powerpoint presentation · 2015-06-08 · 30/04/2011 2 grandes preocupaciones: ninguna buena...
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Reunión Sociedad Valenciana de Reumatología Hotel El Palasiet, Benicasim; 15 y 16 de abril de 2011
Patología Infecciosa y Tratamientos con
Terapias Biológicas: estos 10 años
Miguel Salavert Lletí Unidad de Enfermedades Infecciosas
Sumario / Tópicos utópicos
• Un nuevo mundo: los biológicos
• Unos nuevos riesgos de infección
• ¿Hay más infecciones?, ¿cuáles y cómo son?
• Todos no son iguales
• Los cribados y las medidas preventivas
• Conclusiones (de una década) y… hacia el futuro
[Outline of this 40-45 min. talk]
(Sin conflicto de intereses, pero con posicionamientos personales…)
Refranes, proverbios y cantares • Introducción: «Si tu me dices ven, lo dejo todo»
• Desarrollo:
« Los tiempos están cambiando»
« Que diez años, no son nada»
«Las comparaciones son odiosas»
« Son aquellas pequeñas cosas»
«Al que buen árbol se arrima, buena sombra le cobija…»
« El tiempo pone a cada uno en su lugar»
• Conclusiones:
• « Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo»
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Grandes preocupaciones: Ninguna buena acción queda impune…
• Neoplasias sólidas / hematológicas � factores predisponentes y realidad…
• Desmielinización � un lastre de incertidumbres…
• Autoinmunidad � lo que vamos aprendiendo…
• Infecciones op. � más allá de la tuberculosis…
• Riesgo cardiovascular � factores promotores vs protectores
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• Estudio cohorte retrospectiva (veteranos con AR); Periodo de 1998-2005 • 20.814 pacientes; 3796 con anti-TNF • Ajuste por características demográficas, comorbilidades y otros fármacos
1465 (7%) pacientes hospitalizados por
infección; (1889 hospitalizaciones)
• ITR: Bronquitis, neumonia
• IPTB: Celulitis
• Edad • Comorbilidades
Factor HR IC 95%
DMARDs-G1 1.0 Referencia
DMARDs-G2 1.08 0.95-1.24
Antag. TNF 1.24 1.02-1.50
Prednisona 2.14 1.88-2.43
Tasa más alta en los primeros 8 meses de terapia
Hospitalización por infección (HFI) según grupo farmacológico
Total G-1 G-2 G-3 Pacientes hospitalizados por infección (%) 1465 (7%) 519 (4.4%) 774 (5.8%) 229 (6%)
HFI por 100 pacientes-año 3.32 3.02 3.48 3.59
No diseñado para estudio de
Infeccs. Oportunistas
(granulomatosas)
Tiempo hasta hospitalización por infección
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• Predictores independientes de hospitalización por infección (multivariante ajustado, modelo de Cox)
• Comparación interna uso de antagonistas del TNF
Variable Nunca hospitalizados por infección
Hospitalizados ≥ 1
vez por infección HR IC 95%
Nº 19.349 1.465 -- --
Etanercept 2464 (69%) 135 (59%) 1.0 Referencia
Infliximab 771 (22%) 60 (26%) 1.51 1.14-2.00
Adalimumab 1217 (34%) 39 (17%) 0.95 0.68-1.33
• Estudio caso control (1:3), periodo de 3 años (2004-2007) • 45 casos (43 pacientes) con infecciones oportunistas
INFLIXIMAB
29
ADALIMUMAB
10 ETANERCEPT
4
AR: 26 EA: 3 CI: 8 Ps: 1 Ot: 5
33%
41%
22%
4% %
BacterianasVíricasHongosParasitarias
· Bacterias: Listeriosis, nocardiosis, micobacterias atípicas, salmonelosis
· Virus: VVZ, VHS, CMV
· Hongos: Pneumocystosis, aspergilosis, criptococosis
· Parásitos: Leishmaniasis
2007)
Ingreso en UCI:
10 (23%)
Mortalidad: 4 (9%)
• Factores de riesgo (para infeccs. oportunistas; análisis multivariado)
· Conclusion: Monoclonal anti-TNF antibody rather than soluble TNF receptor
therapy and steroid use >10 mg/day are independently associated with OI
Factor OR IC 95% P
Infliximab 17.6 4.3-72.9 < .0001
Adalimumab 10.0 2.3-44.4 .002
Corticoides (> 10 mg/d o bolus iv) 6.3 2.0-20.0 .002
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Incidence rate (OIs; per 100.000 patient-years)
D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010
Análisis de sensibilidad de los resultados del estudio caso/control
OR Riesgo es alto con
Adalimumab o Infliximab Riesgo es alto con
Etanercept D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010
Son aquellas pequeñas cosas…
Adalimumab Etanercept Infliximab
Anticuerpo monoclonal anti–TNF-α completamente humano
Receptor soluble humano Anticuerpo monoclonal anti-TNF quimérico
AR, APs, AS, Ps, Crohn’s, AIJ AR, APs, Ps, AS, AIJ, Ps pediátrica
AR, APs, Ps, Crohn’s, AS, CU
Región constante de Ac. humano
Receptor humano TNF
S S
S S
S S
S S
S S S S
S S
Murino Humano (IgG1)
Ac. Monoclonal humano
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Furst DE et al. Semin Arthrit 2006
Mecanismos de acción de los antagonistas del TNFα y su papel potencial en infecciones granulomatosas
• Avidez de fijación
• Farmacocinética
• Lisis celular mediada por anticuerpos
• Inducción de apoptosis
• Fijación a linfotoxina-
• Inhibición producción de IFN-
Desequilibrio entre los mediadores de la inflamación en la A.R.
Reacción Inflamatoria (Artritis reumatoide)
(-) (+)
TNF-α IL-1β IL-1Ra sTNFR IL-10
Anti-TNF
Las comparaciones son odiosas…
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Nestorov I. Semin Arthrit Rheum 2005: 34 (suppl 1): 12-18
Riesgo de sobreexposición y bloqueo excesivo del TNF
Medidas de exposición
comparativas
ADALIMUMAB
(40 mg / EOW)
ETANERCEPT
(25 mg / BIW)
CONCENTRACIÓN MÁXIMA
INFLIXIMAB
- 3 mg/kg
- 5 mg/kg
- 10 mg/kg
13 veces
20 veces
40 veces
40 veces
64 veces
120 veces
CONCENTRACIÓN MEDIA INFLIXIMAB en
el STEADY-STATE (AUC-periodo dosis)
- 3 mg/kg
- 5 mg/kg
- 10 mg/kg
2-3 veces
--
--
4-7 veces
15-17 veces
30 veces
2-3 veces
Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40
Granulomas, enfermedades y TNF
Infliximab
Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40
Granulomas, enfermedades y TNF
Etanercept
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Saliu OY et al. J Infect Dis 2006; 194:486-92
Tumor-Necrosis-Factor Blockers: Differential Effects on Mycobacterial Immunity
IFN-
• Estudio bases celulares y moleculares
que diferencian riesgo de TB
• Cultivos sangre total, 15 PPD+
• Infliximab y Adalimumab inhiben la
producción de IFN- inducida por TB
• Etanercept no inhibió IFN-, ni a
concentraciones supraterapéuticas
• Efectos combinados sobre TNF e
IFN- explican diferencias en el riesgo
para TB de estos fármacos
Furst DE et al. Semin Arthritis Rheum 2006; 36: 159-67
TNF-Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing
Granulomatous Infection
Rasgo diferencial Acpos. monoclonales Receptor soluble
Moléculas Infliximab, Adalimumab Etanercept
Avidez de fijación diferente Ratio 2-3:1 Ratio 1:1
Niveles del fármaco en steady-state (Clearance) Altos Bajos
(13 veces mayor) Método de administración IV / SC SC
Concentraciones-pico Alta (INF) Baja
Mecanismos de acción Lisis celular mediada por acpos. + apoptosis
No lisis celular ni apoptosis, Fijación de la linfotoxina
Expresión del IFN- Inhibición No inhibición
Registros que comparan la tasa de efectos adversos con etanercept versus inhibidores de TNF tipo acpos.
monoclonales
1. Strangfeld A, et al. JAMA 2009;301:737-44. 2. Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009;60:1884–94 3. Mariette X, et al. Ann Rheum Dis 2009 Epub Oct 14
Año Registro Etanercept vs infliximab o adalimumab
Infecciones 2009 RABBIT Menos reactivación de herpes que con anticuerpos monoclonales
Tuberculosis 2008 RATIO Menos tuberculosis que con anticuerpos monoclonales
Malignidad 2008 RATIO Menos linfoma que con anticuerpos monoclonales
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Busca y mira la paja en el ojo ajeno…
Otros biológicos no anti-TNF
Rituximab
Abatacept
Tocilizumab
Ustekinumab
Anakinra
Busca y mira la paja en el ojo ajeno…
• PubMed, Embase, Cochrane (6 ensayos)
• Evaluación de tocilizumab:
En combinación con MTX vs monoterapia
Dosis de 8 vs 4 mg/kg
• Pooled OR mostraron incremento del riesgo
de EA en el grupo de combinación con MTX y
dosis altas (8 mg/kg) comparado con los
controles (OR = 1.53; IC 95% 1.26-1.86)
Characteristics of the six RCTs of tocilizumab therapy in RA included in these meta-analyses for AEs included in these meta analyses for AEs
3102 pacientes
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Tocilizumab
• Riesgo de infección más alto en el grupo
de combinación con MTX y dosis altas
(8 mg/kg) comparado con los controles
(OR = 1.30; IC 95% 1.07-1.58)
• No incremento de incidencia de:
Neoplasias
Reactivación TBC o hepatitis
Tocilizumab ORs (95% CIs) for tocilizumab and MTX combination and tocilizumab monotherapy studies
Tocilizumab
• Perfil de toxicidad:
Infecciones (IPTB)
Aumento del colesterol
Efectos gastrointestinales
Leucopenia / neutropenia transitoria
Alteración función hepática (MTX)
Leucopenia / neutropenia transitoria
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Rituximab
Reumatol Clin. 2011;7(1):30–44
• 2 rondas Delphi • Revisión sistemática de la evidencia • 17 recomendaciones: diez de eficacia y siete de seguridad • Una vez aprobada cada recomendación, se votó el grado de
acuerdo
Entre las recomendaciones de seguridad, tres presentaron un nivel de evidencia bueno o moderado, mientras que para el resto (4) la evidencia fue indirecta, escasa o nula y son producto de las recomendaciones de los expertos.
• Descenso de IGs
• Vacunaciones
• Incremento
infecciones graves
• Tumores sólidos
• Enf. Pulmonar
intersticial
• ICC
• VHB y fallo hepático
Rituximab • Descenso de IGs
Posible tendencia aumento nº infecciones, Cuantificar periódicamente IGs
• Vacunaciones Administrar mismas vacunas que inmunodeprimidos Respuesta vacunal disminuida Vacunar antes de Rituximab o lejos del ciclo anterior
• Incremento infecciones graves Riesgo aumentado (AR) en comparación con placebo Ciclos repetidos no aumentan riesgos
• Tumores sólidos • Enf. Pulmonar intersticial • ICC • VHB y fallo hepático fulminante
Riesgo de reactivación en infección crónica por VHB No tratar, salvo circunstancias excepcionales Seguimiento estricto y tratamiento antiviral apropiado
Nivel Evid. Categoría Acuerdo
final (%)
1a 1c
A B
96 96
-1c B 96
2b B 89
-4 5 5
D C D
100 93 96
-4 D 100
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Rituximab: Recomendaciones
• Pacientes con AR, rituximab e infecciones (estudio REFLEX) Prevalencia algo superior a gr. placebo (41% vs 38%) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo)
• Mayor frecuencia si hipogammaglobulinemia IgG • Revisión sistemática (701 pacientes con EAS)
108 (15%) presentan complicaciones infecciosas (132) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo)
• Perfil muy similar a las EAS no tratados con ag. Biológicos Predominio ITR (50%, 18% neumonías), IPTB (21%), ITU (80%)
• Reactivaciones de VIRUS: VHB >>> CMV >> VVZ > Otros • Riesgo de LMP por Virus JC
n Tm. de
seguimiento (meses)
Reacciones de la infusión (%)
Infecciones (%) Depleción (%)
LES 328 19 10 19 90 ANCA 189 16,7 7 16 100 Crio-VHC 104 17,9 18 4 96 SS 61 6,9 38 5 97 MII 23 8 17 39 91 ES 23 6 39 13 96 PR 9 6 0 11 89
Total 737 -- 15 (88/594)
15 (108/701)
94 (439/469)
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Contraindicaciones absolutas y relativas Contraindicaciones absolutas y relativas
N. Hematológicas
Enf. Autoinmunes
Trasplante
Bacterias
Micobacterias
Virus
Reactivación VHB/C
Virus familia Herpes
Virus JC (LMP)
Hongos
Parásitos
Vacunas
• Natalizumab Agente anti-desmielinización (EM) LMP
• Efalizumab Agente anti-Psoriasis LMP
• Rituximab Agente anti-CD20+ LMP
• Infliximab, Agentes anti-TNFα DsMiel
Adalimumab,
Etanercept
Current Opinion in Neurology 2010, 23:226–233
Farmacos anti-Integrinas
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LMP y Virus JC (Papovaviridae, Poliomavirus)
• Infección oportunista por virus JC en inmunocomprometidos
• Enfermedad desmielinizante SNC (sustancia blanca)
• Probable larga y lenta latencia, curso clínico más acelerado
• Afectación neurológica multifocal y sumatoria
• Detección de JC mediante PCR en LCR
• Biopsia cerebral confirmatoria
• No tratamiento eficaz: Ara-C, Cidofovir, TARGA…
• Modulación inmunosupresión
• Conduce a muerte inexorable sin tratamiento
• Incidencia de TBC superior a la población general En España: de 4-6 veces superior
• Seguir recomendaciones SEPAR, ATS, SEIMC, otras Dosis de > 15 mg/día, > 1 mes (de prednisona o equivalente) Confirmar si ITL (Mantoux, IGRAs) Descartar enfermedad tuberculosa activa (clínica, Rx, muestras para tinciones/ cultivos)
• Profilaxis (si ITL) Reducción de incidencia 50-90% Isoniazida 300 mg/día (6-9 meses) Otras pautas alternativas
¿Y cuál es el peso de los CORTICOIDES?
¿Cuánto peaje pagamos con los CORTICOIDES?
Efectos de los glucocorticoides sobre el sistema inmune
Sobre los linfocitos
Sobre los neutrófilos
Sobre el sist. monocito-macrófago
Sobre otras células inmunes
(dendríticas, Langerhans, microglía)
Otros efectos
…y muchos más
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¿Y qué dice la Cochrane?
• Incluidos: 163 RCTs con 50,010 participantes y 46 estudios de extensión con 11,954 participantes
• Media de duración de RCTs fue de 6 meses y 13 para OLEs
• Datos limitados a reactivación de TBC, Linfoma e Insuficiencia cardiaca
Tasa más alta de efectos adversos; OR 1.19 [IC 95% 1.09-1.30, NNTH=30, IC 95% 21-60]
Mayor interrupción por efectos adversos; OR 1.32 [IC 95% 1.06-1.64, NNTH =37 IC 95% 19-190]
Incremento riesgo reactivación de TB; OR 4.68 [IC 95% 1.18-18.6, NNTH =687 IC 95% 143-14706]
No diferencias en efectos adversos graves, infecciones graves, linfoma o ICC
¿Y qué dice la Cochrane?
• Riesgo infecciones graves:
Certolizumab pegol >>> grupo control (OR 3.51, NNTH = 17)
• Riesgo interrupciones por efectos adversos:
Infliximab >> grupo control (OR 2.04; NNTH = 12)
• Comparaciones indirectas:
abatacept / anakinra riesgo más bajo (EA)
certolizumab > etanercept, adalimumab abatacept, anakinra, golimumab,
infliximab, y rituximab (I)
abatacept << infliximab and tocilizumab (EA, I)
Infliximab >> abatacept, adalimumab, etanercept and golimumab (I)
Lo que he aprendido en la década
Se trata más de reactivaciones que de verdaderas primoinfecciones
Una gran mayoría ocurren en los primeros 9 meses
El riesgo infeccioso global y neto depende varios factores
No todos los agentes biológicos predisponen por igual
Muchos riesgos pueden minimizarse, con cribado y prevención
Se necesita colaboración por parte de todos
El tiempo dictamina la verdadera realidad de cada fármaco
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Pruebas de cribado de riesgos infecciosos
DIRIGIDAS: Ziehl esputo-orina
Coprocultivo Parasitológico heces Serol. Toxoplasma,
Cryptococcus, CMV, VEB IGs, Complemento
OBLIGATORIAS: Serol. VHB, VHC, VIH
Mantoux (PPD) con booster Rx de tórax
Orina-sedimento
ACONSEJABLES: Serol. Brucella, Leishmania
Treponema, VVZ, VHS Hemograma: eosinófilos
CD4, CD8
EXCEPCIONALES: Ag. pp65 CMV
Ag. GM-Aspergillus Serol. Trypanosoma DNA VHB, RNA VHC
DNAs…..
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• Infección por M. tuberculosis es un «spectrum»
• Modelo expresa todas las respuestas posibles de la micobacteria
• ITL engloba individuos con respuesta inmunológica de memoria con y sin persistencia de M. tuberculosis
• Estadios que deben ser identificados por un marcador
Periodos de tiempo para evaluar un biomarcador de uso en ITL Un buen indicador de la reducción de este tiempo es la evaluación de respuesta temprana (a 2 meses) Un buen control basal pre-profilaxis ayudaría a evaluar las © basales del biomarcador Un control post-profilaxis ayudaría a evaluar/validar el tratamiento Nuevos fármacos deberían disminuir el período de profilaxis
Criterios de derivación a la U.E.I. Principales u obligados
• Infección activa (moderada/grave), u oportunista
• Prueba de la tuberculina (Mantoux) +, o booster +
• Radiografía de tórax anómala o con alteraciones
• Serología hepatitis (VHB, VHC) positiva
• Anticuerpos anti-VIH +
• Uso de corticoides (> 15-10 mg/día, > 1 mes)
• Programa de vacunaciones estándar (gripe, neumococo, VHB, etc.) Aconsejables
• Antecedentes de viajes o residencia en áreas de infecciones endémicas
• Programación de viajes a zonas geográficas tropicales o exóticas
• Antecedentes de zoonosis (brucelosis, salmonelosis, estrongiloidiasis, fiebre Q, leishmaniasis)
• Actividades de riesgo infeccioso profesional, ocupacional o de ocio
• Programación de vacunaciones especiales (cepas vivas/atenuadas)
• Programación de cirugías mayores y profilaxis quirúrgicas
Evaluación del estado neto de inmunosupresión
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Otras intervenciones dirigidas, algunas profilaxis adicionales
Profilaxis farmacológica • COTRIMOXAZOL (según duración inmunosupresión, intensidad de la
corticoterapia y recuentos de CD4+) • FLUCONAZOL u otros azoles (si criptococosis previa) • ACICLOVIR (si herpes simple o varicela-zoster de repetición)• LAMIVUDINA u otros (HbsAg+, DNA-VHB+)
Medidas de higiene y salud pública • Evitar alimentos de dudosas garantías sanitarias, cocinar apropiadamente • Lavado de manos, protección ante estornudos y crisis tusígenas • Uso apropiado de mascarillas de protección y guantes • Citología cervical
Vacunaciones• En el mejor momento inmunológico posible; completar pautas y recordatorios • Estándares: gripe, neumococo, Hib, VHB, VHA • Especiales: varicela-zoster, cuidado con vacunas virus vivos o cepas atenuadas • Uso juicioso de inmunoglobulinas y anti-toxinas
Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas
Los tratamiento biológicos (anti-TNF) descienden cuantitativamente la respuesta de anticuerpos a las vacunas (pollisacáridas) La respuesta de anticuerpos obtenida en estos pacientes se considera aceptablemente «protectora»
Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas
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Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicasEstudio Grupos Anti-TNF Conclusiones
Gelink, 2008; Gripe
AR+ Anti-TNF = 64 AR sin anti-TNF = 48 Controles = 18
Infliximab, Adalimumab, Etanercept
Títulos inferiores en grupo con anti-TNF, sin descenso de la tasa de protección
Kaine, 2007; Gripe, neumococo
AR + anti-TNF = 99 AR sin anti-TNF = 109 Adalimumab
Adalimumab no disminuye la respuesta humoral, proporcionando protección a la
mayoría de pacientes
Kapetanovic, 2006; Neumococo
AR+ Anti-TNF = 112 AR sin anti-TNF = 37 Controles = 18
Infliximab Etanercept
Los pacientes obtienen respuestas inmunes suficientes independientes del
tratamiento
Fomin, 2006; Gripe
AR+ Anti-TNF = 27 AR sin anti-TNF = 55 Controles = 30
Infliximab Etanercept
Infliximab y etanercept no afectan a la inmunidad humoral
¿Qué vacunas son recomendables u obligadas en pacientes candidatos a terapias biológicas?
• Recomendables frente a: • Gripe • Streptococcus pneumoniae
No se dispone de evidencias firmes para establecer una guía o calendario específico de vacunación en estos enfermos pero algunos grupos realizan algunas recomendaciones y aconsejan:
• Opcionales frente a: Haemophilus influenzae tipo B Neisseria meningitidis VHB D/T (Difteria/tétanos)
• Contraindicadas: Agentes vivos Vivos y atenuados
• Inmunización pasiva (IG): Varicela, sarampión Hepatitis B, Tétanos,…
Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas• VACUNAS CONTRAINDICADAS:
Agentes vivos o atenuados
VIRICAS BACTERIANAS
Triple vírica
Varicela-Zoster BCG
Fiebre Amarilla Fiebre tifoidea (oral)
Gripe (nasal) Cólera (oral)
Polio (oral)
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Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas
• Previamente, antes de iniciar el tratamiento biológico
• Y en el paciente ya en tratamiento activo…
Administración de vacuna con agentes «vivos», o «vivos atenuados» Interrumpir el tratamiento durante al menos 5 semividas antes de la administración de la vacuna y reinstaurarlo 2 semanas después
Administración de vacuna con agentes «no vivos» No precisa suspensión del tratamiento biológico
Riesgos infecciosos en Terapias Biológicas
Entidades clásicas
• Tuberculosis
• Otras micobacteriosis
• Varicela-zóster • Virus herpes
simplex
Las olvidadas
• Pneumocystis jiroveci
• Listeria monocytogenes
• Nocardia spp. • Legionella spp. • Zoonosis
Infecciones emergentes
• Virus hepatitis (VHB, VHC)
• Virus JC- LMP • Virus respiratorios • Hongos
(endémicos, como Histoplasma)
• Parasitosis (endémicas, como Leishmania o Tripanosomiasis -enf. de Chagas-)
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Conclusiones y direcciones futuras
• Que sigamos con otra prodigiosa década biológica más
• Optimizemos y renovemos las moléculas «antiguas» y
conozcamos mejor a las nuevas o por llegar
• Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo
• Investigar nuevas formas de reducir los riesgos infecciosos
conozcamos mejeje or a las nuevas o por llegar
• Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo
l
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Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo
Leptospirosis Brucelosis Salmonelosis Aeromonas Vibrios Rickettsiosis Leishmaniasis Toxoplasmosis Strongyloidiasis Hidatidosis… …y otras ZOONOSIS
Papel del clínico en la evaluación y prevención del riesgo de Infecciones Oportunistas (I.O.)
VACUNACIONES -Neumococo -Otros Capsulados -Gripe -Hepatitis
Sospecha (diag. precoz) de otras infeccs. granulomatosas:
Brucella, Leishmania, Micosis (criptococosis)
Evaluación del Riesgo Neto de inmunosupresión
TUBERCULOSIS -Isoniazida
- RF+PZ
Salmonella Lysteria Nocardia
Riesgo de P. jiroveci -COTRIMOXAZOL
Seguimiento y/o tratamiento de VHS, VVZ, CMV, VHB, VHC
Evaluación del Riesgo propio en Inmigrantes: -Cisticercosis,Equinococosis -Tripanosomiasis (Chagas) -Estrongiloidiasis,….