Position Paper

Consideraciones Regulatorias sobre Productos Biológicos en Brasil

INTRODUCCIÓN

El Sector de Salud en Brasil se ha mantenido en los últimos años como el 2º ítem de gasto

federal, después de la previdencia, y el 3º ítem de gasto agregado de las tres esferas de

gobiernos (después de la previdencia y educación)1. Estos gastos representan aproximadamente

7,5% del Producto Interno Bruto (PIB), incluyendo el gasto público (Sistema Único de Salud -

SUS) y privado, siendo que la participación privada corresponde a más del 4% del PIB. El SUS

ofrece cuidados de salud a 150 millones de habitantes que no poseen planes privados de salud y

representa 3,5% del PIB. Este recurso es insuficiente para atender al compromiso constitucional

de acceso universal a la salud. Países con acceso universal a la salud deben invertir por lo menos

6% del PIB en salud pública. Al contrario de los sistemas de salud europeos, solamente 44% del

financiamiento total de los servicios de salud es de origen público, aproximadamente US$ 350

públicos anuales per capita (US$ por paridad del poder de compra), lo que nos coloca entre los

países con menor financiamiento público per capita del mundo y refuerza la tesis de sub-

financiamiento del SUS2.

La reciente promulgación de la Enmienda Constitucional 29 (EC 29), que trata de los límites

mínimos con salud por los municipios, estados y unión, adicionará más recursos financieros para

el SUS, pero aún insuficientes para alcanzar los estándares de financiamiento del sistema

universal de salud propuesto por la Constitución de 1988. El equipo económico del actual

gobierno retiró la aplicación federal para esa esfera, del criterio de porcentaje mínimo sobre la

recaudación, manteniéndolo solamente para los municipios (15%) y estados (12%).

En contrapartida, nuestra carga tributaria de 39% del PIB es mayor que la recaudación fiscal de

los países de la OCDE (Organización para la Cooperación u Desarrollo Económico) que se 1 Brasil. Conselho Nacional de Secretários de Salud. O Financiamento da Salud. Brasília: CONAS, 2011. Volume 22 Santos NR. Centro Brasileiro de Estudos de Salud, Disponível en: http://www.cebes.org.br/media/file/Sus_politica.pdf. Aceso en 21 de fevereiro de 2012

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encuentra en cerca del 30% del PIB. El “abismo” entre recaudación tributaria e inversión pública

en salud es evidente cuando se compara con la realidad de los países Latino-Americanos (Tabla

1).

Tabla 1: Comparación entre países Latino-Americanos de la relación entre Recaudación Tributaria versus Inversión Pública en Salud como % PIBPaíses Recaudación Tributaria Inversión Pública en Salud como %PIB

Argentina 26% 4,3%

Brasil 39% 3,4%

Chile 19% 3,0%

México 12% 2,9%

Fuente: Fundación Instituto de Administración – FIA-USP. La Salud en Brasil y en América Latina. In: Wright JTC. Mayo 2008.

En el campo de la epidemiología de la enfermedad crónica, un fenómeno reciente documentado

en estudios de observación brasileños demuestra la disminución en la letalidad de la

enfermedad cardiovascular (DCV), a pesar de todavía representar la mayor mortalidad (óbito

por DCV en la población general), por la mayor prevalencia dentro de las enfermedades crónicas

no transmisibles (DCNT)3. El diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer se torna una prioridad

de salud (Gráfico 1) a consecuencia de la mayor sobrevida de pacientes con DCV sumado al

aumento de la longevidad de la población (Entre 1980 y 2009 la expectativa de vida del

brasileño mostró un aumento de 10,60 años, al pasar de 62,57 años, para los actuales 73,17

años4).

3 Schmidt MI et al. Health in Brazil. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges. The Lancet, 2011, n. 3774 Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGEDiretoria de Pesquisas Coordenación de Populación e Indicadores Sociais. Observaciones sobre a evolución da mortalidade no Brasil: o pasado, o presente e perspectivas. Rio de Janeiro, 2010. Disponível en: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2009/notastecnicas.pdf. Aceso en 21 de fevereiro de 2012

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Gráfico 1: Tendencias de mortalidad por Enfermedades Crónicas en Brasil 1996-2000- 2007

Fuente: Schmidt 2011

Además del aumento del número de casos, el tratamiento del cáncer tiene mayor costo unitario

que la enfermedad cardiovascular, principalmente por la llegada de los medicamentos

biológicos. El mercado mundial de productos biológicos movió US$ 71 mil millones en 2008, con

tasa de crecimiento de 17% al año5. En Brasil, todavía no hay datos oficiales sobre el volumen de

productos biológicos.

La Organización Mundial de Salud (OMS) es una agencia especializada en salud, subordinada a la

Organización de las Naciones Unidas (ONU). De entre sus varias atribuciones está la publicación

de directrices de estandarización de intervenciones en salud para los países miembros6.

5 Borget. Biosimilaires et facteurs médico-économiques. Bulletin du Cancer 2010. Volume 97, Numéro 5, 589-95 6 Organización Mundial da Salud. Diretrizes na avaliación de produtos biológicos similares. Adotado por la 60a reunião do Comite de Especialistas para a Padronización Biológica da OMS, Genebra 2009.

3

Como parte de su mandato para asegurar la calidad global, seguridad y eficacia de los productos

biológicos, la Organización Mundial de Salud (OMS) proveyó normas y estándares globalmente

aceptados para la evaluación de esos productos7,8.

Productos biológicos tienen un histórico de éxito en el tratamiento de muchas enfermedades

crónicas y que traen riesgo a la vida. Recientemente, el vencimiento de patentes y/o protección

de datos para el primer gran grupo de biológicos de referencia dio inicio a una era de productos

que son proyectados para ser “similares” a un producto original licenciado. Esos productos

dependen, en parte, para su licenciamiento, de información previa sobre la seguridad y eficacia

obtenida con los productos de referencia. La experiencia clínica y el perfil de seguridad

establecido de los productos de referencia deben contribuir para el desarrollo de productos

biológicos similares (PBS). Una variedad de términos como “productos biosimilares”, “productos

proteicos similares” y “productos biológicos de entrada posterior” fueron acuñados por

diferentes jurisdicciones para describir estos productos.

El término medicamento “genérico” es usado para describir productos medicamentosos

químicos de pequeñas moléculas que son estructural y terapéuticamente equivalentes a un

producto original cuya patente y/o período de protección de datos haya expirado. La

demostración de bioequivalencia del medicamento genérico con un producto de referencia es

generalmente adecuada y suficiente para inferir la equivalencia terapéutica entre el

medicamento genérico y el producto de referencia. Sin embargo, el abordaje establecido para

los medicamentos genéricos no es adecuado para el desarrollo, evaluación y licenciamiento de

los PBS, una vez que os biológicos consisten de proteínas complejas y relativamente grandes

que son difíciles de caracterizar. El desempeño clínico de los biológicos es muy influenciado por

7 Guidelines for asuring the cuality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Genebra, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814).8 Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Genebra, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 878).

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el proceso de fabricación y algunos estudios clínicos también serán necesarios para sostener la

seguridad y eficacia de un PBS. Como sucede con cualquier programa de desarrollo de

medicamento, el desarrollo de un PBS envuelve un abordaje gradual que empieza con la

caracterización y evaluación de los atributos de calidad del producto, seguido por estudios no

clínicos y clínicos.

Los estándares escritos establecidos por el Comité de Especialistas para la Estandarización

Biológica (CEPB) de la Organización Mundial de Salud sirven como base para el establecimiento

de los requisitos nacionales para la producción, control de calidad y regulación en general de los

medicamentos biológicos. Además de eso, los Estándares Internacionales de medida son

herramientas esenciales para el establecimiento de la potencia de los medicamentos biológicos

en todo el mundo9. Una gama cada vez mayor de PBS está en desarrollo o ya está licenciada en

muchos países, y la necesidad de orientaciones para su evaluación y regulación en general fue

formalmente reconocida por la OMS en 200710.

Fue reconocido que una serie de cuestiones importantes asociadas al uso de PBS necesita ser

definida por las autoridades nacionales. Ellas incluyen lo siguiente: cuestiones de propiedad

intelectual; permutabilidad y sustitución del PBS con el producto biológico de referencia (PBR);

e informaciones de rótulo y prescripción.

Un producto biológico de referencia es utilizado como comparador para estudios de

comparación frente a frente con el producto biológico similar a fin de demostrar la similitud en

términos de calidad, seguridad y eficacia. Apenas un producto original que fue licenciado con

base en un dossier de registro completo puede servir como un PBR. No se refiere a estándares

de medida tales como estándares internacionales, farmacopeicos o nacionales, o estándares de

referencia.

9 WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances(http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).10 Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinal products held at WHO Headcuarters, Genebra, 19-20 April 2007. Biologicals, 2008, 36(4):269-76.

5

El día 17 de diciembre de 2010, la Dirección Colegiada de la Agencia Nacional de Vigilancia

Sanitaria (ANVISA) publicó la Resolución – RDC nº 55 con el objetivo de establecer los requisitos

mínimos para registro de “productos biológicos nuevos” y “productos biológicos” en el país,

para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de estos medicamentos11.

Según la Resolución – RDC nº 55 el “producto biológico” es el medicamento biológico no nuevo

o conocido que contiene molécula con actividad biológica conocida, ya registrado en Brasil y

que haya pasado por todas las etapas de fabricación (formulación, envase, liofilización, rótulo,

embalaje, almacenamiento, control de calidad y liberación del lote de producto biológico para

uso). “Producto biológico comparador” es el producto biológico ya registrado en la ANVISA con

base en la sumisión de un dossier completo e que ya haya sido comercializado en el País.

“Producto biológico nuevo” es el medicamento biológico que contiene molécula con actividad

biológica conocida, aún no registrado en Brasil y que haya pasado por todas las etapas de

fabricación (formulación, envase, liofilización, rótulo, embalaje, almacenamiento, control de

calidad y liberación del lote de medicamento biológico nuevo para uso).

La Resolución – RDC nº 55 propone dos vías regulatorias distintas para registro de productos.

Una vía de desarrollo por comparación “que podrá ser utilizada por un producto biológico para

obtención de registro junto a la autoridad regulatoria, en la cual fue utilizado el ejercicio de

comparación en términos de calidad, eficacia y seguridad, entre el producto desarrollado para

ser comparable y el producto biológico comparador”. Otra denominada vía de desarrollo

individual “que podrá ser utilizada por un producto biológico para obtención de registro junto a

la autoridad regulatoria, en la cual es necesaria la presentación de datos totales sobre el

desarrollo, producción, control de calidad y datos no clínicos y clínicos para demonstración de la

calidad, eficacia y seguridad del producto, de acuerdo con lo establecido en esta Resolución”.

11 Diário Oficial da União. Seción 1 Nº 241, sexta-feira, 17 de dezembro de 2010. Disponível en: http://www.in.gov.br/autenticidade.html código 00012010121700110. ISN 1677-7042

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Este position paper tiene como objetivo presentar los puntos críticos de esta Resolución que

pueden comprometer la seguridad, eficacia y calidad de los productos biológicos disponibles en

Brasil para los próximos años.

DESARROLLO

Aspectos relacionados a la calidad del producto

Sobre los criterios de calidad del producto, la Resolución – RDC nº 55 no aclara sobre la

necesidad de estructura molecular idéntica del producto biológico similar (PBS) en relación al

producto biológico de referencia (PBR).

La directriz de la OMS es clara al definir que la comparación de la calidad mostrando similitud

molecular entre el producto biológico similar y el producto biológico de referencia es

indispensable para proveer justificativas para la previsión de que el perfil de seguridad y eficacia

clínica del PBR debe también aplicarse al PBS. Pequeñas diferencias en el proceso de fabricación

pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y/o seguridad de los productos

biológicos.

De manera ideal, el desarrollo de un PBS envuelve la caracterización completa de un número de

lotes representativos del PBR y, enseguida, la ingeniería de un proceso de fabricación que

reproducirá un producto que es muy semejante al PBR en todos los atributos de calidad

clínicamente relevantes del producto, es decir, los atributos del producto que pueden impactar

en el desempeño clínico. Un PBS es generalmente derivado de un banco central de células

(banco de célula maestra) separado e independiente utilizando procesos de fabricación y

control independientes. Éstas deben ser seleccionadas y desarrolladas para atender a los

criterios de comparación necesarios. Un dossier completo de calidad, tanto para os principios

activos como para los medicamentos, es siempre necesario, lo que atiende a los estándares

conforme exigidos por las Agencias Regulatorias Nacionales (ARNs) para los productos de

referencia.

El amplio conocimiento sobre las relaciones entre las propiedades bioquímicas, físico-químicas y

biológicas del producto y sus resultados clínicos facilitarán el desarrollo de un PBS. Para evaluar 7

la comparación, el fabricante debe realizar una completa caracterización físico-química y

biológica del PBS frente a frente con el PBR. Todos os aspectos de calidad del producto y de su

heterogeneidad deben ser evaluados.

Al realizar un ejercicio de comparación, estudios de caracterización frente a frente son

necesarios para comparar el PBS y el PBR. La estructura primaria del PBS y del PBR debe ser

idéntica.

Necesidad del producto biológico de referencia para comparación

El 1º párrafo del Art. 27 cita que “en caso de comprobada no disponibilidad comercial del

producto biológico comparador en el mercado nacional e internacional, la elección del

medicamento a ser utilizado en ejercicio de comparación deberá ser previamente discutida y de

acuerdo con la ANVISA”. Hay necesidad de reglas más definidas sobre el comparador.

Según la directriz de la OMS, el PBR es fundamental para el licenciamiento de un PBS. Las

informaciones completas sobre el PBR proveen la base para el establecimiento de los perfiles de

seguridad, calidad y eficacia al cual el PBS es comparado. El PBR también provee la base para

selección de la dosis y vía de administración, y es utilizado en estudios de comparación exigidos

para sostener la solicitud de licenciamiento. El mismo PBR debe ser utilizado a lo largo de todos

los ejercicios de comparación.

La justificación para la elección del PBR debe ser provista por el fabricante del PBS al momento

de la sumisión a la ARN. Tradicionalmente, las ARNs han solicitado el uso de un producto de

referencia licenciado nacionalmente para el licenciamiento de medicamentos genéricos. El PBR

debe haber sido comercializado por un período adecuado y tener un volumen de uso comercial

de tal forma que la demostración de similitud a él traiga un conjunto sustancial de datos

aceptables en relación a la seguridad y eficacia. Y más importante, el PBR debe ser licenciado

con base en datos completos de calidad, seguridad y eficacia. Por lo tanto, un PBS no debe ser

considerado como una opción al PBR.

Delineamiento de los estudios de eficacia

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Hay lagunas en la Resolución – RDC nº 55 respecto al diseño de los estudios de eficacia para el

desarrollo de un PBS por la vía individual. Por ejemplo, en el Párrafo único del Art. 41, la

Resolución cita que “Los estudios clínicos de fase III deberán ser comparativos (no inferioridad,

equivalencia clínica o superioridad) en relación al producto biológico nuevo, con excepción de

los hemoderivados, vacunas y productos biológicos con indicación oncológica” (grifo meu).

La directriz de la OMS posiciona que la eficacia similar entre el PBS y el PBR escogido tiene que

ser demostrada en ensayo(s) clínico(s) debidamente controlado(s), randomizado(s) y con poder

estadístico adecuado. Los estudios clínicos deben ser preferentemente del tipo doble-ciego, o

mínimo, observador-ciego. En ausencia de cualquier factor ciego, una justificación cuidadosa

será necesaria para probar que los resultados del estudio están libres de bies significativos.

En principio, los diseños de equivalencia (que requieren límites inferior y superior de

comparación) son claramente los preferidos para comparación de eficacia y seguridad del PBS

con el PBR. Los diseños de no-inferioridad (que requieren apenas un límite) pueden ser

considerados si fueren debidamente justificados.

Los límites de equivalencia/no-inferioridad tienen que ser pre-especificados y justificados con

base en la relevancia clínica, o sea, el límite seleccionado debe representar la mayor diferencia

en la eficacia que no tendría importancia en la práctica clínica. Las diferencias de tratamiento

dentro de este límite serían entonces, por definición, aceptables porque no tendrían relevancia

clínica.

Características de los estudios de seguridad inclusive inmunogenicidad

En relación a las características de los estudios de seguridad e inmunogenicidad, la Resolución –

RDC nº 55 no detalla las características necesarias del PBS para concesión del registro y no hay

directrices que orienten en ese sentido. El Art. 28 de la Resolución – RDC nº 55 cita

genéricamente que “Independientemente de la vía de desarrollo utilizada, en el acto del

protocolo de pedido de registro de un producto biológico nuevo o producto biológico, la

empresa deberá presentar informe de estudio de inmunogenicidad”.

9

La directriz de la OMS declara que los datos de seguridad pre-licenciamiento deben ser

obtenidos en un número suficiente de pacientes para caracterizar el perfil de seguridad del PBS.

La comparación con el PBR debe incluir el tipo, la frecuencia y la gravedad de los

eventos/reacciones adversas. Para los casos en que la eficacia similar es demostrada en estudios

confirmatorios de farmacocinética/farmacodinámica, y los datos de seguridad relevantes para la

población objetivo no pueden ser deducidos de esos estudios; los datos de seguridad en la

población objetivo todavía son necesarios.

Los datos de seguridad deben ser comparativos. Se espera que los datos de seguridad obtenidos

a partir de los ensayos clínicos puedan, principalmente, detectar evento/reacciones adversos

frecuentes y de corto plazo. Esos datos normalmente son suficientes para el pre-licenciamiento,

pero en general es necesario un acompañamiento minucioso de la seguridad clínica del PBS en

la fase de post comercialización.

La inmunogenicidad de los productos biológicos debe siempre ser investigada antes del

licenciamiento. Inclusive si la eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR se hayan mostrado

similares, la inmunogenicidad aún puede ser diferente.

La respuesta inmune contra un biológico es influenciada por muchos factores, tales como la

naturaleza del principio activo, impurezas relacionadas al producto y al proceso, excipientes y

estabilidad del producto, vía de administración, régimen de dosis y factores relacionados al

paciente, a la enfermedad y la terapia12. Las consecuencias de la inmunogenicidad indeseada

pueden variar considerablemente, desde clínicamente irrelevante hasta grave y potencialmente

fatal.

Necesidad de diferenciación entre los rótulos e informaciones

Los aspectos relacionados a la identificación del rótulo del producto y las informaciones sobre

los mismos no están claramente descritas en la Resolución – RDC nº 55.

12 Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity asesment of biotechnology-derived therapeutic proteins. Londres, European Medicine Evaluation Agency, 2007 (CHMP/BMWP/14327).

10

El PBS debe ser claramente identificable a través de una marca comercial única. La política de la

OMS para DCIs13 debe ser seguida. La provisión de un número de lote es esencial, una vez que

ésta es una parte importante de las informaciones de producción y es crítico para el rastreo en

casos donde son encontrados problemas en un producto.

Las informaciones de prescripción del PBS deben ser lo más semejante posible a las del PBR.

Esto es particularmente importante para la posología e informaciones relacionadas a la

seguridad, incluyendo contraindicaciones, advertencias y eventos adversos. No obstante, si el

PBS tuviera menos indicaciones que el PBR, el texto en cuestión puede ser omitido en diversas

secciones, a menos que sea considerado importante para informar a los médicos y pacientes

sobre ciertos riesgos; por ejemplo, debido al uso off-label. En tales casos, debe ser claramente

descrito en las informaciones de prescripción que el PBS no es indicado para uso en indicaciones

específicas y los motivos para eso.

CONCLUSIÓN

Brasil protagonizó crecimiento macroeconómico, reducción de las desigualdades

socioeconómicas de la población y estabilidad política en momento de crisis económica en el

hemisferio Norte. El desafío de ofrecer asistencia a poblaciones más longevas, con gran carga de

enfermedades crónico-degenerativas es mayor frente a la pesquisa y desarrollo de nuevas

tecnologías, principalmente de origen biotecnológica, que mejoran resultados de morbi-

mortalidad y calidad de vida, pero tienen gran impacto presupuestario.

Otro punto fundamental de esta discusión es la calidad de los productos, pues el camino fácil de

aumentar acceso sin establecer criterios rígidos de calidad es preocupante, principalmente en el

tópico de los medicamentos de origen biológico. Los daños a la salud pueden superar los

beneficios caso las recomendaciones de la directriz de la OMS no sean adoptadas.

13 (http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html).

11

La comunidad académica y los institutos de pesquisa en Salud Latinoamericanos pueden

contribuir en este debate sobre la búsqueda de equilibrio entre acceso, calidad y racionalización

de costos para formuladores de políticas de salud de este continente.

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