Pourquoi les femmes font-elles plus de

maladies auto-immunes ?

Jean Sibilia

Rhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto-immunes

systémiques"

1. Les facteurs d'environnement

• Toxiques

• Infectieux

• Mode de vie

2. Les facteurs hormonaux

Oestrogènes / androgènes

3. Les facteurs génétiques et épigénétiques

• Anomalies chromosomiques

• Défaut d'inactivation du chromosome X

• Microchimérisme

Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

• 80% des maladies auto-immunes sont féminines

- Lupus : 9F/1H

- Thyroïdite : 9F/1H

- Sjögren : 7F/1H

- PR : 2-3F/1H

- SEP : 2-3F/1H

- Sclérodermie : 2-3F/1H

• Les maladies auto-inflammatoires n'ont pas de prédominance féminine

- Spondylarthropathie : 1F/2H

- Crohn

- Still

- Certaines vascularites (Horton)

Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

Une réalité … 80% sont des femmes

• Sex ratio : 1 à 9/1

• Pic entre 14 et 40 ans (PR, LES, sclérodermie) Variation du sex ratio avec l’âge (PR)

- 30-40 ans 3/1

- 53-64 ans 2/1

- > 75 ans ½

Variation géographique du sex ratio LES :

- UK 14/1

- Scandinavie 4/1

La prévalence des maladies auto-immunes est-elle mal

évaluée chez les hommes ?

Lleo et al. Autoimmun Rev 2008; 7 : 626-30

Le rôle de l'environnement

• Les facteurs toxiques / professionnels

- Rôle du vernis à ongle dans le lupus

OR : 10.5 (IC95 : 1.3-84.3) Cooper et al. ACR 2009

- Rôle des colorants capillaires (amines aromatiques) …

non confirmé Sanchez-Guerrero et al. Arthritis Rheum 1996; 39 : 657.

- Rôle du "lipstick" (> 3j/sem) dans le lupus ? Wang et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 1138.

Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

Les facteurs d'environnement peuvent varier selon les sexes

L'exemple de la SEP : une prédominance féminine qui varie

selon la géographie

Rôle de la vitamine D ?

• Les hommes s'exposent plus et se mettent moins de

protection solaire

• Les effets de la vitamine D peuvent être différents chez

l'homme

La vitamine D protège la souris femelle de l'EAE mais pas les

mâles

Song et al. J Nutrit 2004; 134 : 1857-61.

Spach et al. J Immunol 2005; 175 : 4119-26.

Pourquoi les femmes font-elles

plus de maladies auto-immunes ?

La réponse immunitaire chez la femme est-elle la même que

chez l’homme ?

La réponse immunitaire de l'homme et de la femme

Holdcroft A.

Gender biais in research : how does it affect evidence based

medicine. J R Soc Med 2007; 100 : 2-3.

La réponse vaccinale chez les femmes est plus importante

avec surtout plus d'effets secondaires

Beyer et al. Gender differencies in local and systemic reactions

to inactivated influenza vaccine, established by a meta-analysis

of fourteen independent studies. Eur J Clin Micro Immunol

1996; 15 : 65-70.

• La fréquence et la sévérité des infections virales,

bactériennes et parasitaires sont plus élevées chez les

hommes Klein et al. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24 : 627-30.

La fréquence des infections sexuellement transmissibles

(HSV-2, HIV) est plus importante chez la femme

"Effets muqueux" des oestrogènes

- Effet anti-inflammatoire "protecteur" de l'action

"d'agression"

- Réponse humorale au détriment de la réponse cellulaire

Th2 Th1

La réponse immunitaire est différente

chez la femme et l'homme

• Production préférentielle d'IFN chez les femmes (vs hommes) via

TLR7 (p<0.0001 – 10-7)

Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient !

Seul l'IFN (et pas le TNF) est surexprimé après stimulation

de TLRL7 ou 9

Les femmes produisent plus d'IFN via une "hypersensibilité" de

TLR7 Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96.

TLR7 TNF ?

IFN ? PAMPs

TLR9

PBL

sains (n=344)

175 femmes

169 hommes

Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes

!

Les maladies auto-immunes …

Pourquoi une prédominance féminine ?

… L'importance d'une signature IFN ??

CD TLR

Stimulus IFN

Pourquoi les femmes font-elles

plus de maladies auto-immunes ?

Rôle des hormones

Le rôle du sexe dans les maladies auto-immunes

Le rôle des oestrogènes

• Taux plus élevé de TCD4 chez la femme

Taux de LT reg fluctuant avec le cycle ovarien

LT reg pendant phase folliculaire (estrogène +++) et LT reg

pendant phase lutéale (estrogène +)

ER ER

oestradiol (E2)

LT, LB

Cellules dendritiques

Macrophages

NK

Neutrophiles

Cellules endothéliales

Fish. Nat Rev Immunol 2008; 8 : 737-44.

Le rôle des oestrogènes dans la réponse immunitaire

• sélection négative des LB

• survie des LB autoréactifs

• IgM et IgG Grimaldi et al. J Clin Invest 2002; 109 : 1325-33.

17 oestradiol

LB

Le rôle des hormones sexuelles

Une prédisposition spécifique dans le lupus

• Une puberté précoce (< 10 ans) risque de lupus

RR : 2.1 (IC95 : 1.4-3.2)

• Une ménopause précoce ou chirurgicale risque de lupus

RR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Costembader et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1251-62.

• L'allaitement risque de lupus

OR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Cooper et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1830.

Rôle des modifications oestrogéniques ?

Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

Pourquoi les femmes font elles plus de Maladies

Autoimmunes?

Les tissus sont « sexués »…

Les tissus sont différents chez la femme et l'homme

• Les glandes salivaires sont "sexuées"

Variation selon le sexe des marqueurs androgéniques (CRIS

P-3 et TMPR55-2) et oestrogéniques (LIV-1 et

CYR 61)

explique la prédominance féminine du Sjögren ?

• La prolifération des oligodencrocytes du SNC est "sexuée"

explique la prédominance féminine de la SEP

Mc Combe et al. Curr Mol Med 2009; 9 : 1058-79.

Rôle des facteurs génétiques et épigénétiques dans la

prédominance féminine des maladies autoimmunes

- Anomalies chromosomiques (monosomie, hyperploïdie,

mutations…)

- Défaut d’inactivation du chromosome X (Skewed X

chromosome inactivation)

- Modifications épigénétiques

- Microchimérisme

La transmission d'une maladie auto-immune peut etre

maternelle… ou paternelle

• Transmission maternelle dominante des AJI et la SEP Zeff et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 241-4.

Herrera et al. Neurology 2008; 71 : 799-807.

Hoppenbrouwers et al. Arch Neurol 2008; 65 : 345-8.

• Transmission paternelle dominante du DID Yu et al. Diabetologica 1995; 7 : 687-94.

La transmission d'une maladie auto-immune peut être

maternelle… ou paternelle

Mécanismes ?

• Transmission maternelle liée à des facteurs toxiques ou

épigénétiques survenue "in utero"

• Transmission maternelle liée au transfert d'ADN

mitochondrial comme l'haplotype K dans la SEP ou le lupus Vyshkina et al. Clin Immunol 2008; 129 : 31-5.

Ban et al. Plos One 2008; 3 : 12891.

• Transmission maternelle ou paternelle par l'expression de

gènes propres à l'un des 2 parents

Effet Carter ? Co-transmission de facteur génétique de

résistance et de risque à une maladie Carter et al. Br Med Bull 1969; 25 : 52-7.

Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes

Le gène Sry est exprimé dans les cellules gonadiques indifférenciées

il favorise la transformation de ce tissu en testicules sécréteurs

d'hormones mâles qui vont avoir un effet sur de multiples tissus

non gonadiques de l'embryon.

Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108.

XX

XY- (Sry -/-)

Les souris déficientes en Sry (-/-) ont des

ovaires avec une sécrétion hormonale femelle

Les souris transgéniques pour Sry ont des testicules

et une sécrétion hormonale autosomale mâle

XX Sry

XY- Sry

La génétique XX, indépendante du "climat" hormonal, confère une

sévérité accrue à un lupus induit par le pristane chez des souris SJC.

(A) XX Sry et XY-Sry castré

(B) XX et XY- ovariectomisée Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108.

mortalité chez XX

Secrétion hormonale mâle Secrétion hormonale femelle

Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes

Le rôle du chromosome X

dans les maladies auto-immunes

1) Affections génétiques par anomalie cytogénétique

• Syndrome de Turner anomalie du X (monosomie ou

micro/macrodélétion du X)

• Syndrome de Klinefelter XXY

2) Affections génétiques par mutation

• Syndrome IPEX1 mutation de Foxp3 (Xp11)

• Syndrome hyperIgM mutation CD40L (Xp26)

• Syndrome de Wiskott-Aldrich mutation WAS (Xp11)

Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique

• Etude systémique de 981 lupus systémique dont 213

hommes

- 844 lupus de 378 familles multiples dont 76 hommes

- 137 lupus masculins non familiaux

étude génotype (microsatellite du X)

confirmation cytogénétique et FISH

Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7.

• Résultats : 5 syndromes de Klinefelter (47 XXY) parmi 213

lupus mâles

235/10.000 mâles dans le lupus (IC95 : 77-539) versus

17/10.000 mâles témoins

Le risque de lupus est 14 fois plus important chez les hommes

Klinefelter, càd comparable au risque de lupus chez la femme.

Valeur diagnostique de la question "Etes-vous stériles ?"

chez 137 lupus masculins 9 "oui ou ne sait pas" dont les

3 Klinefelter

Sensibilité : 100%

Spécificité : 30%

Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique

Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7.

Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes

• Le syndrome de Turner (X0)

• La monosomie (X0) acquise

Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes

• Etude de 798 syndrome de Turner

12461 patients-années (1980-2004)

Risque d’auto-immunité : SIR : 2.1 (IC95 : 1.6-2.7)

Ce risque est plus important pour les maladies auto-immunes

à prédominance masculine (SIR : 3.9 (2.5-5.8)) que pour

celles à prédominance féminine (SIR : 1.7 (1.2-2.4)

¤ Thyroïdite de Hashimoto : SIR : 14.6 (IC95 : 6.7-27.1)

¤ Diabète de type 1 : SIR : 4.1 (IC95 : 2.5-2.7)

Jorgensen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 658-66.

Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes

• La monosomie (X0) acquise

Perte d’un X dans les lymphocytes de la femme avec l’âge Russel et al. Cytogenet Genome Res 2007; 116 : 181-5.

Rôle de l'haplo-insuffisance dans l’expression de certains

gènes (de l’immunité) porté par le chromosome X ?

Effet de l’haplo-insuffisance pour l’expression de gène du

chromosome X après perte du chromosome Y dans les CBP

chez l’homme Pasini et al. Digest Liver Dis 2009; 41 : A43.

Rôle de la monosomie (X0) acquise

dans les maladies auto-immunes ?

Taux de monosomie X0

Patients (n) Témoins sains (n) p

CBP 5.2 +/- 1.7 (n=100) 3.2 +/- 1.5 (n=50) p<0.0001

Thyroïdites 4.3 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.0001

Sclérodermie 6.2 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.00001

Pas de différence pour le lupus Invernizzi et al. Lancet 2004; 363 : 533-5.

Invernizzi et al. J Immunol 2005; 175 : 575-8.

Invernizzi et al. Ann NY Acad Sci 2007; 1100 : 84-9.

SVRYDYD et al AutoImmun Rev 2010

MIOZZO et al Hepatology 2007 16;256-61

Le rôle du chromosome X dans les maladies

Autoimmunes

L’inactivation aléatoire (X femme ou homme) d'un des 2

chromosome X formation d'un corps nucléaire de Barr

Certains gènes (région pseudoautosomale) ne sont pas

inactivés (15% des gènes)

Altération de ce phénomène d'inactivation avec l'âge (>10%

des femmes > 50 ans) … sans association pathologique

Le phénomène d'inactivation aléatoire (randomisée)

du 2ème chromosome X

• Chez la plupart des mammifères

inactivation aléatoire (random) du 2ème chromosome X dans

les cellules somatiques

Les femelles sont des "mosaïques" pour les gènes portés par le

chromosome X

Chez la mouche et le ver de terre, la compensation peut être

assurée par des up ou down regulation des gènes de l'X

Mécanisme de compensation

de l'évolution

Chromosome X

Gène 0 (dominant): poils Roux

Gène 0 (récessif): poils Noirs

Jumeaux monozygotes et épigénétique:

une dérive avec le temps

Fraga et al, PNAS 2005

Les jumeaux MZ les plus discordants

• les plus âgés

• les plus distants géographiquement sur

un temps prolongé

EPIGENETIQUE ENVIRONNEMENT

Jumeaux monozygotes et lupus

Profiles de méthylation différents

entre jumeaux monozygotes

discordants sur le lupus

Javierre et al, Genome Research, 2010

Déficit de méthylation du chromosome X à l’origine du lupus

• Hypothèse : chez la femme lupique, certaines régions du chromosome

X pourraient échapper à cette inactivation physiologique et ainsi

conduire à une surexpression des gènes correspondant par rapport

aux femmes normales ou aux hommes

Gène CD40L

Homme Femme

Sujet lupique

Régions pseudo autosomales

2 doses 1 dose

Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2

chromosomes X face à un rôle dans le lupus

Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2

chromosomes X face à un rôle dans le lupus

• Chez les sujets lupiques Niveau de méthylation de promoteur de CD40L moins important chez la femme lupique (25 %) par rapport aux témoins de sexe féminin (42 %) (p = 0,02)

SLEDAI Scores

SL

ED

AI

0

1

2

3

Femme Homme

CD

40

L

(pa

tie

nts

té

mo

ins

) CD40L expression

1

1,25

1,50

p = 0,009

Femme Homme

Surexpression de CD40L par les lymphocytes T des femmes lupiques versus

femmes témoins et versus homme lupique (à SLEDAI comparable) par

phénomènes d’hypométhylation

Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes

Les gènes de l'immunité du chromosome X sont plus exprimés chez les

femmes lupiques : un défaut de méthylation d'un chromosome X dans le lupus

CD40L

TLR7

CD40L

TLR7

CD40L

TLR7

1 dose

Sujet sain

Double dose

Lupus

Activation des LT

Production d'IFN

Lu et al. J Immunol 2007; 79 : 6352-8.

Marshak-Rothstein et al. Annu Rev Immunol 2007;25:419-41.

Le rôle de l'IFN dans le lupus

BXSB Yaa

C57BL/6 FcRIIB -/-

C57BL/6 Sle1b

Aggravation

du lupus

Lupus murin

Lupus murin Sle1b

= variante du Ly108

permettant l'apparition de LB

autoréactif immature

Yaa = locus du

chromosome Y,

accélérateur du

lupus murin

X

X

Lupus murin

mâle Yaa

Duplication

TLR7 TLR7

Kumar et al. Science 2006; 312 : 1665. Pisitkun et al. Science 2006; 312 : 1669.

Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme

• Pas de modification du nombre de copies de TLR7 chez 190

lupus (femmes et hommes) caucasoïdes Kelley et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 7375-8.

Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme

• 328 lupus juvéniles (méxicains) versus 403 ontrôles sains

Etude du variation in gene copy number de TLR7

chez les filles lupiques (p < 0.0001)

Les taux de mRNA de TLR7 et d'IFN sont corrélés au nombre de

copies Garcia-Ortiz et al. Ann Rheum Dis 2010; online.

• 9274 lupus asiatiques (Japon – Chine)

Etude du polymorphisme (3'UTR SNP, rs 8853839 (G/C))

p = 6.5 x 10-10

- Homme : OR : 2.33 (IC95 : 1.64-3.3); p = 4.1 10-4

- Femme : OR : 1.24 (IC95 : 1.14-1.34)

Shen et al PNAS 2010; 107: 15838

Déterminisme sexuel des maladies auto-immunes :

quel est le rôle du chromosome X ?

Défaut de méthylation du chromosome X

• dans le Sjögren Ozcelik et al. Clin Rev Allerg Immunol 2008

Pas dans la cirrhose biliaire primitive Miozzo et al. Hepatology 2007

Le rôle du chromosome X dans la sclérodermie

Inactivation non random du X (PBMC) chez 49% des sclérodermies

(versus 2% chez des témoins)

OR : 9.3 (IC95 : 4.3-20.6)

Pas d’anomalie équivalente dans la peau sclérodermique OZBALKAN et al Arthritis Rheum 2005; 52: 1564-70

Mc GRATH et al Arthritis Rheum 2005; 52: 3679

Uz et al Clin Rev Alley Immunol 2007

Gènes candidats du chromosome X dans la sclérodermie : - TIMP-1

- Collagène IV

- Bombesin – Like et gastrin – releasing peptide receptor

- TAK-1

- FoxP3

- IRAK1

- TLR7

Le microchimérisme foeto-maternel

dans les maladies auto-immunes

Rôle ou conséquence ?

Le microchimérisme foeto-maternel

Cellules fœtales

(XY)

Placenta

Fœtus mâle

(XY)

XX

• Le microchimérisme correspond à la

présence de cellules génétiquement

différentes chez un individu. Ces

cellules dites « microchimériques »

peuvent être transmises d’un individu à

l’autre lors d’une :

- grossesse avec un transfert entre la mère

et le fœtus via le placenta après

grossesse normale ou fausse couche

- transfusion

Le microchimérisme foeto-maternel

• Les PAPCs (pregnancy-associated progenitor cells)

persistent dans une "niche"

Origine ?

- stem cell

- hématopoïétique (lymphocyte, CD inactive)

- mésenchymale

- placentaire

- endothéliale

Capacité de transdifférenciation en cellules tissulaires

maternelles ? Leduc et al. Arch Immunol Ther Exp 2009; 57 : 325-9.

McNallan et al. Rheumatology 2007; 46 : 398-400.

Rôle des progéniteurs fœtaux microchimériques

dans les tissus maternels

Certains PAPCs sont CD34+ capables de former des colonies

hématopoïétiques qui participent à la lymphopoïèse Khosrotehrani et al. J Immunol 2008; 180 : 889-92.

colonisent le thymus et la moelle osseuse maternelle après la

grossesse pour devenir des LT et LB fonctionnels non alloréactifs

observation chez la femme (saine et malade auto-immune) de LT

d'origine fœtale

IL7R-

CD4+

CD8+

TCR low

Cellules fœtales

Moelle osseuse

Thymus

Souris RAG -/-

Peau

Sang

Clones T

1) Les clones T de sclérodermie sont le

plus souvent "autoréactifs" càd

prolifèrent en présence de cellules

autologues

2) 18% des clones T "autoréactifs"

sont d'origine fœtale (Y) dans les

prélèvements sclérodermiques

versus 9% des clones T

"autoréactifs" des femmes saines

3) Les clones T des sclérodermiques

produisent plus d'IL-4 profibrosant

Les cellules T fœtales du sang et de la peau sclérodermiques sont

potentiellement autoréactive avec un profil Th2 Scaletti et al. 2002

Sclérodermie débutante

avec 1 enfant mâle

versus contrôle

Le microchimérisme dans la sclérodermie

Rôle du microchimérisme

dans les autres maladies auto-immunes

• Pas de microchimérisme dans la CBP Corpechot et al. J Hepatol 2000

• Données controversées dans le syndrome de Sjögren (Aractingi et al.

2002)

• Pas de microchimérisme cutané dans le lupus (Khosrotehrani et al. 2005)

mais dans l'atteinte rénale (Kremer Hovinga et al 2006) et le cœur du lupus

néonatal (microchimérisme maternel) (Stevens et al. 2005)

Rôle du microchimérisme maternel

Démonstration de la migration de cellules myocytaires (cardiaques) d’origine maternelle dans le cœur fœtal

Cible d’une réaction immunitaire profibroblastique ?

Tentative de réparation par transdifférenciation de cellules maternelles circulant en cardiomyocytes ?

Stevens et al. Lancet 2004

Anti-Ro maternels

Cellules maternelles

(myocytes cardiaques) XX

Y

Cœur fœtal

Cellules fœtales

Cellules "actrices" produisant des cytokines

inflammatoires et/ou profibroblastiques ou

présentant un antigène (ex : HLA paternel)

Cellules "cibles" d'une réponse

immunologique

Cellules participant à la réparation

tissulaire en se différenciant mais n'ont pas

de rôle pathogène

Pas de preuve formelle du rôle pathogène du

microchimérisme dans les maladies auto-immunes

Le microchimérisme … transfert de l'épitope de susceptibilité

dans la PR

PR

1) Non HLA DRB1*01; n=33

2) Non HLA DRB1*04; n=48

3) Non HLA DQ1*02; n=23

4) Non HLA DRB1*15/16; n=26

Témoins

1) Non HLA DRB1*01; n=46

2) Non HLA DRB1*04; n=64

3) Non HLA DQ1*02; n=16

4) Non HLA DRB1*15/16; n=32

Recherche d'un microchimérisme (Real time PCR)

1) HLA DRB1*01

2) HLA DRB1*04

3) HLA DQ1*02

4) HLA DRB1*15/16

Appariement sujet/témoins

Sensibilité en PCR

1 génome équivalent (g Eq)/20000 cellules

PBL

Sexe – âge

Nb enfants (2/2)

Nb transfusion (17/13%)

Perte fœtale (37/47%)

Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80.

Le microchimérisme … transfert de l'épitope de

susceptibilité dans la PR

PR Témoins p

Non HLA DRB1*01 n = 33 / n = 46

30% HLA DRB1*01 34 +/- 65.9 gEg/M

4% HLA DRB1*01 2 +/- 8.2 gEq/M

p = 0.0015 p = 0.008

Non HLA DRB1*04 n = 48 / n = 64

42% HLA DRB1*04 932 +/- 2598 gEg/M

8% HLA DRB1*04 7 +/- 32 gEq/M

p = 0.00002 p = 0.002

Non HLA DQ1*02 n = 23 / n = 16

0.2% HLA DQB1*02 1 gEg/M

0% HLA DQ1*02 0 gEq/M

NS NS

Non HLA DRB1*15/16 n = 26 / n = 32

29% HLA DRB1*15/16 24 gEg/M

28% HLA DRB1*15/16 4 gEq/M

NS NS

Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80.

Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur

dans la PR ?

• Des antigènes HLA (HLA DRB1 – DERAA) non maternels

pourraient protéger contre la PR ? Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70.

Origine des épitopes HLA ?

Microchimérisme ?

Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur

dans la PR ?

• Des antigènes HLA fœtaux peuvent induire une rémission de

la PR pendant le grossesse Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70.

* HLA DRB fœtal intracellulaires (ER du trophoblaste) ? Ramella et al. Hum Immunol 2005; 66 : 43-51.

* HLA DRB apporté par cellules fœtales microchimérique ? Adams et al. JAMA 2004; 291 : 1127-31..

Les CD maternelles phagocytent des HLA fœtaux, ce qui permet

d'induire une tolérance

HLA fœtaux Réponse immunitaire maternelle

Le gène Agouti

Diabète

Cancer

Obésité

RIEN

Waterland et al, Mol Cell Biol 2003

Nous sommes ce que nous mangeons…

Waterland et al, Mol Cell Biol 2003