraz inne potencjalne wskazania do diagnozy prenatalnej

Dysmorfologia i teratologia

• Dysmorfologia - nauka zajmująca się zaburzonym rozwojem fizycznym – morfogenezą

• Teratologia – badania nad przyczynami środowiskowymi wad wrodzonych

Częstość i klasyfikacja wad wrodzonych

Częstość• 2-3 % w okresie noworodkowym• 3-4 % przed ukończeniem 1 roku życia Klasyfikacja1. Zajęte narządy lub części ciała (np.. twarzoczaszka,

kończyna, serce)2. Pojedyncze wady versus zespoły licznych wad

wrodzonych3. Duże zaburzenia versus małe defekty4. Podział w zależności od patogenezy5. Podział w zależności od przyczyny

Przyczyny głównych wad wrodzonych

• 1. Etiologia 2/3 defektów nieznana lub wieloczynnikowa

• 2. Przyczyny środowiskowe rzadkie

• 3. Znana składowa genetyczna wyodrębniana tylko w około 30% przypadków

Kluczowe pojęcia dysmorfologii• Wada rozwojowa - pierwotny defekt morfologiczny narządu lub

części ciała wynikający z wewnętrznie nieprawidłowego procesu rozwojowego (np.. polidaktylia czy rozszczep wargi)

• Dysplazja- pierwotny defekt oparty na nieprawidłowej organizacji komórek w tkanki (np.. naczyniak)

• Sekwencja - pierwotny defekt z wtórnymi zmianami strukturalnymi (np.. sekwencja Pierre Robina)

• Zespół – zbiór licznych pierwotnych wad rozwojowych, będących wynikiem pojedynczej etiologii (np.. trisomia 13)

• Deformacja- zmiana formy, kształtu czy położenia prawidłowo wykształconej części ciała przez siły mechaniczne w okresie płodowym – np.. przy małowodziu)

• Rozerwanie – defekt morfologiczny narządu, części narządu lub większej części ciała ludzkiego wynikający z zewnątrzpochodnego uszkodzenia

Najczęstsze wrodzone zespoły obejmujące liczne wady/dysplazje

Zespół Etiologia

Zespół Downa Chromosomowa

Trisomia 18 chromosomowa

Trisomia 13 chromosomowa

Zespół Turnera chromosomowa

NF1(nerwiakowłokniakowatość typu 1)

Pojedynczy gen AD

Osteogenesis imperfecta

Pojedynczy gen , heterogenna, kolagen typu 1

Zespół Marfana Pojedynczy gen AD

Najczęstsze wrodzone zespoły obejmujące liczne wady/dysplazje c.d.

Zespół Noonana Pojedynczy gen AD

achondroplazja Pojedynczy gen AD

Zespół Rubinsteina- Taybi’ego

Pojedynczy gen AD

Zespół Pradera- Willego Mikrodelecja chromosomowa 15q,

Zespół Williamsa Mikrodelecja w obrębie chromosomu 7

Sekwencja małowodzia heterogenna

Sekwencja rozerwania owodni

nieznana

VATER nieznana

Zespół Klipple’a – Trenaunaya - Webera

nieznana

Zespól Cornelia de Lange’a

nieznana

FAS – zespół alkoholowy

Nadużycie alkoholu

Fenotyp Pottera – sekwencja małowodzia

ETIOLOGIAObustronna agenezja

nerekWielotorbielowatość

nerek typu 1Niedrożność cewki

moczowejPrzewlekłe wyciekanie

płynu owodniowego

FENOTYPUcisk płodu Brak ruchówDeformacje

twarzy, kończyn, stóp

Przodowanie pośladków

Niedobory wzrostu

Nieprawidłowe wykształcenie płuc

Małowodzie

Embriopatia alkoholowa – zespół FAS

• Niedobór wzrostu w okresie płodowym i po urodzeniu• Mikrocefalia (mała głowa)• Różnego stopnia zaburzenia rozwoju• Zaburzenia w obrębie twarzy: Krótkie szpary powiekowe Niska nasada nosa Spłaszczenie rynienki nosowej Cienka warga górna• Ryzyko defektów strukturalnych: wrodzone wady

serca, cewy nerwowej, wrodzone wady nerek• Łagodnego stopnia opóźnienie rozwoju (od łagodnego

uposledzenia umysłowego do trudności w nauce)

Sole kwasu foliowego oraz zapobieganie defektom cewy nerwowej

• Mechanizm działania kwasu foliowego w zakresie zapobiegania wadom cewy nerwowej nieznany

• Wady cewy nerwowej: bezmózgowie (śmiertelne), przepuklina mózgowa, rozszczep tylny kręgosłupa (paraliż kończyn dolnych, wodogłowie, niedrożność dróg moczowych)

• Rekomendacje CDCP (Centrum kontroli i Zapobiegania Chorobom):1. Wszystkie kobiety, które miały dziecko z zespołem NTD, powinny spożywać 4 mg kwasu foliowego dziennie, jeśli planują zajście w ciążę; 2. wszystkie kobiety w wieku rozrodczym powinny spożywać 0,4 mg kwasu foliowego dziennie przez cały okres rozrodczy.

Dobrze poznane ludzkie teratogeny

• Inhibitory konwertazy angiotensyny• Alkohol spożywany przewlekle• Aminopteryna, • androgeny, norprogesterony• Karbamazepina• Karbimazol i metimazol• Kokaina• Dietylstilbestrol• Flukonazol• Isotretinoin• Lit• metotreksat

Dobrze poznane ludzkie teratogeny-c.d.

• Penicylamina• Fenytoina• Rozpuszczalniki• Streptomycyna• Tetracykliny• Talidomid• Tiouracyl• Trimetadion• Kwas walproinowy• warfaryna