povzetek smernic za zdravljenje ph+kml zupan i 1j2014.pdf · definicija molekularnega odgovora •...

Povzetek smernic za zdravljenje Ph+KML

Doc.dr. Irena Preložnik Zupan

KO za hematologijo UKC LJ

Določitev hematološkega in citogenetskega odgovora

• Določitev hematološkega in citogenetskega odgovora se ni spremenilo od predhodnih priporočil ELN 2009

Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.

Odgovor Določitev

Hematološki odgovor (HO)

PHO

• Levkociti < 10 × 109/L • DKS – ni mladih celic • Bazofilci < 5% • Trombociti < 450 × 109/L • Vranica – netipljiva

Citogenetski odgovor (CiO)

popolni (PCiO) • Brez Ph+ metafaz

delni (DCiO) • 1%-35% Ph+ metafaz

mCyR • 36%-65% Ph+ metafaz

minCyR • 66%-95% Ph+ metafaz

ni odgovora • > 95% Ph+ metafaz

1. Baccarani M, et al. Blood. 2006;108:1809-1820; 2. Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.

Definicija molekularnega odgovora • Molekularni odgovor se ocenjuje s RQ-PCR, ki je izražen po mednarodnem merilu (IS)

kot razmerje BCR-ABL1 transkriptov v prepisih ABL ali drugim mednarodno priznanim kontrolnim genom (BCR-ABL1%)

– Rezultati so poročani na logaritemski skali 10%, 1%, 0.1%, 0.01%, 0.0032%, in 0.001% , ki ustreza zmanjšanju za 1, 2, 3, 4, 4.5, in 5 logaritmov pod začetno standardno vrednostjo, ki so jo določili v raziskavi IRIS

1. Hughes T, et al. Blood. 2006;108:28-37; 2. Branford S, et al. Blood. 2008;112:3330-3338; 3. Muller MC, et al. Leukemia. 2009;23:1957-1963;

4. Cross NCP, et al. Leukemia. 2012;26:2172-2175.


Molekularni odgovor (MR) Vrednost BCR-ABL1

MR 3.0 (MMR) ≤ 0,1%

MR 4.0 – določljiva vrednost ≤ 0.01%

MR 4.0 - nedoločljiva vrednost cDNA > 10,000 ABL1 prepisov

MR 4.5 – določljiva vrednost ≤ 0.0032%

MR 4.5 - nedoločljiva vrednost cDNA z > 32,000 ABL1 prepisov

Termin “popolni molekularni odgovor” se ne uporablja, v uporabi je ; “molekularno nedoločljiva levkemija,” ki je podrobneje določena s številom prepisa kopij kontrolnega gena

Definicija odgovora na zdravljenje s TKI


Kategorija Definicija

Optimalni odgovor

• Omogoča najboljši dolgoročni izid zdravljenja • Ne zahteva zamenjave terapije

Opozorilo • Vmesno področje med optimalnim odzivom in neuspehom • Temelji na značilnosti bolezni, bolnikovem odzivu na zdravljenje,

potrebno je pogostejše spremljanje

Neuspeh zdravljenja

• Zdravljenje z obstoječo terapijo ni uspešno, potrebna je zamenjava terapije, da se zmanjša tveganje za napredovanje bolezni in smrti

• V ELN priporočilih iz leta 2009 so kategorije temeljile na imatinibu kot prvi liniji

zdravljenja, v priporočilih ELN 2013 pa veljajo te kategorije za vse 3 priporočene TKI

(dasatinib, imatinib, nilotinib- abecedni vrstni red)

1. Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.

Optimalni odgovor Suboptimalni

odgovor Neuspeh Opozorilo

čas 2009 2013 2009 2009 2013 2009 2013

uvodno

Visok sokal, CCA v Ph+

Visok sokal, CCA v Ph+

3 mesecih CHR, manjši

CgR Ph+<35% in/ali BCR-ABL ≤ 10%

Ni CgR Manj kot CHR brez HR in/ali

Ph+>95% N/A

Ph+ 35-95% in/ali BCR-ABL>10%

6 mesecih Vsaj PCgR Ph+< 0%(CCgR) in/ali BCR-ABL ≤

1% Manj kot PCgR Ni CgR

Ph+ >35% in/ali BCR-ABL ≤ 10%

N/A Ph+ 1-35% in/ali BCR-ABL 1-10%

12 mesecih CCgR BCR-ABL ≤ 0,1%

(MR3;MMR) PCgR >PCgR

Ph+ > 0% in/ali BCR-ABL >1%

>MMR BCR-ABL > 0,1-1%

18 mesecih MMR >MMR >CCgR N/A

kadarkoli Stabilen ali

izboljševalen MMR

BCR-ABL ≤ 0,1% (MR3; MMR)

Izguba MMR, mutacije

Izguba CHR, CCgR, Mutacije,

CCA/Ph+

izguba CHR, izguba CCgR, izguba MR3, mutacije ACA v Ph+

Porast transkripta, CCA/Ph-

CCA v Ph (-7,7q-)

Ocena odgovora na katerikoli TKI v prvi liniji zdravljenja ELN 2009 vs 2013

ELN2013 Se ne

uporablja več

Ocena odgovora na katerikoli TKI v drugi liniji zdravljenja ELN 2013

optimalni odgovor

neuspeh opozorilo

čas 2013 2009 2013 2009 2013

uvodno

Hematološka rezistenca na

imatinb, Cca/Ph+

odsotnost CgR na 1.linijo

3 mesecih Ph+<65% in/ali BCR-ABL ≤ 10%

Brez CgR, nove mutacije

brez CHR in/ali Ph+>95%

Mini CgR Ph+ 65% in/ali BCR-ABL>10%

6 mesecih

Ph+ < 35%(CCgR)

in/ali BCR-ABL ≤ 10%

miniCgR, nove mutacije


in/ali nove mutacije Minor VgR Ph+ 35-65%

12 mesecih

Ph+ < 0%(CCgR)

in/ali BCR-ABL ≤ 1%

Manj kot PCgR, nove mutacije


in/ali nove mutacije

Ph+ 1-35% in/ali BCR-ABL 1-10%

po 12 mesecih

BCR-ABL ≤ 0,1% (MR3;

MMR)

izguba CHR, izguba CCgR, izguba MR3, mutacije ACA v Ph+

ACA v Ph (-7,7q-), BCR-ABL > 0,1%

ELN 2013 smernice: Prva linija zdravljenja – KML kronično obdobje


Priporočila

1 linija

• dasatinib (100mg), imatinib (400mg), nilotinib (2x300mg)

• HLA tipizacija samo v primeru opozorila (high-risk, major

route CCA/Ph+)

ELN 2013 smernice: Druga linija zdravljenja – KML kronično obdobje

Priporočila

2 linija

Neprenašanje prvega

TKI

• Zdravljenje s katerimkoli drugim TKI odobrenih za prvo

linijo (dasatinib, imatnib, nilotinib)

Neuspeh v prvi liniji

– imatinib

• dasatinib, nilotinib, bosutinib* ali ponatinib*

• HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov

Neuspeh v prvi liniji -

nilotinib

• dasatinib, bosutinib* ali ponatinib*

• HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov; iskanje

nesorodnega darovalca

Neuspeh v prvi liniji -

dasatinib

• nilotinib, bosutinib,* or ponatinib*




• * zdravilo za rutinsko uporabo v Sloveniji ni na voljo

ELN 2013 smernice: Tretja linija zdravljenja – KML kronično obdobje in

bolniki s T315I mutacijo

Priporočila

3 linija

Neuspeh ali

neprenašanje

drugega TKI

• Zdravljenje s preostalim TKIjem

• Priporočena AlloSCT pri vseh primernih bolnikih

Kadarkoli T315I mutacija

• Ponatinib*




• * zdravilo za rutinsko uporabo v Sloveniji ni na voljo

Zdravljenje Ph+KML z nilotinibom v prvi liniji*

Napredovanje, rezistenca

Nilotinib 2x300 mg (pozornost pri jeternih lezijah, pankreatitis, )

Neprenašanje nilotiniba imatinib 400 mg

neprenašanje nilotiniba in imatiniba

dasatinib100 mg

T315I poz Ponatinib Alo-PKMC

Napredovanje bolezni, rezistenca,

mutacije

T315I neg-KF dasatinib 100 mg

T315I neg AF/BC dasatinib 140 mg

Alo-PKMC

Alo-PKMC V primeru, da se v 12-tih mesecih ne doseže MR3.0 (MMR), mutacijska analiza, dvig odmerka nilotiniba na 2x400 mg

*po objavi dolgotrajnih rezultatov v raziskavah ENESTnd in ENEST1st je nilotinib v praksi najpogostejša izbira zdravljenja v prvi liniji

Spremljanje odziva na zdravljenje

TKI (bolnik v optimalnem odgovoru zdravljenja)

3 mesecih

RQ-PCR Citogen.

6 mesecih

RQ-PCR Citogen.*

12 mesecih

RQ-PCR Citogen.*

18 mesecih

RQ-PCR

24 mesecih

RQ-PCR Citogen.

>24 mesecih

2x letno RQ-PCR

Citogen. na 2 leti

• Mol. ogovor je potrebno oceniti vsake 3 mesece do MR 3.0 (MMR) nato vsake 3 do 6 mesecev • *Citogentsko testiranje je potrebno izvesti pri 3, 6 in 12 mesecih oz. dokler ni dosežen CCyR

nato vsakih 12 mesecev (ELN smernice)

Teste je potrebno ponoviti V primeru opozorila: pogosteje ponoviti vse teste (citogenetični in molekularni test), celo mesečno V primeru neuspeha ali napredovanja bolezni: Opraviti citogenetično preiskavo iz kostnega mozga), RQ-PCR in mutacijska analiza

Neželeni učinki

• TKI imajo različen profil neželenih učinkov, ki jih je potrebno upoštevati pri izbiri terapije

• Delijo se v 3 kategorije:


Neželeni učinki

Major (grade 3/4)

• Običajno se pojavijo zgodaj med zdravljenjem

• So obvladljivi

• Lahko zahtevajo začasno prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje

odmerka

• Trajna prekinitev pri manj kot 10% bolnikov

Minor (grade 1/2)

• Pojavijo se zgodaj med zdravljenjem in lahko so prisotni ves čas

zdravljenja, postanejo kronični

• So obvladljivi in znosni vendar lahko negativno vplivajo na

bolnikovo kvaliteto življenja in sodelovalnost k zdravljenju

Kasnejši zapleti

• Dolgoročni, t.i.“off-target” zapleti

• Lahko vplivajo na respiratorni sistem, kardiovaskularni sistem,

srce, krvne žile, jetra, pankreas, imunsko odpornost, senkundarna

maligna obolenja, metabolizem lipidov/kalcija/glukoze itd

Pozni zapleti

• Dolgoročni, t.i.“ off-target“ zapleti še niso popolnoma razumljivi ali ovrednoteni, zlasti pri drugi generacij TKIs

• Kardiotoksičnost je možna pri vseh TKI, potrebna je previdnost pri bolnikih s srčnim popuščanjem

• Specifični pozni zapleti so bili poročani pri različnih TKI:

– Plevralni izlivi in drugi pljučni zapleti (dasatinib)

– Aterijska patologija,periferna in koronarna (nilotinib)

• Pozni zapleti lahko potencialno vplivajo na obolevnost in umrljivost; zato je pomembno klinično spremljati vse bolnike

Zaključki

• Priporočila ELN 2013 v primerjavi z ELN 2009: - pomembnost hitrega in globokega odgovora

- 3 kategorije odgovora namesto 4 (ni suboptimalnega odg.)

- popolni molekularni odgovor → molekularno nedoločljiva levkemija

• Večletno spremljanje bolnikov v raziskavah s TKI druge generacije (dasatinib, nilotinib) potrjuje prednost pred imatinibom v učinkovitosti

• Prenehanje zdravljenja je dovoljeno le v okviru kliničnih raziskav

povzetek smernic za zdravljenje ph+kml zupan i 1j2014.pdf · definicija molekularnega odgovora •...

Documents