pr. karine clément unité nutriomics su/inserm nutrition …
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Pr. Karine Clément Unité NUTRIOMICS SU/INSERMNutrition et Obésités: approches
systémiquesHôpital Pitié-Salpêtrière
Microbiote et réponses individuelles à l’alimentation=> Vers une Nutrition de précision
Lifestyle
Hypertrophy
Immune/inflammatory
unbalance
Altered angiogenesis
Altered extra-cellular matrix
Perturbedendocrinesecretions
Organelledysfunctions
BrainEnergy balance
Endocrine functionmood
MuscleEnergy balance
Endocrine function
Heart injuriesEpicardial fat
Vascular systematherosclerosis
Immune systemCytokine production
Liver Injuries
IntestineGut microbiota
Focus sur l’obésité: une maladie des organes et des systèmes
Pancreas Injuries
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Pathological remodeling of WAT
Cardiometabolic diseases
Compromised response to obesity treatment
Multi-organ dysfunction
Chronicization and weight variations
Loss of AT functionDefects in adipokine secretion
LipotoxicityLow-grade inflammation
*Hypertrophy >> Hyperplasia
*Inflammation
*Fibrosis
*Senescence
Obesity
development
Dépenses énergétiques
Calories consommées
Energy
expenditure Calorie
intake
Adipocyte hypertrophy and
hyperplasia
Des trajectoires cliniques complexes
Microbiota-derived factors Lysosomal lipid
catabolism / metabolism
Henegar C, et al. Genome Biology 2009
Divoux A, et al. Diabetes. 2010
Divoux A, Clément K. Obes Rev. 2011
Sun K. Cell Metab. 2013
Pellegrinelli V, et al. J Pathol 2014
Reggio S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016
Abdennour M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014
Bellassen P, et al. . J Clin Endocrinol Metab 2017
Marcelin G, Cell Metab, 2017
Rouault, Diabetologia, 2021
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Microbiote intestinal : role clé• Défenses• Amorçage de l'immunité• Peristalsis• Métabolisme des cancérigènes alimentaires• Synthèse des vitamines B et K• Nutriments épithéliaux (par exemple, les AGCC)• Conversion des promédicaments• Utilisation de produits indigestibles (CH2O)n
Mais aussi• Procarcinogènes cancérigènes• Opportunisme - Translocation• Impliqué dans l'obésité, le syndrome
métabolique et le cancer colorectal, les MICI et d'autres maladies et bien d’autres pathologies
Microbiote intestinal : un role physiologique essentiel !
2021| Clément
Apport du séquençage
Rotschild et al Nature 2018
Population belge
(Flemish study)
Population
Israélienne
Zhernakova et al., Science 2016; Gary D. Wu et al. Science 2011;
David et al Nature 2014
Falony et al science 2016;
L'alimentation et le mode de vie façonnent le microbiote
2021| Clément
Les transitions nutritionnelles ont modifié la composition du microbiote
Gupta VK et al. Front Microbiol. 2017 Jun 23;8:1162. 2021| Clément
De l’alimentation à la biologie de l’hôte : Importance des « métabolites »
Macronutriments
Micronutriments
Composés alimentaires
Standard westernized
Omnivorous diets
Vegan
Mediterranean
…
…..
Molécules issues
de l’alimentation
(des milliers)
Machinerie métabolique
Des bactéries
Effet local (intestinal)
(croissance, prolifération)
Retransformé/métabolisé
Absorption => hôte
Excrétion fécale
Métabolites bactériens
2021| Clément
Signatures (bactériennes et métaboliques) des régimes
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JDZucker
Zhu, Sibo, et al. 2020. ‘The Progress of Gut Microbiome Research Related to Brain Disorders’ (Journal of Neuroinflammation)2021| Clément
Brunissement du TA
Lipogénèse
inflammation
SatiétéRisque
cardiovasculaire
DyslipidémieStress oxidatif
Cytokine proinflammatoire
TMAO
AGCC
BCAA
Graisse viscérale
Résistance à l’insuline
Synthèse protéique
Prolifération hépatocyte
Thermogénèse
Nombre croissant de metabolites bactériens : impact sur la biologie de l’hôte
Acides gras à chainesCourte (AGCC)
Acides aminés branchés (BCAA)
Acides biliaires secondaires
Dérivés du tryptophanes, Indols
Imidazole Propionate
……
Agus, Clément Sokol, Review in GUT, 20202021| Clément
Métabolites produits du microbiote et risques santé métabolique
RISQUE X 2.5-
↗ TMAO et risque de maladies cardio-vasculaire
Interactions diet - microbiote-hôte- contribuent au développement de maladies métaboliques
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JDZucker
Le microbiote peut contribuer au diabète de type 2 en générant de l’imidazole propionate qui
peut moduler l'inflammation et le métabolisme de l'hôte.
La qualité du régime alimentaire est inversement corrélé au niveau d’imidazole propionate
propionate
d'imidazole
2021| Clément
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Taux d’Imidazole Propionate sanguin (IMP) associé au profil du microbiote
A Molinaro*, P Bel Lassen*, Nature communication 2021
Richesse du microbiote À sa composition
Pierre
Bel Lassen
Perte de richesse bactérienne et changement dans la composition bactérienne dans l’obésité associés à un phénotype métabolique et inflammatoire plus sévère
PERTE DE RICHESSE ET DIVERSITE
Dyslipidémie
Adiposité
Insulino résistance
Inflammation
ENTEROTYPES (Bacteroides B2) !
Le Chatelier et al. Nature 2013 Cotillard et al. Nature 2013
Dao, et al, Gut, 2015Aron Wisnewsky et al, Gut 2019Vieira-Silva et al Nature, 2020
2020
2021| Clément
Réponses individuelles dans la production des « métabolites »
Macronutriments
Composés alimentaires
Standard westernized
Omnivorous diets
Vegan
Mediterranean
…
…..
Molécules issues
de l’alimentation
(des milliers)
Machinerie métabolique
Des bactéries
Métabolites bactériens
Ce que je mange
(Mode de vie)
Profil microbien
Effets variables
Sur ma biologie
Réponse glycémique postprandiale de chaque individu => Capacité de prédire
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JDZucker
• Taux de glucose pendant une semaine dans une cohorte de 800 personnes➞ 46 898 repas
• Grande variabilité dans la réponse à des repas identiques➞ recommandations diététiques universelles = utilité limitée.
• un algorithme d'apprentissage automatique (XGBoost) – issu de l’IA➞ pour prédire la réponse glycémique postprandiale personnalisée aux repas réels.
• Résultats➞ des régimes personnalisés peuvent modifier avec succès la glycémie postprandiale élevée
Zeevi D et al. Cell 2015;163:1079-1094.
Zeevi et al - nous pouvons tous manger les mêmes choses, mais nous réagissons tous
différemment
Le microbiote intestinal est un acteur de ces réponses
Et sur les lipides, les taux d’insuline aussi….!
Berry et al. Nat Med 2020;26:964-973.
Etude Predict
Réponse individuelle à l’alimentation
La Prédiction des réponses à partir du microbiote est possible
Zeevi D et al. Cell 2015;163:1079-1094. Berry et al. Nat Med 2020;26:964-973.
2021| Clément
Intervention Diététique : étude MicroObese
[1] Qin J. et al., g. Nature, 464 7285:59-65, 2010.
T0 W6 W12
Calorie restriction
Weight stabilization
49 sujets obèses ou en surpoidsRégime: Riche en fibre et protéine,
HC faible index glycemique
Cotillard et al. Nature 2013
CRNH ILE DE FRANCE
Cotillard et al. Nature 2013.
Prifti et al. GigaScience 2020.
Microbiote riche
Microbiote pauvre
Profile de réponse métabolique différent en fonction de la richesse/composition du microbiote
↑30%
LGC HGC
Prédire les réponses des metabolites modifiés lors de la perte de poids : boîte à outils CASINO (Community And Systems-level INteractive Optimization)
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Basé sur des modèles métaboliques de 5 espèces (et de
Lactobacillus reuteri), reconstruits manuellement (boîte à
outils RAVEN) Validés in vitro.
Altérations des niveaux d'acides aminés fécaux et sériques
et des SCFA prédites avec une précision
Puis validées par la métabolomique fécale et sanguine.
Preuve de concept pour fournir des conseils alimentaires
personnalisés permettant de moduler les métabolites
bactériens (rejoindre le profil des HGC)
Conseil
personnalisé
Messages
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JDZucker
JDZucker
La nutrition de précision est en pleine poussée de croissance
L’analyse du microbiome intestinal (entérotypes, la diversité, la richesse,
les taxons spécifiques, les fonctions, les métabolites) est l’un des acteurs
clefs de la nutrition de précision, mais notre vision est encore incomplète.
Rôle de l’IA, la biologie computationelle et les Big Data (dont les
MétaOmics) pour identifier des associations et construire des modèles
qu’ils soient prédictifs (What-if ?) ou explicatifs (How-to ? et Why ?).
Dans une vision holistique : il faudra intégrer plus que le microbiote
Nécessité d’études interventionnelles, collecter des données pour
comprendre lesquelles sont importantes et si les modèles peuvent être
liés à des maladies, au bien-être ou aux phénotypes comportementaux
Hughes, et al. 2019, Advances in Nutrition
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LEDUCQ FOUNDATION
T. Swartz
E. Belda,
N.Giordano,
S. Rinks
Hervé BlottièreNicolas PonsEmmanuelle Le Chatelier…...Catherine JusteFlorence LevenezJoel DoréStanislav Dusko Ehrlich
Toutes les équipes
Jean Debedat, Lise Voland, Pierre Bel Lassen,
Judith Aron, Solia Adriouch, Rafael Patino-
Navarette, Tiphaine Le Roy, Rohia Alili, Flavien
Jacques
Patricia Serradas, Agnès Ribeiro, Chloé
Amouyal, Fabrizio Andreelli, Sébastien André,
Christine Poitou, Béatrice Dubern, Alice
Bellicha, Florence Marchelli, Véronique Pelloux,,
Nataliya Sokolovska, Hedi Soula, Isabelle Dugail,
Geneviève Marcelin, Michèle Guerre Millo,
Florian Marquet, Christine Rouault, Celine
Osinski, Fatiha Merabtene
…...
JD Zucker, Edi Prifti, Youcef Sklab
Remerciements
CRNH Ile de France
Jean-Daniel Zucker