pptmall liu 2008 svensk - equalis.se kechagias - autoimmuna... · • anti-sla/lp – förekommer...
TRANSCRIPT
Autoimmuna leversjukdomar
Stergios Kechagias
Mag-tarmmedicinska kliniken
Universitetssjukhuset
Linköping
Kroniska
leversjukdomar Kompenserad
cirros
Dekompenserad
cirros Död
Ascites
Blödande varicer
Encefalopati
Levercancer
Njursvikt (HRS)
Återkommande bakteriella infektioner
Inkl. SBP
Kroniska
leversjukdomar Kompenserad
cirros
Dekompenserad
cirros Död
Ascites
Blödande varicer
Encefalopati
Levercancer
Njursvikt (HRS)
Återkommande bakteriella infektioner
Inkl. SBP
Akut leversjukdom
Akut leversvikt
Multipel organsvikt
Kroniska
leversjukdomar Kompenserad
cirros
Dekompenserad
cirros Död
Ascites
Blödande varicer
Encefalopati
Levercancer
Njursvikt (HRS)
Återkommande bakteriella infektioner
Inkl. SBP
1. Patologiska leverprover
2. Ospecifika symtom
3. Radiologiska fynd
Patientfall 1 Kvinna, 29 år, spelar fotboll på elitnivå. För två år sedan haft övergående trötthet och
blivit insatt på Levaxin® då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt
(inom nedre referensområdet). Mår nu bra.
I samband med byte av klubb görs läkarundersökning och man tar en del blodprover.
Analys Resultat Referens
B-Hemoglobin 136 117-153 g/L
B-Trombocyter 241 160-390 x10 9 /L
B-Leukocyter 6,2 3,5-8,8 x10 9 /L
P-Natrium 140 137-145 mmol/L
P-Kalium 3,7 3,5-4,4 mmol/L
P-Kreatinin 83 45-90 mmol/L
P-CRP <10 <10 mg/L
fP-Glukos 4,3 4,2-6,0 mmol/L
SR 4 1-20 mm
S-TSH 1,9 0,2-4,0 mIE/L
S-T4, fritt 15 9-22 pmol/L
P-ALP 1,2 0,6-1,8 mkat/L
P-ALAT 0,97 <0,76 mkat/L
Strategi
• Ta om proverna?
• Utreda?
• Inget göra? –”det är ju bara lite förhöjt
och hon mår bra”
Patientfall - ny provtagning Kvinna, 29 år, spelar fotboll på elitnivå. För två år sedan haft övergående trötthet och
blivit insatt på Levaxin® då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt
(inom nedre referensområdet). Mår nu bra.
I samband med byte av klubb görs läkarundersökning och man tar en del blodprover. Man
påvisar ALAT 0,97
Analys Resultat Referens
P-Albumin 45 36-48 g/L
P-Bilirubin 19 <26 mmol/L
P-ALP 0,92 0,60-1,8 mkat/L
P-ASAT 0,79 <0.61 mkat/L
P-ALAT 1,0 <0.76 mkat/L
P-LD 3,4 <3,5 mkat/L
P-GT 0,29 <0,80 mkat/L
Alkohol
Läkemedel
Hepatit B
Hepatit C
Fettlever
Hemokromatos
AAT-brist
Wilson
Autoimmun hepatit
PBC
PSC
Övrigt (hjärtsvikt, tyroidearubbning, celiaki, porfyri, infektion,
malignitet)
Anamnes
• Läkemedel/hälsokost
• Blodsmitta
• Alkohol
• Annan sjukdom (kardiovaskulär,
lungsjd, inflammatorisk systemsjd,
tyreoideasjd, muskelsjd,
celiaki/malabsorption, diabetes,
metabola syndromet, Addison)
• Specifika symtom
• Endast Levaxin®
• Inget riskbeteende
• Absolutist under fotbollssäsongen
• Substituerad subklinisk hypotyreos
• Inga
Fysikalisk undersökning
• Spiders, palmarerytem,
gynekomasti?
• Ödem, ascites?
• Hepatomegali?
• Splenomegali?
• BMI
• Bukomfång
• BT
• Tecken till annan sjukdom?
Nej
Nej
Nej
Nej
22,1
71 cm
115/75 mmHg
Nej
Kompletterande blodprover
anti-HCV
HBsAg
Järn, transferrinmättnad, ferritin
ANA, SMA, AMA,
Proteinstatus
Ceruloplasmin
fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus
Anti-transglutaminas
Fosfatidyletanol
neg
neg
u a, u a, u a
neg, neg, neg,
IgG 16, IgM u a, AAT u a
u a
u a, u a, u a
neg
neg
Variabel Gränser Poäng
ANA eller SMA >1/40 1
ANA eller SMA
Anti-LKM1
Anti-SLA
>1/80
>1/40
Positiv
2
IgG >övre gräns
>1.10 övre gräns
1
2
Leverhistologi* Förenlig med AIH
Typisk för AIH
1
2
Frånvaro av HBV och
HCV
2
Reviderade kriterier för diagnostik av AIH
(Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76)
* För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller
plasmaceller) och rosetting.
För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration
> 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%)
> 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%)
Variabel Gränser Poäng
ANA eller SMA >1/40 1
ANA eller SMA
Anti-LKM1
Anti-SLA
>1/80
>1/40
Positiv
2
IgG >övre gräns
>1.10 övre gräns
1
2
Leverhistologi* Förenlig med AIH
Typisk för AIH
1
2
Frånvaro av HBV och
HCV
2
Reviderade kriterier för diagnostik av AIH
(Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76)
* För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller
plasmaceller) och rosetting.
För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration
> 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%)
> 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%)
Autoimmun hepatit
(AIH)
Autoimmun hepatit
Kronisk leverinflammation i typfallet karakteriserad av:
• Interfashepatit
• Hypergammaglobulinemi (IgG)
• Autoantikroppar
”Nya” antikroppar vid autoimmun hepatit
• Anti-SLA/LP – förekommer hos 11-17%
• Anti-actin – förekommer hos 74 %
• Anti-chromatin - förekommer hos 42% av ANA pos
• Anti -asialoglykoprotein receptor – förekommer hos 82 %
• Anti-LC1 – förekommer hos 32 % (bara typ 2)
Dessa har associerats med svår sjukdom, dålig behandlingseffekt och
recidiv efter utsättande av behandling
I en svensk undersökning (Werner et al. Scand J Gastroenterol 2008)
kunde autoantikroppar påvisas hos 79 % vid diagnos (SMA 65 %, ANA 60 %, LKM enstaka)
Under uppföljningen hade 87 % någon gång pos autoantikroppar
AIH - Epidemiologi
• Prevalens: ca 17 per 100 000 invånare
• Incidens: ca 2 per 100 000 invånare och år
• 3-4 ggr vanligare bland kvinnor
• Hälften debuterar mellan 10-20 års ålder och ett andra
åldersmaximum inträffar kring menopaus
AIH - Symtom
• Asymtomatisk – patologiska leverprover
• Trötthet, illamående, viktnedgång, obehag i övre buken, acne,
hirsutism, amenorré
• Akut hepatit med icterus – debutsymtom hos ca 1/3
• Komplikationer pga. cirros
Vid diagnos har ca 1/3 cirros vilket indikerar en mångårig subklinisk
sjukdom
AIH – en autoimmun sjukdom
• Genetisk predisposition
• Association med andra autoimmuna sjukdomar
• Fluktuerande förlopp
• Autoantikroppar
• Autoreaktiva T-celler
• Inflammatoriska infiltrat
• God effekt av immunosuppression
20
AIH - Etiologi
• Okänd
De flesta teorier inkluderar:
• Utlösande agens (mikrober, läkemedel, toxiner)
• Genetisk predisposition
• Expansion av effektorceller (CD4+)
• Främst anser man att presentationen av antigen i kombination
med MHC klass II är boven i dramat. Hos amerikaner och nord-
européer är DR3 och DR4 överrepresenterade (> 80% jfrt med
42% av bakgrundsbefolkning). Detta talar för att
aminosyrasekvensen i den antigenpresenterade delen av MHC
klass II är av betydelse. Den kritiska sekvensen hos folkslagen
ovan är 6 AA lång och bägge varianterna kodar för samma AA-
sekvens.
AIH- spontant förlopp
• 13-20 % går spontant i regress oberoende av initial sjukdomsaktivitet
Å andra sidan:
• ASAT >10 ggr förhöjt el. ASAT >5 ggr förhöjt och IgG >2 ggr förhöjt:
Mortalitetsrisk: 50% (3 år) 90% (10 år)
• ASAT <10 ggr förhöjt och IgG <2 ggr förhöjt:
Cirrosrisk: 49% (15 år) Mortalitetsrisk: 10% (10 år)
• Interfashepatit
Cirrosrisk: 17% (5 år)
AIH - Behandling
• Prednisolon - initialt ca 0,5-1 mg/kg/d och successiv nedtrappning till 2,5-7,5
mg/d
• Azatioprin - om man inte kan trappa ned Prednisolon till måldos enl ovan. De
flesta insätter azatioprin (1 mg/kg) redan initialt
• Levertransplantation - vid dekompenserad cirros
Alternativ underhållsbehandling
• Budesonid – till patienter som inte vill ha ”vanligt” kortison
• Azatioprin 2-2,5 mg/kg
• Mycofenolatmofetil
• Tacrolimus
• Cyklofosfamid
• Ciklosporin
• Abatacept (Orencia)??
• Rituximab (Mabthera)??
• Snabbheten med vilken respons uppnås är av betydelse för att förhindra cirros och leversvikt.
• Idealt är inom 6-12 mån. Dålig respons inom 24 mån innebär dålig prognos.
• Återkommande recidiv och in/utsättning av farmakologisk behandling ökar risken för framtida
cirros och leversvikt
Kan behandlingen sättas ut någon gång?
Ja, om man efter minst 2 års behandling har uppnått klinisk och
histologisk remission dvs.
• inga symtom
• ASAT < 2 ggr förhöjt
• IgG normalt
• Ingen inflammation i leverbiopsin
Ca 20% av patienterna uppfyller dessa kriterier.
Risk för återfall 20%
Primär biliär cirros
(PBC)
Primär biliär cirros (PBC)
• Den vanligaste cholestatiska sjukdomen
• Missledande namn – de flesta har inte cirros
• Prevalens varierar i olika studier 2- 40 per 100 000 (i Sverige 10-15/100 000)
• Ca 90% är kvinnor
• Prevalens bland förstagradssläktingar: 1,2 %
• Bland förstagradssläktingar till patienter med PBC förekommer AMA-M2 hos 13 % Motsvarande siffra för en köns- och åldersmatchad population är 1%
PBC – en autoimmun sjukdom
• Aktiverade T-celler vid områden med gallgångsdestruktion
• Förekomst av mycket specifika autoantikroppar riktade mot
antigen på epitelceller i gallgångarna
• Association mellan PBC och andra AI-sjukdomar (ses hos 33%)
• Dock ingen HLA-association
• Gallgångsdestruktion medieras direkt såväl av CD4+ som
CD8+ T-lymfocyter medan B-lymfocyter är relativt ovanliga
kring gallgångarna. Intracellulära adhesionsmolekyler ssk
ICAM-1 uttrycks på många gallgångsepitelceller och kan
underlätta interaktionen mellan dessa och lymfocyter.
Associerade sjukdomar
• Sjögrens syndrom - 72-100 %
• Artrit/artropati – 4-42 %
• Sklerodermi och dess varianter – 15-19 %
• Autoimmun thyroidit – 15-20 %
• Gallsten – 33 %
• Celiaki 6 %
Novospingobium aromaticivorans
2-octynoic acid
Positiv AMA-M2 men inga symtom och
normala leverprover
• Det beräknas att ca 0,5 % av normalbefolkningen har AMA-M2.
Statistiskt innebär det att < 10% av dessa utvecklar PBC.
Å andra sidan har den enda långa uppföljningsstudien visat att:
• 83 % har leverhistologi förenlig med PBC
• 83 % utvecklar avvikande leverprover (uppföljningstid median 18 år)
• 76 % utvecklar symtom förenliga med PBC
• 17 % avlider pga. leverrelaterade orsaker
PBC - Symtom
• Inga - utredning initieras p g a patologiska leverprover,
accidentellt påvisade AMA, hepatomegali eller förhöjd SR
• Trötthet
• Klåda
• Icterus
• Dekompenserad cirros – varixblödning eller ascites
PBC - Diagnostik
Två av tre ska vara uppfyllda:
•Leverprover: Kolestatisk bild med dominerande stegring av ALP/GT
•AMA-M2
•Leverbiopsi:
destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda granulom
PBC - Behandling
• Ursodeoxycholsyra (UDCA)
• Förlänger tiden till utveckling av histologisk cirrhos
• Minskar risken för utveckling av esofagusvaricer
• Minskar den leverrelaterade mortaliteten
• Behandling mot osteoporos
• Substitution av vitamin A, D, E, K - vid icterus eller steatorré
• Behandling mot klåda
• Levertransplantation - P-Bilirubin > 100 mmol/L, svår klåda eller
dekompenserad cirros
PBC - Prognos
• Femårsöverlevnad bland asymtomatiska patienter är normal (90%)
• Under 10 år kommer ca 50% av patienterna att utveckla symtom
• Femårsöverlevnad bland symtomatiska patienter är 50%
• Vid P-Bilirubin > 100 mmol/L är den förväntade överlevnaden < 2 år
• Femårsöverlevnad efter levertransplantation 70-80%
Patientfall 2 Kvinna, 69 år, exrökare med lindrig KOL, osteoporos och hypertoni. Inkommer till
akutmottagningen efter att ha hittats okontaktbar i trapphuset. Genomgick trauma-CT
som visade en liten fraktur på C6, färska kotkompressioner (Th11, L2) samt
revbensfrakturer. Konservativt behandlad. Som bifynd noteras oregelbunden leverstruktur
Analys Resultat Referens
P-Albumin 34 36-48 g/L
P-Bilirubin 22 <26 mmol/L
P-ALP 1,5 0,60-1,8 mkat/L
P-ASAT 0,93 <0.61 mkat/L
P-ALAT 0,61 <0.76 mkat/L
P-GT 2,5 <0,8 mkat/L
PK (INR) 1,4 0,8-1,2
P-Etanol 44 0 mmol/L
Remiss till medicinsk gastroenterolog pga. patologiska levervärden och fynd enl. ovan på CT.
Två månader senare
• Välmående.
• Oförändrade leverprover
• Medger att hon för några månader sedan
druckit ”lite för mycket” i samband med skilsmässa
• Dricker nu ingen alkohol över huvud taget
• I status ses palmarerytem. I övrigt inget avvikande.
• Fibroscan 24,0 kPa
• Gastroskopi påvisar esofagusvaricer
Kompletterande blodprover
anti-HCV
HBsAg
Järn, transferrinmättnad, ferritin
Proteinstatus
Ceruloplasmin
fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus
neg
neg
u a, u a, u a
IgG u a, IgM u a, AAT u a
u a
u a, u a, u a
autoantikroppar
Analys Resultat Referens
S-ANA (Hep-2) Negativ Negativ
S-Glatt muskel-ak (IgG) Negativ Negativ
S-Mitokondrie-ak (IgG) Negativ Negativ
S-LKM IF-ak Negativ Negativ
S-LC1-ak (IgG) Negativ Negativ
S-gp210-ak (IgG) Negativ Negativ
S-Mitokondrie (M2)-ak Positiv Negativ
S-Sp100-ak (IgG) Negativ Negativ
S-LKM-ak (IgG) Negativ Negativ
S-SLA-ak (IgG) Negativ Negativ
S-BPO-ak (IgG) Positiv Negativ
autoantikroppar
Analys Resultat Referens
S-ANA (Hep-2) Negativ Negativ
S-Glatt muskel-ak (IgG) Negativ Negativ
S-Mitokondrie-ak (IgG) Negativ Negativ
S-LKM IF-ak Negativ Negativ
S-LC1-ak (IgG) Negativ Negativ
S-gp210-ak (IgG) Negativ Negativ
S-Mitokondrie (M2)-ak Positiv Negativ
S-Sp100-ak (IgG) Negativ Negativ
S-LKM-ak (IgG) Negativ Negativ
S-SLA-ak (IgG) Negativ Negativ
S-BPO-ak (IgG) Positiv Negativ
Stark positiv anti-mitokondrie (M2) och positiv anti-BPO IgG antikroppar påvisas med leverblotteknik
och talar för primär biliär cirros.
Kompletterande blodprover
anti-HCV
HBsAg
Järn, transferrinmättnad, ferritin
Proteinstatus
Ceruloplasmin
fP-Glukos, HbA1c, lipidstatus
Fosfatidyletanol
neg
neg
u a, u a, u a
IgA 4,3, IgG u a, IgM u a, AAT u a
u a
u a, u a, u a
1,6 (<0,05)
www.liu.se