prader-willi bardet-biedl beckwith-wiedemann
TRANSCRIPT
1
Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
BARDET-BIEDL
Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
BARDET-BIEDL
Isaias Paiva
Síndrome de
BECKWITH-WIEDEMANN
Síndrome de
BECKWITH-WIEDEMANN
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Conceito� Hipercrescimento� Macroglossia� Defeitos da parede abdominal� Risco para tumores embrionários
Importância� Prevenção da hipoglicemia� Acompanhamento adequado para detecção de tumores
Epidemiologia� 1 em 13.700 nascimentos (ambos os sexos).
� Masculino = Feminino.
Aspectos Genéticos� 15% herança autossômica dominante; 85% ocorre de forma esporádica.
� Ocorre por defeito no imprinting na região cromossômica 11p.15.
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
� Macroglossia
� Defeitos da parede abdominal
� Hemihipertrofia
� Crânio-faciais
� Hipoglicemia neonatal
97%
75%
12,5%
30-50%
Manifestações clínicas
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
� Macroglossia
� Defeitos da parede abdominal
� Hemihipertrofia
� Crânio-fasciais
� Hipoglicemia neonatal
97%
75%
Onfalocele > Hérnia Umbilical > Diástase do retos
12,5%40% desenvolvem tumores
Pregas no lobo da orelha, sulcos na hélice posterior, região occipital
proeminente e nevus faciais
30-50%A maioria é assintomática ou leve
Manifestações clínicas
2
Critérios Primários� Macroglossia� Hipercrescimento� Defeito de parede abdominal
Outros Critérios
� Hipoglicemia� Hemihipertrofia� Pregas no lóbulo orelha/sulcos na hélice � Hipoplasia de hemiface� Nevus na face � Cardiomegalia� Placenta grande, cordão umbilical longo, e ou polidramnia
Critérios Adicionais
� Idade óssea avançada � Tumores embrionários
3 critérios primários ou 2 critérios primários e 1 ou mais dos outros critérios.
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Critérios Diagnósticos
COHEN MM: Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol 8(3):287-304, 2005.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
FenótipoMacroglossiaGIG e hipoglicemiaVisceromegaliasHemi-hipertrofia
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Visceromegalias
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Hemi-hipertrofia
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Pregas auriculares
HipoglicemiaHipocalcemia
Malformações congênitasTocotraumatismoAsfixia perinatal
Recém-nascido GIG
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Considere BWS:PrematuridadePolihidramniaMacrossomia
E .....
3
Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith-Wiedemann – relato de dois casos
Critérios de diagnóstico clínico proposto por Cohen e a presença ou ausência no caso 1 (coluna2) e caso 2 (coluna3)
??Hipoglicemia
Outros Critérios
-+Hemihipertrofia
-+Defeito de parede abdominal
++Hipercrescimento++Macroglossia
Critérios PrimáriosBTSYVM -+Hipoplasia de hemiface
--Tumores embrionários
++Idade óssea avançada
Critérios Adicionais
-?Placenta grande,cordão umbilical longo,e ou polidramnia
--Cardiomegalia
--Nevus na face
+-Orelha: prega no lóbulo posterior/sulcos na hélice
Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith-Wiedemann – relato de dois casos
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
�Clínico
�Análise molecular
Diagnóstico
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
� Risco de tumores embrionários
� Prematuridade
7-21%
Tumor de Wilms (60%)HepatoblastomaNeuroblastomaRabdomiosarcomaCarcinoma de córtex de supra-renal
27%
Associado a polidramnia e a macrossomia
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Manejo Clínico
� Tumor de Wilms
� Hepatoblastoma
� 5 a 7% de todas as crianças com SBW� Maior incidência nos primeiros 4 anos � Diagnóstico precoce: USG abdominal
� Segundo tumor mais freqüente� Diagnóstico: USG + α-feto-proteína� Menor incidência após 3 anos de idade
Recomenda-se a dosagem de AFP a cada 4 meses até com-pletar 3 anos de idade, e USG abdominal a cada 4 meses até 8 anos de idade.
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
4
Eugenia Martinez Vallejo (La Monstrua) pintada por Juan Carreno de Miranda – pintor da Corte Espanhola – por ordem do Rei King Charles II em 1960. Idade 6 anos. Peso 120 lbs. Obesidade central, boca triangular e mãos e pés pequenos.
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Incidência: � 1 para 10.000-15.000 nascimentos.
�Masculino = Feminino.� Em todas as raças.� Pais trabalhando com hidrocarbono.
Risco de Recorrência:menor que 0,1%.
Epidemiologia:
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
� Baixa estatura� Retardo mental ou transtornos de aprendizagem
� Desenvolvimento sexual incompleto� Problemas de comportamento característicos
� Baixo tono muscular� Polifagia� Obesidade.
Face característica:Fronte proeminenteEstreitamento bitemporalEstrabismoLábio superior triangular(boca de peixe)
HipotoniaObesidade / PolifagiaBraquidactilia / AcromicriaBaixa estatura
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Forma mais comum de obesidade de causa genética.
Face característica:Fronte proeminenteEstreitamento bitemporalEstrabismoLábio superior triangular(boca de peixe)
HipotoniaObesidade / PolifagiaBraquidactilia / AcromicriaBaixa estatura
Obesidade localizada naparte distal do tronco, pernas e nádegas (perfil)
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Dismorfias faciais:Fronte estreita (75%), Olhos amendoados (75%)Estrabismo (52%)Cáries/hipoplasia dentes (40%).
5
Hipogonadismo, pênis pequeno e criptorquidia.
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
95%94%88%76%50%39%
Manifestações Endócrinas
� Hipogonadismo/hipogenitalismo� Obesidade� Criptoquirdia� Baixa Estatura� Idade Óssea atrasada� Problemas menstruais
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
1. Hipotonia no período neonatal e infância;2. Problemas alimentares na infância;3. Ganho de peso muito rápido (> 12 meses e antes 6 anos);4. Dismorfias faciais com dolicocefalia, olhos amendoados, boca pequena com
lábio superior fino e cantos da boca inclinados para baixo;5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;6. Retardo global no desenvolvimento em crianças com menos de 6 anos de
idade, retardo mental leve ou moderado ou problemas de aprendizagem escolar em crianças mais velhas;
7. Hiperfagia, roubo de comida, obsessão por comida;8. Deleção 5q11-13 ou outras anormalidades citogenéticas/moleculares na
região cromossômica da síndrome de Prader-Willi, inclusive dissomiamaterna.
Critérios Maiores de Diagnóstico
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;Critérios Maiores de Diagnóstico
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Hipoplasia genital: hipoplasia escrotal, criptorquidia, testículos e/ou pênis pequenos; Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: gônadas pequenas, poucos pelos no corpo e face, falta de mudança na voz.
Hipoplasia genital: ausência ou hipoplasia acentuada dos pequenos lábios e/ou clitóris;Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: amenorréia/oligomenorréia após os 16 anos.
1. Diminuição dos movimentos fetais, letargia ou choro débil na infância, melhorando com a idade;
2. Problemas comportamentais características;3. Distúrbios do sono ou apnéia do sono;4. Baixa estatura em torno dos 15 anos de idade;5. Hipopigmentação - pele e cabelos claros;6. Mãos e ou pés pequenos para altura;7. Mãos estreitas com bordos ulnares retificados;8. Anormalidades oculares (esotropia, miopia);9. Saliva espessa e viscosa com a formação de crostras nos cantos da boca;10.Defeitos fono-articulatórios;11. Descarnar, machucar a pele.
Critérios Menores de Diagnóstico
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Problemas comportamentais características:Critérios Menores de Diagnóstico
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
� crises de birra� crises de violência e comportamentos obsessivos/compulsivos;
� tendência a discussões e atitudes oposicionais, � rigidez, manipuladores, possessivos e teimosos, � perseverante, � tendência para o roubo e mentiras (5 ou mais destes sintomas devem estar presentes).
6
Evolução:Diabetes mellitus (30%)Déficit mentalControle emocionalAlterações de personalidade
Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI
Primeira fase:
�Hipotonia durante o período neonatal e a primeira infância (94%).
�Melhorar, em média, entre 8 e 11 meses.
�Hipotermia ou hipertermia sem causa aparente
�Hipogenitalismo (95%)
�Dificuldade de sucção (93%)
�Mãos e pés pequenos e
�Dismorfias faciais menores
�Vômitos raramente.
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Segunda fase:
� Início da obesidade (entre 1 e 6 anos; média de 2 anos);
� Atraso do DNPM (98%)
� Hiperfagia →→→→ obesidade (94%)
� Baixa estatura (76%)
�Mãos e pés pequenos (83%)
� Diminuição da atividade física
� Diminuição da sensibilidade à dor
� Hipopigmentação de cabelo, pele e retina
� Problemas de aprendizagem
� Dismorfias faciais:
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Algumas crianças entre 3 e 5 anos de idade podem desenvolver problemas de personalidade como depressão, irritação, episódios de violência, mudanças repentinas de humor, pouca interação com outras pessoas, imaturidade e comportamento social inapropriado.
Segunda fase:
Genética das
Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
Genética das
Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
7
In mammals, DNA methylation is most often observed at cytosine residues in the context of a CG dinucleotide. The transfer of a methyl group (-CH3) to the position 5 of the cytosine ringis carried out by DNA methyltransferases using S-adenosyl-methionine (SAM) as a methylgroup donor.
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genomic imprintingGenética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genomic imprinting
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
70 genes
Genomic imprinting
(Imprinted Gene Catalogue).
Atuam no controle da proliferação celular (importante para o desenvol-vimentoembiorário) e funções cong-nitvas (muitos genes imprinted são expressos somente no cérebro).
http://www.otago.ac.nz/igc
Genomic imprinting
Batalha dos sexos
Desordens relacionadas a imprint genético:� Síndrome de Angelman and Prader-Willi� Doença de Alzheimer � Autismo� Desordem bipolar � Diabetes� Orientação sexual masculina� Obesidade� Esquizofrenia�Neoplasias:
Falls et al, Genomic Imprinting: Implications for human disease. Am J Pathol 154: 635-47, 1999; Jirtle, Genomic imprinting and cancer. Exp Cell Res 248: 18-24, 1999.
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genomic imprinting
Bexiga, mama, cervical, colo-retal, esofageal, hepatocelular, pulmão, mesotelioma, ovário, próstata, testículo, e leucemia entre outros.
Post-weaning diet affects
genomic imprinting at the
insulin-like growth factor 2
(Igf2) locus.
Waterland et al: Hum Mol Genet 15: 705-716, 2006.
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genomic imprinting
8
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Gene Insulin-like growth factor localizado em 11p15.4
�Hiperplasia celular� Pacreático�Visceromegalias�Gônadas� Pituitária�Transformação Neoplásica
Hiperplasia ilhotasHiperinsulinemia relativaMicrocefalia e ↓ desenv. SNC
NefromegaliaHepatomegaliaSplenomegalia(durante embriogênese)
Predisposição defeitos:Rotação intestinalOnfaloceleEventração diafragmáticaDisplasia medular renal
Hiperplasia celular inters-ticialgonadal (homens)
Amphophil hyperplasia
� Deleção paterna — 70%� Dissomia unipatental materna (UPD) — 25%� Defeito de Imprinting defect — <5%
Genética
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Deleção paterna Dissomia uniparentalmaterna (UPD)
Defeito de Imprinting
imprinted 15q11-q13 chromosome
15q11-q13Modified from Nicholls and Knepper (2001)
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Análise cromossômica 15
� Deleções intersticiais → 69%� Translocação recíproca não balanceada → 13%� Cromossomos pequenos adicionais → 7%� Translocação Robertsoniana → 6%� Translocação recíproca balanceada → 2%� Inversões pericêntricas → 1%
9
There are different strategies for the molecular analysis of Prader-Willi syndrome(PWS), methylation analysis, FISH analysis, or linkage analysis.
Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI
Deleções em 15q11-13
� Defeito do desenvolvimento do hipotálamo –envolvendo controle desordenado da síntese e/ou liberação do GnRH → Hipogonadismohipogonadotrófico.
� Pode representar uma deficiência isalada de gonadotrofina.
Síndrome de BARDET-BIEDLSíndrome de
BARDET-BIEDL
Prevalência:1:17.500 a 1:160.000.
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL Syndrome 1 – BBS1BARDET-BIEDL Syndrome 2 – BBS2BARDET-BIEDL Syndrome 3 – BBS3BARDET-BIEDL Syndrome 4 – BBS4BARDET-BIEDL Syndrome 5 – BBS5BARDET-BIEDL Syndrome 6 – BBS6BARDET-BIEDL Syndrome 7 – BBS7BARDET-BIEDL Syndrome 8 – BBS8BARDET-BIEDL Syndrome 9 – BBS9BARDET-BIEDL Syndrome 10 – BBS10BARDET-BIEDL Syndrome 11 – BBS11
10
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
ObesidadeAlterações dentárias
� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Retardo Mental� Obesidade
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Sindactilia e/ou braquidactilia� Obesidade� Retardo Mental� Anormalidades genitais� Diabetes Mellitus
Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-
Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.
Manifestações CardinaisDisplasia renalDisplasia cística renalIRC (5%)
Distrofia retinalRetinite pigmentosa
HipogonadismoHipogenitalismo
Irregular. MenstruaisAtresia vagina; septadaSerio urogenital persistenteUretra ectópicaHipoplasia útero e ovárioÚtero duplicado
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Sindactilia e/ou braquidactilia� Obesidade� Retardo Mental� Anormalidades genitais� Diabetes Mellitus
Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-
Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.
Manifestações Cardinais
100%100%
58-70%100%
50-97%42-60%
87%15%
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Retinografia:palidez da papila alterações do epitélio pigmentar retiniano e redução do calibre vascular.
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Polidactilia pós-axial
Síndrome de BARDET-BIEDL
ObesidadeAlterações dentárias
11
Perfil de homem adulto mostrando baixa estatura e típica distribuição do tecido adiposo em MMSS.
Síndrome de BARDET-BIEDL
Katsanis N, Lupski JR, Beales PL: Exploring the molecular basis of Bardet-Biedlsyndrome. Hum. Molec. Genet. 10: 2293-2299, 2001.
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
� Idade diagnóstico� Polidactilia pós-axial� Obesidade� Degeneração retiniana
Evolução (n = 109)
Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA: New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: 437-446, 1999.
9 anos
Síndrome polidactilia-obesidade-rim-olho
Início ± 2-3 anos69%
Aparente ± 8,5 anos
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
� Distrofia da retina � Polidactilia pós-axial � Obesidade� Hipogenitalismo� Anormalidades renais � Retardo Mental
Critérios Primários � Atraso DNPM � Problemas comportamento � Probelmas neurológicos � Desordens da fala � Braqui-sin-clinodactilia� Anomalias dentárias � Diabetes insipidus nefrogênico� Diabetes mellitus� Hipertensão � Anosmia
Critérios Secundários
Diagnóstico: 4 Primários ou 3 primários e 2 secundários.
Stigglebout W. The Bardet-Biedl syndrome: Vinkin PJ, Bruyn GW, editors. Neuroretinal degenerations: Handbook of clinical neurology. Amsterdam: North-Holland; p.380-412, 1972.
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Manifestações Cardinais
Gershoni-Baruch R, Nachlieli T, Leibo R, Degani S, Weissman I: Cystic kidney dysplasia and polydactylyin 3 sibs with Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 44: 269-273, 1992.
Ênfase na displasia cística renal (DCR)
DCR + Polidactilia Síndrome de Meckel (sem encefalocele)Short rib-polydactyly syndromes
Eletroretinografia (em toda criança com diagnóstico de síndrome de Meckel.
Manifestações da síndrome de Bardet-Biedl (retinitepigmentosa, hipogonadismo/hipogenitalismo, amenorréia) podem surgir depois.
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Manifestações Cardinais
Anormalidades genitais (hidrometrocolpo) + polidactilia pós-axial tetramélica
Síndrome de Kaufman-McKusick (no período neonatal)
Diagnóstico de Síndrome Bardet-Biedl
Adolescência: obesidade, RM, acuida-devisual ↓ (retinite pigmentosa)
Mehrotra N, Taub S, Covert RF: Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the Bardet-Biedlsyndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 69: 220 only, 1997.
Atresia vaginal Polidactilia pós-axialCardiopatia congênitaMutações em BBS6 (MKKS)
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Não confuda ! Síndrome de Bardet-Biedl
Síndrome de Laurence-Moon
Achados em comum:
Bardet-Biedl – polidactilia e obesidade
Laurence-Moon – envolvimento neurológico progressivo, caracterizado principalmente por ataxia e paraplegia espástica.
Exame FO: Laurence-Moon extensa atrofia coroidiana, semelhante à coroideremia. Bardet-Biedl a retinopatia assemelha-se com a retinose pigmentar, havendo atrofia coriocapilar somente nos casos avançados.
Retardo mentalHipogenitalismoObesidadeRetinopatiaHerança AR
12
BBS6 – 20p12
BBS11 – 9q33.1BBS8 – 14q32.11
BBS9 – 7p14
BBS10 – 12q
BBS1 – 11q13
BBS5 – 2q31
BBS4 – 15q22.3
BBS2 – 16q21
BBS7 – 4q27
Genética da Síndrome de BARDET-BIEDL - loci
BBS3 – 3p12-q13
Síndrome de BARDET-BIEDLSíndrome de BARDET-BIEDL
Função Ciliar
Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL
Pesquisa de Mutações
� BBS1� BBS2� ARL6 (BBS3)� BBS4 � BBS5� MKKS (BBS6)� BBS7� TTC8 (BBS8)
40%
23%
8%
Se polidactilia pós-axial + outros sintomas BBS → teste