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DOLOR
El dolor es un mecanismo de alarma
Producido por estímulos que pueden causar daño tisular
No se adapta
Tiene un componente emocional y motivacional potente(Aristóteles decía que el dolor no es un sentido sino una “pasión del alma”)
“Tratado del hombre” Rene Descartes
(1664)
El dolor es provocado por lesiones del tejido o por estímulos que pueden provocarlas
Estímulos mecánicos intensos
Calor intenso (>45o)
Frío intenso (<5o)
Lesión del tejido
Inflamación
Aδ
C
Los receptores del dolor o nociceptores son terminaciones libres
Polimodales (estímulos térmicos, mecánicos y químicos) - C
Mecanorreceptores de alto umbral - Aδ
Nociceptores termales - Aδ
Hay tres tipos de nociceptores
Aδ
C
Las fibras Aδ conducen más rápidamente que las C
Dolor rápido(agudo, punzante)
Dolor lento(sordo, quemante)
tiempo
30 40 50 60
TRPV2
TRPV1TRPV3
TRPV4
TEMPERATURA (°)
Calor intenso (>50o)
TRPV2
Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura
Na+ Ca 2+
30 40 50 60
TRPV2
TRPV1TRPV3
TRPV4 Calor intermedio (>45o)
TRPV1
capsaicina chiles
Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura
La capsaicina repele a los mamíferos pero no a las aves porque en estas los canales TRPV1
son insensibles a esta sustancia
TEMPERATURA (°)
30 40 50 60
TRPV2
TRPV1TRPV3
TRPV4 Calor moderado
TRPV3
Carvacrol orégano
Thymol
tomillo
Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura
TEMPERATURA (°)
TEMPERATURA (°)-10 0 10 20 30
TRPM8TRPA1
FRÍO
TRPA1
ajo mostaza
Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura
C
TRPV1PLC
IP3 Ca2+
bradiquinina
prostaglandinas
Los mediadores de la inflamación como la bradiquinina y las prostaglandinas activan los canales TRPV1 a través de segundos mensajeros
Inflamación
Na+
H+
Los canales sensibles al ácido (ASIC) pertenecen a la familia del canal de sodio epitelial ENaC y de las degenerinas
TRPV1H+
H+H+
H+
H+
H+
H+ H+
H+
H+
H+
H+
H+
ASIC3
El ácido activa los canales ASIC3 y TRPV1
C
Inflamación
Algunos canales de esta familia (DRASIC) son además sensibles a los estímulos mecánicos
DRASIC
P2X3
ATP
Las fibras Aδ y C tienen receptores para el ATP
Aδ C
Lesión celular
Na+
Las fibras C expresan un canal de sodio dependiente de voltaje que es resistente a tetrodotoxina
Nav1.8 tetrodotoxina
Las fibras Aδ y C hacen sinapsis en el asta posterior de la médula
Hiperalgesia
alodinia
Inte
nsid
ad d
el d
olor
Intensidad del estímulo
nociceptivoNo nociceptivo
hiperalgesia
alodinia
En la alodinia e hiperalgesia hay un aumento de la sensibilidad al dolor
normal
C
Inflamación
Factor de crecimiento nervioso (NGF)
TrkANa+
La hiperalgesia periférica se debe a la sensibilización de los receptores
Nav1.8
TRPV1
Zona lesionada
Hiperalgesia secundaria Sustancia P
Se libera sustancia P en la región vecina por un reflejo axónico
La hiperalgesia secundaria se produce en la región vecina a la zona lesionada
Zona lesionadaHiperalgesia secundaria
AδC
AMPA
NMDA SP
IP3Ca2+PKC
glutamato
NK1
La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula
Sensibilización de los receptores NMDA debido a la liberación de sustancia P y al aumento de calcio
El dolor crónico produce hiperalgesia
AδC
AMPA
NMDA BDNFNGF
TrkA
TrkB
SRCPKC
La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula
Expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
periferia
médula
tacto
Aβ
dolor
Aβ
Sinapsis potenciada
La potenciación de las sinapsis en las neuronas de rango dinámico amplio pueden producir la alodinia
Los nociceptores viscerales acompañan al simpático (o al parasimpático en algunos casos)
Quimiorreceptores(isquemia)
Mecanorreceptores(distensión)
Ganglios simpáticos
Algunas fibras pueden entrar por la raíz anterior
Quimiorreceptores(isquemia)
Mecanorreceptores(distensión)
El dolor visceral converge en las mismas neuronas que el superficial
piel
viscera
La corteza no puede distinguir de dónde viene
El dolor visceral se percibe en la piel (dolor referido)
corazón
riñón
urétercolon
intestinodelgado
apéndice
úlcera duodenal
colecistitis
hígado
pancreatitis
úlcera perforada
colecistitis
riñón
recto
DOLOR SUPERFICIAL
Actividad motoraTaquicardia
Hipertensión
DOLOR PROFUNDO
InmovilidadBradicardiaHipotensiónSudoración
Nausea
El dolor visceral tiene distintos efectos fisiológicos que el superficial
El dolor neuropático se produce por una lesión en el nervio, o en la vía de transmisión del dolor
Traumatismo o compresión del nervioVirus (ej. Herpes zoster, SIDA)Amputación (miembro fantasma)DiabetesCáncerLesiones vascularesDeficiencia nutricional (neuropatía por falta de tiamina)Tóxicos (metales pesados, antitumorales)
P2X3TNF1
TNF ATP
Nav1.8TRPV1
macrófago
El dolor neuropático se debe en parte a mecanismos periféricos
TrkB
P2X4ATP
BDNF
Receptor chemoquinamicroglía
Y en parte a mecanismos centrales
Se diferencia de la hiperalgesia y de la alodinia en que en estas hay una estimulación excesiva de las fibras, pero no una
lesión en ellas mismas
SIIReconocimiento del dolor como tal
Aprendizaje
SI (3a y 1)Localización e
intensidad
El sistema neoespinotalámico permite discriminar la localización e intensidad del dolor
Tálamo lateral
SI
SII
tálamo
El sistema paleoespinotalámico lleva los aspectos emocionales del dolor
Corteza cingular anterior
Corteza prefrontal
Tálamo medial
Formación reticular
Componenteafectivo-motivacional
”sufrimiento”
Evaluación cognitiva del dolorDecide la respuestaControl endógeno
Corteza cingular anterior
Ínsula anterior
Ínsula anterior
En el dolor empático se activan las áreas emocionales pero no las sensoriales
Gu et al., Anterior insular cortex and emotional awareness. J Comp Neurol. 521:3371-3388m, 2013
Ínsula anterior
Las lesiones en la corteza cingular y/o insula anterior produce asimbolia para el dolor
Percibe el dolor y puede identificar la intensidad y la localización, pero no produce respuesta emocional
tálamo
Corteza cingular anterior
Ínsula anterior
La estimulación táctil disminuye la transmisión del dolor
Interneurona inhibidora
Aβ
C
dolor
tacto
K+
Existe una vía descendente que interrumpe la transmisión del dolor
endorfina
Receptor µ
GlutamatoSP
Serotonina(noradrenalina)
Sustancia gris periacueductal (mesencéfalo)
Núcleos del rafe (bulbo)
Una emoción intensa puede inhibir el dolor
nociceptiva
nociceptiva
Los opiáceos y los opioides actúan en los mismos receptores
morfina
codeína
Los opiáceos son alcaloides derivados de la
adormidera
Los opioides son péptidos endógenos
β-endorfina
Met-encefalina
Leu-encefalina
Dinorfina-A
Dinorfina-B
Ambos actúan en los receptores opioides
endorfina
µ δκ
MSH AGRP
MC1La nocicepción del receptor κ está mediada por el receptor para la melanocortina
Otros receptores opioides además de los µ también intervienen en la analgesia
Las mujeres pelirrojas (mutación en MC1) son más sensibles al dolor térmico pero menos sensibles a otros tipos de dolores, y resistentes a la acción anestésica de la lidocaínaGlutamato
SP
Los opiáceos producen analgesia porque son agonistas de los receptores opioides
Agonistas de los receptores µ Morfina, fentanil Inhibición periférica y central (produce asimbolia para el dolor) En el dolor agudo y crónico Sedación, depresión respiratoria, estreñimiento, adicción
Agonistas de los receptores δ Enkephalin, DPDPE, SNC80 Inhibición periférica y central Menos eficaz que la morfina en el dolor agudo, pero quizás igual en el crónico Menos efectos secundarios
Bloqueantes de la COX Aspirina, Ibuprofeno, Dolor inflamatorio Lesión de la mucosa gástrica
Bloqueantes de la COX-2 Celecoxib, rofecoxib, No producen lesión gástrica Pero no tienen una ventaja clara en su efecto analgésico Pueden aumentar el riesgo cardiovascular
Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) bloquean la síntesis de prostaglandinas
Antagonistas receptores de la bradiquinina (BK1) des Arg10, HOE-140; SSR240612, NVPSAA164 En el dolor inflamatorio
Agonistas de receptores cannabinoides CB1 Cannabis, THC, anandamide, 2-arachidonylglycerol, palmitoylethanolamide, WIN55, 212-2, ajulemic Acid Estimula el sistema endógeno (sustancia gris periacueductal) y libera endorfinas Euforia mareo y sedación En el dolor neuropático
Bloqueantes de canales de sodio Lidocaína Anestésico local Sistémico tiene efecto analgésico, pero puede tener efectos secundarios cardiovasculares
Se están buscando bloqueantes específicos de los canales NaV1.8 NaV1.9
Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor
Bloqueantes de los receptores: TRPV1 - Capsazepine, DD161515, SB705498 TRPA1 - no se conocen P2x3 - A-3174919 ASIC1-3 - A-317567
Bloqueantes de citoquinas, glutamato, activadores GABA
Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor
El prurito o picor está relacionado con el dolor
Se diferencia del dolor en que en vez de provocar un reflejo de retirada
provoca un reflejo de rascado
C
HISTAMINA
El prurito se produce por activación de fibras C
MrgprA3
Cloroquina
Mucuna pruriens (pica-pica)
mucunaína
Receptor activado por proteasas (PAR1, PAR4)
H1
Neuropeptidos NPFF, NPAF, γ2-MSH
Los bloqueantes de los receptores H1 alivian el picor pero no en todos los casos (dermatitis atópica, enfermedades renales y hepáticas)
NK1
GRP
H1MrgprA3PAR
AMPA
dolor
prurito
El prurito va por las mismas vías anatómicas que el dolor pero parece que no son las mismas fibras
El dolor inhibe al prurito
rascado
El prurito activa las mismas áreas corticales que el dolor, excepto SII, y además activa las cortezas premotora y motora suplementaria
SII
SI Motora
suplementaria
premotoraCorteza
prefrontal tálamo
Ínsula anterior