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Prävention des kolorektalen Carzinoms
Carl M. OnetaMedizinische KlinikSpital Zimmerberg
Prävention des kolorektalen CarzinomsGliederung des Vortrags
1. Epidemiologie und Biologie des KRC
2. Prävention des KRC• Screening• Ernährung/Alkohol• Chemoprävention Primärprophylaxe
Prävention des kolorektalen CarzinomsBedeutung des KRC in der Schweiz
Prävention des kolorektalen CarzinomsRisiko, während des Lebens ein
KRC zu entwickeln• 5 – 6%!• Steigt stark an nach dem Alter von 50 Jahren• Gewisse Faktoren erhöhen
das Risiko für ein KRC:– Individuen mit mittlerem Risiko– Individuen mit hohem Risiko
Prävention des kolorektalen CarzinomsKriterien für Unterscheidung von mittlerem und hohem KRC-Risiko
Mittleres Risiko
• Asymptomatisch• Alter > 50 Jahre• Familienanamnese
bezüglich KRC und KRP ist bland
• Kein IBD (CU/MC)
Hohes Risiko
• Persönliche Anamnese positiv für KRC od. KRP
• Familienanamnese positiv für KRC und KRP
• FAP/HNPCC• IBD
Prävention des kolorektalen CarzinomsRisiko, im Leben an einem KRC
zu erkranken
Prävention des kolorektalen CarzinomsVerteilung von mittlerem und hohem
KRC-Risiko in der Bevölkerung
Prävention des kolorektalen CarzinomsFamiliäre KRC-Prädisposition
• Hereditäres nicht mit Polypose assoziiertes kolorektales Carzinom (Hereditary nonpolyposiscolorectal cancer (HNPCC)
• Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)• Atten. familiäre adenomatöse Polypose (AFAP)• Turcot Syndrom• Ashkenasi Jewish 11307K Mutation• Juvenile Kolonpolypose• Peutz-Jeghers Syndrom• Familiales kolorektales Carzinom• Familiäre Colitis ulcerosa und M. Crohn
1%
5%
Prävention des kolorektalen CarzinomsFamiliäre adenomatöse Polypose
(FAP)• Basismodel für die Erforschung des Multistep-
Modells der Carzinogenese des KRC• Mutation des APC-Gens (Tumor-Suppressor-Gen)
auf dem Chromosom 5q• Vorkommen von tubulären, tubulovillösen,
villösen und hyperplastischen Polypen• Periampulläre Aenome mit Entartungstendenz im
Duodenum (immer OGD!)• Ev. in Kombination mit Desmoid-Tumoren
(Gardener Syndrom)
Prävention des kolorektalen CarzinomsKolorektale Polypen (KRP)
• Adenomatöse Polypen 50 – 70% aller Polypen
– Tubuläres Adenom Entartung in 5%– Tubulovillöses Adenom Entartung in 20%– Villöses Adenom Entartung in 40%
• Hyperplastische Polypen ws. keine Entartung
• Inflammatorische Polypen keine Entartung
Prävention des kolorektalen CarzinomsHNPCC (Lynch Syndrom I)
• Autosomal-dominante Prädisposition für das KRC aufgrund Mutationen in den sog. DNA-mismatch repair genes (DNA-Reparaturgene)
• Vorwiegend im rechtsseitigen Kolon (70%)• Exzess von synchronen und metachronen
Carzinomen• Besseres Ueberleben im Vergleich zu
„gematchten“ Kontrollen
Prävention des kolorektalen CarzinomsHNPCC (Lynch Syndrom II)
• Gleiche Kriterien wie das Lynch Syndrom I, aber zusätzlich
• extrakolonische Carzinome– Endometriumcarzinom– Ovarialcarzinom– Magencarzinom– Dünndarmcarzinom– Hepatobiliäre Carzinome
Prävention des kolorektalen CarzinomsKlinische Kriterien für das HNPCC
(Amsterdam-Kriterien)
1) 3 oder mehr Verwandte mit histologisch verifiziertem KRC,
2) wobei einer davon ein Verwandter 1. Grades der anderen beiden ist
3) Befall von mindestens zwei Generationen4) Mindestens ein KRC ist vor dem 50. Lebensjahr
diagnostiziert worden
Prävention des kolorektalen CarzinomsFA eines 50 jährigen Patienten mit KRC
Prävention des kolorektalen CarzinomsFür die Prädisposition verantwortliche
Gene• Oncogene (z.B. H-ras-, K-ras-Mutationen), wenn
aktiviert• Tumor-Suppressor-Gene (z.B. p53 , APC), wenn
inaktiviert• Mismatch Repair Gene (z.B. hMSH2, hMLH1,
hPMS1, jPMS2), im Falle einer Mutation• Telomerase ( hPMS2 )• zusätzlich spielen andere genetische, nebst
epigenetischen und Umweltfaktoren eine modulierende Rolle bei der Expression der Keimbahnstörung
Prävention des kolorektalen Carzinoms„Adenoma to Carcinoma Sequence“
~10 Jahre
Prävention des kolorektalen CarzinomsGliederung des Vortrags
1. Epidemiologie und Biologie des KRC
2. Prävention des KRC• Screening• Ernährung/Alkohol• Chemoprävention Primärprophylaxe
Prävention des kolorektalen CarzinomsRationale Voraussetzungen für ein
Screening des KRC• Fast alle KRC entwickeln sich auf gutartigen
Neoplasien (adenomatöse Polypen)
• Das zeitliche Interfall von der Entwicklung eines gutartigen Polypen bis zum bösartigen Carzinom dauert i.d.R. 5 bis 15 Jahre
• Je früher KRC diagnostiziert werden, desto besser ist ihre Prognose
Prävention des kolorektalen CarzinomsKlinisches Stadium und Prognose
5 - 1530FernmetastasenD
23> 4 LknC2
50 - 701-4 LknC1
31SerosaB2
80 - 85Muscularis propriaB1
95 - 10015SubmukosaA
5-Jahres-Überleben
Häufig-keit (%)
InvasionstiefeStadium
Prävention des kolorektalen CarzinomsIst das Screening für KRC sinnvoll?
• Vom epidemiologischer Gesichtspunkt her: Ja!Häufig, hohe Mortalität, meist nach dem 50. Lebensjahr
• Vom pathophysiologischen Gesichtspunkt her: Ja!90% via Adenoma-Carzinom-Sequenz, Zeitdauer von normaler Schleimhaut bis Carzinom ca. 10 Jahre, 66% der Carzinome im Sigma-/Rectumbereich
• Vom Gesichtspunkt der Effizienz her: Ja!Mehrere Studien haben eine Effizienz eines Screenings bezüglich Mortalitätsreduktion gezeigt
• Vom finanziellen Gesichtspunkt her: Ja!Das Screening ist deutlich kosteneffektiver, sofern die Patienten-Compliance stimmt
• 1418 Patienten mit koloskopischer Polypektomie– Nachkontrolle im Mittel 5.9 Jahre– 97 % klinisch nachkontrolliert– 80 % koloskopisch nachkontrolliert
• 5 asymptomatische, “early stage” Karzinome(erwartet bei Praesenz von Adenomen ohne deren Entfernung 40-50, in gleich altrigen Kohorten 20)
Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study
S. J. Winawer, New Engl J Med 1993, 329, 1977 - 81
Auftreten von kolorektalen Karzinom en nach Polypektom ie (US national polyp study)
Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study: Auftreten
von KRC nach Polypektomie
Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study:
Schlussfolgerungen• effiziente Karzinomprophylaxe durch Polyp-
ektomie
• wenig Karzinome aus übersehenen “flat lesions”
• Nachkontrolle genügend– ohne Adenome nach > 5 Jahren– mit Adenomen nach 3 Jahren
Prävention des kolorektalen CarzinomsScreening-Methoden:Vorteile und Nachteile
• Digitale Rektaluntersuchung• Fäkaler okkulter Bluttest (FOBT)• Flexible Sigmoidoskopie (FS)• FOBT und FS• Barium-Doppelkontrast-Einlauf (BDE)• Kolonoskopie• Virtuelle Kolonoskopie
Minnesota 1993
Schweden 1994
Dänemark1996
England 1996
Anzahl Getestete
31‘157
34‘144
30‘967
52‘258
Nachkontrolle(in Jahren)
13
2 - 7
10
4 - 10
Tumorstadium Dukes A od. B
59% vs 52%
62% vs 43%
56% vs 48%
52% vs 44%
Aufreten von neuen Krebs
82 vs. 121
132 vs. 191
182 vs. 230
360 vs. 420
Senkung der Mortalität
signifikant
signifikant
signifikant
signifikant
Prävention des kolorektalen CarzinomsScreening durch Testen des Stuhles
auf occultes Blut
Prävention des kolorektalen CarzinomsResultat der grossen Screnning-
untersuchungen mittels Suche nach occultem Blut im Stuhl
• Tumorentdeckung in früherem Stadium• Senkung der Karzinom bedingten Mortalität
um 15 - 35 %• Sensitivität 50 - 90 %• Spezifität 90 - 98 %• endoskopische Abklärung bei 40 % nötig !
Prävention des kolorektalen Carzinoms
Screening bez. KRC mittels starrer Ssk +/- Suche nach occultem Blut
S.J. Winawer : J Nat Cancer Inst. 1993, 85, 1311
Sigmoidosko-pie u. FOBT
Sigmoido-skopie
Patientenjahre 33‘543 34‘675
Mortalität 259 270
Mortalitätsrate 7.7 7.8
Karzinom bedingte Mortalität
12 22
Mortalitätsrate 0.36 0.63
Prävention des kolorektalen CarzinomsEmpfohlenes Screening für KRC
bei Personen mit mittlerem Risiko• Generell ab dem 50. Lebensjahr
– FOBT jährlich– FS alle 3 bis 5 Jahre– FOBT jährlich und FS alle 5 Jahre– BDE alle 5 bis 10 Jahre– Koloskopie alle 10 Jahre
Am Cancer Society, 1997
Am Gastroenterol Ass Panel, 1994
Prävention des kolorektalen CarzinomsEmpfohlenes Screening für KRC bei Personen mit hohem Risiko
Am Cancer Society, 1997
Am Gastroenterol Ass Panel, 1994
Prävention des kolorektalen CarzinomsIndikation zur genetischen Abklärung
Absolute Indikationen:– Amsterdam-Kriterien für das HNPCC
erfüllt– Koloncarzinom bei < 35jährigem
Patienten ohne positive FA– Klinische Präsentation mit mehr als 50
Kolonpolypen, mit oder ohne positive FA
Prävention des kolorektalen CarzinomsIndikation zur genetischen AbklärungRelative Indikationen:
– Bethesda-Kriterien erfüllt (minestens 1 Punkt):1. Individuen mit 2 Carzinomen der HNPCC-Domaine
(Endometrium-, Ovarial-, Magen-, Dünndarm, hepatobiliär, Uterus-, Nierenbecken-Carzinom) oder
2. Individuen mit KRC und einem Verwandten 1.Grades mit KRC oder obigen Carzinomen oder adenomatösem Colonpolyp. Ein Carzinom muss vor dem Alter von 45 Jahren diagnostiziert worden sein.
3. Individuen mit KRC oder Endometrium-Carzinom vor dem 45. Lebensjahr
4. Individuen unter 45 Jahren mit rechtsseitigem, histologisch undifferenziertem oder wenig differentiertem KRC
5. Individuen unter 45 Jahren mit KRC mit mucoider Variante eines „oat-cell carcinoma“
6. Individuen mit Adenomen vor dem 40. Altersjahr
Prävention des kolorektalen CarzinomsGenetischen Abklärung
• Genetische Beratung sinnvoll• Bei Erfüllung der absoluten Indikationskriterien wird
direkt eine molekulare Analyse der prädisponierenden Gene eingeleitet
• Bei Erfüllung der relativen Indikationskriterien wird zuerst die „Mikrosatelliten-Instabilität“ (Längenverän-derungen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen als Folge defekter DNA-Reparaturproteine), am besten im Tumorgewebe analysiert
• Dauer der Analyse beim ersten Patienten bis zu 18 Monate; sobald Mutation gefunden, höchstens noch ca. 2 Wochen
• Analysen im Humangenetischen Institut in Basel (www.unibas.ch/genetik)
Prävention des kolorektalen CarzinomsGenetischen Abklärung
Prävention des kolorektalen CarzinomsModulation der „Adenoma-Carcinoma-
Sequenz“ durch exogene Faktoren: Primärprophylaxe
Prävention des kolorektalen CarzinomsPrimärprophylaxe: Die Rolle der
Ernährung beim KRC:
• Gemüse und Vollkorn-Getreide in grossen Mengen• Bevorzugte Konsumation von Fisch und Geflügel
anstatt rotem Fleisch und tierischem Fett• Vermeidung von exzessiven Kalorieneinnahmen
Moderate Alkoholkonsumation von < 20g reinem Alkohol pro Tag
• Kein Nikotin• Regelmässige physische Aktivität• Calcium ?, Vitamin D ?• Folat ?• Sulindac, NSAID, Cox II Hemmer ?• Aspirin ?
WHO Consensus Statement
Prävention des kolorektalen CarzinomsEffekte der NSAR auf die
kolorektale Carzinogenese
AverageRisk
Prävention des kolorektalen Carzinoms„Take home message“
High Risk
for CRC
FA
FAFA
FA