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Prävention und Therapie der Osteoporose:
Was gibt es Neues?
Dr. Katharina SchiesslKlinik für Reproduktions-Endokrinologie
UniversitätsSpital Zürich
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Osteoporotische Frakturen
Klassische Frakturorte: Hüfte (Schenkelhals) Wirbelsäule Vorderarm (Radius) Proximaler Humerus
Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe)
Hüftfrakturen
Vorderarm- frakturen
Wirbelfrakturen
Alter (Jahre)
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1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–3325 2. Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163–176. 3. Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871–879. 4. Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965–1973. 5. Sambrook P et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7:445–457. 6. Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206–208.
Veränderung der Knochenmasse im Verlauf des Lebens
Aufbau der max. Maximale Knochenmasse KnochenverlustKnochenmasse Menopause
Aufbau>
Abbau
Abbau>
Aufbau
Kno
chen
mas
se
Alter (Jahre)
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Knochenmodellierung durch Auf- und Abbau
• Osteoklasten resorbieren älteren oder beschädigten Knochen
Osteoklast Osteoblast
Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.
• Osteoblasten bilden neuen Knochen nach der Resorption durch die Osteoklasten
Form follows function (Julius Wolff 1836-1902)
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Knochen-Remodelling
Monocyte
Präosteoklast
Osteoklast
Makrophage
Präosteoblast
Osteoblast
Bone-lining cell
Alter Knochen
Osteozyt
Osteoid
Neuer Knochen
Mesenchymale Stammzellen
Hämatopoetische Stammzellen
Ruhe Resorption Umwandlung Formation Mineralisation Ruhe
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Entwicklung Osteoblast-Osteozyt
Exprimierte Marker
Bonewals L. Journal of bone and Mineral Research 201;26(2):229-38; Oester M et al. Calcif Tuss Int 2010,87:99
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Ca. 80% des adulten Skelettes besteht aus kortikalem, ca. 20% aus trabekulärem Knochen
Kortikaler Knochen
Knochenstabilität
KnochenstabilitätKnochenqualitätKnochendichte
Trabekulärer Knochen
+ =
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Einflussfaktoren
Genetik Ernährung
• Vitamine und Mineralien• Protein• Mangelernährung• Schadstoffe
Lebensführung (lifestyle)• Noxen (Alkohol, Nikotin)• Bewegung
Hormonelle u. metabolische Faktoren
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WHO Fracture Risk Assessment Tool
http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=en
Evaluiert das 10-Jahres-Frakturrisiko auf der Basis epidemiologischer Daten für verschiedene Länder
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Vorangegangene Frakturen (Wirbelfrakturen) Signifikante Risikofaktoren
• Alter• Geschlecht• Tiefer BMI• Familienanamnese• Rauchen• Alkohol
Sekundäre Ursachen
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Vorangegangene Frakturen
Kanis JA et al. Bone 2004;35:375–382. 2. Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739.
• Eine Fraktur kann das Risiko für eine erneute Fraktur verdoppeln1
• Eine Wirbelfraktur vervierfacht das Risiko für eine erneute Wirbelfraktur2
Relative Risikozunahme bei Patienten mit vorgängiger Fraktur
Alter (Jahre)
Rel
ativ
e Zu
nahm
e de
s Fr
aktu
rris
iko
(%)
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Frakturen erhöhen das Mortalitätsrisiko
Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521.
Mortalitätsraten von Frauen mit Fraktur vs. gesunde Population in Abhängigkeit des Alters
Eine weitere Fraktur ist mit einer zusätzlichen/weiteren Erhöhung des Mortalitätsrisikos während der nächsten 5-10 Jahre verbunden
Alter (Jahre)
Mor
talit
ätsr
ate/
100
Pers
onen
-Jah
re
Gesunde Population Patienten mit vorgängier Fraktur
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Vorausgegangene Fraktur: im Erwachsenenalter spontan oder als folge eines inadäquaten Traumas
Glukocortikoide: derzeit oder früher während mindestens 3 Monaten oral ≥ 5mg Prednisolon-Äquivalent
Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre Schutzfaktor
Sekundäre Osteoporose bei Vorhandensein von • Typ I Diabetes • Osteogenesis imperfecta• Hyperthyreose langjährig unbehandelt• Hypogonadismus/frühe Menopause• Chronische Mangelernährung/Malabsorption• Chronische Lebererkrankung
Knochendichte: DEXA Referenzmessung, Schenkelhals absoluten Wert in g/cm² oder T-score, wenn nicht durchgeführt: leer lassen
Antwort unbekannt: nein eingeben
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Wichtig: Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar Nur ausgelegt für PatientInnen 40-90 Jahre Berücksichtigt ethnische Minderheiten (ausser USA)
nicht Unterschätzt Situation bei frühen Wirbelkörperfrakturen Berücksichtigt nicht Knochendichte Wirbelsäule Dosiseffekt Nikotin, Alkohol, Glukokortikoide nicht erfasst
(Bei tiefer oder hoher Exposition wird Effekt über- oder unterschätzt)
Stürze nicht berücksichtigt
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Wie lange dauert es bis zur Fraktur?
Normaler BMD (T-score ≥-1): > 20 Jahre Leichte Osteopenie (T-score -1.01-1.49): ~14 Jahre Mittlere Osteopenie (T-score -1.5-1.99): ~ 5 Jahre Fortgeschr. Osteopenie (T-score -2-2.49): ~ 5 Jahre
Gourlay et al. ASBMR 2011, 1059
Frauen ohne Osteoporose, Hüft- oder Wirbelfraktur ≥67y15 Jahre follow up mit DXAAdjustiert nach Alter, BMI, Östrogeneinnahme, Fraktur >50,
Rauchen, orale Glucocorticoide, Rheumatoide ArthritisAusschluss bei Biphosphonaten, Calcitonin, RaloxifenEndpunkt: 2% der Frauen haben Hüft- oder Wirbelfraktur
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Ernährung
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Proteine
Täglich fettarme Produkte bevorzugen bei
Übergewicht Empfohlene Tagesmenge: 0.8-0.9 g/kgKG ≈ 52-58g bei 65 kg ≈ 60-68g bei 75 kg
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Proteine
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Vitamin D25-OH-D Blutspiegel:Normalbereich >20 μg/lEmpfohlen: >30 μg/l
Kontrolle bei Adipositas BMI >35 Lichtmangel Hohes Alter, Heimbewohner Epilepsie Chronische Störungen
• Niereninsuffizienz• Entzündl. Darmerkrankung• Exokrine Pankreasinsuffizienz• Z. n. Magenresektion
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Vitamin D
Mangel korreliert mit MS-Inzidenz und Auftreten maligner
Tumore (Kolon, Mamma) macht anfälliger für bakterielle und virale Erkrankungen korreliert mit Insulinresistenz und Bluthochdruck-Risiko Vitamin D-Polymorphismus-Träger haben erhöhtes
Risiko für AutoimmunerkrankungenEinnahme korreliert mit niedrigerer Inzidenz an Rheumatoider
Arthritis und Diabetes mellitus Typ I
Cave: Hauteigene Kapazität zur Vitamin D-Produktion nimmt im Alter
um das 4fache ab!
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Kann Vitamin D Stürze verhindern?Studie doppelblind placebokontrolliert 2003-8N=2256 Frauen ≥ 70y mit hohem Frakturrisiko (Hüfte) in Australien500.000 IE Cholecalciferol jeden Herbst/Winter über 3-5 Jahre
Sanders, K. M. et al. JAMA 2010;303:1815-1822
Sturzrate vor allem in ersten drei Monaten hoch
15 % mehr Stürze und 26 % mehr Frakturen als Placebogruppe
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Führt zuviel Kalzium zu Verkalkung?Metaanalyse Studiendaten 1966-2010: 15 Studien
Kumulative Inzidenz Myokardinfarkt, Insult, plötzlicher Tod oder Mischung aus diesen sowie Tod während Behandlung
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691
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Hypothese: Erhöhter Kalziumspiegel führt zu Gefässverkalkung und in Folge zu CVD
Problem: Mechanismus bisher nur für Patientinnen mit chronischem
Nierenversagen nachgewiesen Ereignisserfassung war nicht Studienendpunkt, sondern wurde über
Eigenberichte, Klinikeinweisungen und Totenscheine erfasst Adjustierung bezüglich Risikofaktoren (KHK, Nikotin, Lipidspiegel,
Hypertonie) nicht möglich, da Daten bei der Hälfte der Studien fehlten
Keine Einzelstudie erbringt signifikantes Ergebnis
Keine Konsequenz für den Praxisalltag, ausser
• Vermeidung exzessiv hoher Dosen
• Einbezug der Aufnahme über die Ernährung
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Referenzwerte Einnahme von Kalzium und Vitamin D
- Institute of Medicine -
Ross AC eta al. J Clin Endocinol Metab 2011;96:53-8
LebensabschnittKalzium mg/d
empfohlen ObergrenzeVitamin D mg/d
empfohlen Obergrenze
14-18 Jahre 1300 3000 600 4000
19-30 Jahre 1000 2500 600 4000
31-50 Jahre 1000 2500 600 4000
51-70 Jahre w 1200 2000 600 4000
> 70 Jahre 1200 2000 800 4000
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Die bewegte Frau
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Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose
Howe TE et al. Cochrane Library 2011
Statisches Gewichtseinwirkung (z.B. Einbeinstand) Dynamische gewichtsbelastete Bewegung (Walking,
Tai Chi) Dynamische forcierte gewichtsbelastete Bewegung
(Jogging, Tanzen, Langlauf, Vibrationsplattform) Gewichtsentlastetes Training (wenig Gewicht, viele
Wiederholungen) Forciertes gewichtsentlastetes Training (progressiver
Widerstandsanstieg) Kombinationen
Cochrane Neu-Analyse 2011: 43 Studien, 4320 postmenopausale Frauen
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Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose
Howe TE et al. Cochrane Library 2011
Effektivste Massnahme bezüglich Knochendichtezunahme: Schenkelhals: Forciertes gewichtsentlastetes Training Wirbelsäule: Kombinationen
Nachbeobachtungszeit für Frakturauswirkungen zu kurzInsgesamt erlitten 11 Frauen ohne Bewegungstherapie
versus 7 Frauen mit Therapie eine Fraktur
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Was ist mit der Power Plate?Hypothese: Vibrationstherapie als Prophylaxe und Therapie Osteoporose oder Stürze
Daten unklar Kanadische Studie mit postmenopausalen
Frauen zeigte nach 1 Jahr power plate Therapie keinen Vorteil, sondern sogar Nachteile (?)
Reviews zeigen geringen Anstieg der Knochendichte
Theiler 2011, mündliche Kommunikation von Ergebnissen ASBRM
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Bewegung
tgl. 30 min, mittlere Intensität, am besten im Freien
Walken, Wandern, Tanz, Tai-Chi, Gymnastik, Skilanglauf, Krafttraining
Zusatznutzen: Muskelkraft, Gleichgewicht, Kognition, Koordination
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Diagnostik: wer und wann?
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Knochenscreening
Fehlende Evidenz für den Effekt von Screening auf Frakturverhütung (keine randomisierten kontrollierten klinischen Studien, 1 Beobachtungsstudie positiv)
Klarer Zusammenhang zwischen BMD und Frakturwahrscheinlichkeit
Empfehlungen: Evaluation aller > 50 Jahre auf Risikofaktoren mit einem
entsprechend validen Tool (z.B. FRAX) BMD Frauen ≥ 65, Männer ≥ 70 Jahre oder bei
Risikofaktoren
ACPM (American College of Preventive Medicine) Am J Prev Med 2009:36;366-75
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Indikation zur Diagnostik
Frauen, Alter in Jahren < 50 50-60 >60
Orale Glucocorticoide >5mg Prednisolonäquivalent >3Monate
+ + +
Wirbelfraktur + +
Cushingsyndrom + + +
Primärer Hyperparathyreoidismus + + +
Hypogonadismus, Menopause <42 Jahre + +
Nichtvertebrale Fraktur >50 Jahre +
Aromatasehemmertherapie +
Rheumatoide Arthritis +
Untergewicht +
Glitazontherapie +
Nikotin >10 Zigaretten/die +
Multiple Stürze (>1x in 12 Monaten) +
Immobilität +
Proximale Femurfraktur eines Elternteils +
Diabetes mellitus Typ 1 +
TSH-Wert <0,3 mU/l +
Nach Leitlinien SVGO 2010
Evidenzgrade:
A = randomisierte, kontrollierte Studien Eignung nachgewiesenB = mindestens eine quasi-experimentelle Studie Eignung bedingt belegtC = mindestens eine nicht-experimentelle Studie Eignung wahrscheinlichD = Expertenmeinung Eignung begründet vermutet
Einzelfallentscheidung
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Prophylaxe
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Tägliche Osteoporoseprophylaxe: Mindestens 3 Portionen Milch und –produkte
über den Tag verteilt Ergänzen mit kalziumreichem Mineralwasser
und Gemüse, fettreichem Fisch Mindestens 2-3 x wöchentlich 10 Minuten
Sonneneinstrahlung Arme+Beine oder Hände+Arme+Gesicht
Regelmässige Bewegung Vermeiden von Nikotin, übermässigem Alkohol-
und Kaffeegenuss Vermeiden von Untergewicht BMI <20
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Therapie
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Wann therapieren?
Nach: SVGO Leitlinien 2010
Medikamentöse Therapie, wenn
absolutes 10-Jahres-Frakturrisiko (FRAX) entsprechend dem einer
Gleichaltrigen mit prävalenter Fraktur
T-Score LWS oder Femur (Hals oder total) im osteoporotischen Bereich
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Therapieprinzipien
Antiresorptiv Östrogen, SERM Biphosphonate Denosumab (Calcitonin)
Anabol Parathormon Sklerostin-Antikörper
Osteoporosetherapie und ihre Ansatzpunkte an Osteoklasten/Osteoblasten.Src: eine «non-receptor»-Protein-Tyrosin-Kinase, ClCN7: Chloride channel 7, JNK: c-Jun-N-terminale Kinasen, TRAF2: Tumour-necrosis-factor-(TNF-)Rezeptor-assoziierter Faktor 2,RANKL: Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kB-Ligand, avb3: Integrin, E2:Östrogene, SERM: selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, SARM: selektiver Androgen-Rezeptor-Modulator, hrPTH: humanes rekombinantes Parathormon, DKK1: Dickkopf-1,ein löslicher Hemmer des «wingless/int (Wnt) signaling» und der Osteoblastogenese.
Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28
OSTEOKLAST OSTEOBLAST
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Östrogenrezeptormodulatoren SERMs: Raloxifen
Dosierung: 60 mg täglich Zugelassen zur Prävention und Therapie
der Osteoporose (T-score ≤ -1 Wirbelsäule/Vorderarm)
In USA 2007 zugelassen zur Prävention bei Hochrisikopatientinnen für Mammakarzinom (Gail-Score)
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Östrogenrezeptormodulatoren: Raloxifen
Reduziert osteoporotische Frakturen an der WS signifikant
Protektiv bezüglich Mammaca Positiven Einfluss auf Lipidprofil kein endometrialer Effekt (benigne Polypen) Kein Effekt bei vorhandener Arteriosklerose Erhöht Thromboembolie-Risiko: Stopp bei Immobilisation erhöht Risiko für tödlichen Insult bei Patientinnen mit
KHK Verstärkt oder induziert vasomotorische MP-Symptome
Ideale Patientin: postmenopausal ohne Beschwerden 50 - 70 Jahre
mit hohem Risiko für oder Zustand nach Wirbelfraktur und hohem
Mammakarzinomrisiko
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SERM: Bazedoxifen
(Conbriza®)
Indikation: Prävention u. Therapie der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko
Dosierung: 20 mg täglich
Kein Unterschied in MammaCa-Rate Keine proliferative Wirkung auf Endometrium Erhöht signifikant Knochendichte WS u. Hüfte Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen Ansteigender Effekt bei vorbestehenden Frakturen Erhöht Thromboembolierisiko (x 5 für TVT) Verstärkt oder induziert vasomotorische Menopausensymptome
Augenblicklich Phase III- Studie in Anwendung mit ÖstrogenGallagher et al. ASBRM 3011, 1133
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Verminderter Östrogen-
spiegel
Regulierung des Knochenumbaus durch RANK/-Ligand/Osteoprotegerin- Wirkmechanismus
DifferenzierterOsteoklast
Osteoblasten
OsteoklastenVorläufer-
zellen
Aktivierter Osteoklast
RANK Ligand Signalprotein TNF-Superfamilie
RANK receptor activator of nuclear factor kB
OPG Osteoprotegerin (Protein)
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.
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Menopause-bedingter Abfall des Östrogenspiegles führt zu einem RANK Ligand-Anstieg und erhöhtem Knochenabbau
Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.
RANK Ligand
OPG
Vermehrter Knochenabbau
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Denusomab (Prolia®)
Humaner monoklonaler AK gegen RANKL Senkung vertebraler, nonvertebraler und Hüftfrakturen Linearer Anstieg der Knochendichte unter 8 Jahren
Therapie Schnelle Abnahme der Knochenresorptionsmarker
(1 Monat), langsamer der Knochenformationsmarker (6Monate)
NW selten: Ekzeme, Blähungen, Weichteilinfektionen Wirkung reversibel: 6-12 Monate nach Absetzen
Surrogatmarker wieder auf oder über Ausgangsniveau Anwendungsdauer und Frakturrate nach Absetzen unklar
Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28
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Plastizität des Knochens
Geringere Knochenumbau bedingt nicht unbedingt besseren Knochen, da verstärkte Mineralisation und älteres Kollagen
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Wirkmechanismus Biphosphonate
Drei Wirkmechanismen in Diskussion:Hohe Bindungsaffinität zu Kalzium-Phosphatkristallen des Knochens
Baron et al . Bone 2011; 48(4):677-92
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NW Biphosphonate Kieferosteonekrose
• V.a. Krebspatienten, 1-2%• Therapiepause 6 Wochen vor kieferchirurgischen
Manipulationen Nierentoxizität
• Transsiente Kreatininerhöhung• Nierenfunktionsprüfung vor jeder Infusion
Vorhofflimmern?• Metaanalyse 2010 keine Signifikanz
Ösophagitiden, hämorrhagischen Ulzerationen• Einnahmehinweise morgens nüchtern mit 200 ml Wasser, 30
min nicht mehr hinlegen Atypische Femur-Frakturen ohne adäquates Trauma bei
verdickter Kortikalis ?
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Biphosphonate und atypische Femurfraktur
Keine Risikoerhöhung (Black et al. NEJM 2010) Task force American Society for Bone and Mineral
Research (ASBMR): mögliche leichte Risikoerhöhung, beobachet weiter Schwedische Studie Nationales Patientenregister 12777 Frauen >55 Jahre mit SH-Fraktur 2008 bei 59 Diagnose atypische Femurfraktur, davon 46
(78%) unter Biphosphonaten absolutes Risiko jedoch so klein, dass Nutzen überwiegt (Schilcher et al. NEJM 2011;364:1728-37)
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Biphosphonate
Prolongierte Wirkung durch Inkorporation in Knochen
Patientinnen, die nach 3 Jahren Therapie keinen wesentlichen Erfolg mit Anstieg der Knochendichte zeigen, haben nach Absetzen erhöhte Frakturrate vertebral
Nach 5 Jahren Therapie kein wesentlicher Benefit mehr durch Prolongieren
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Funktion Osteoklast
Protease, die von Osteoklasten sezerniert wird und dem Kollagenabbau dient
Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21
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Cathepsin K
Funktionsverlust Cathepsin K führt zum fehlenden Abbau von Kollagenmatrix bei weiter funtionierender Demineralisation ►vermehrte Knochenmasse von verminderter Stabilität
Knock-out Mäuse haben verminderten trabekulären Knochen Mutationen führen zur Pyknodysostose (Kleinwuchs,
Veränderungen Gesichtsschädel, Spondylolysen WK) prominentes Beispiel: Henri de Toulouse-Lautrec
Neuentwicklung: Antagonisten• Odanacatib in Phase III Studie: BMD steigt wie bei
Biphosponaten, aber es steigt auch die Neuformation (inzwischen 5jahresdaten)
• ONO-5334: Daten unterscheiden sich zu obigem Antagonisten
Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21
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Clopidogrel (Plavix®)
In vitro Hemmung der Osteoblastenfunktion
Mausmodell: negativen Effekt auf trabekulären Knochen, nicht auf Kortikalis
Klinische Bedeutung unklar
Brandao-Burch A et al. ASBRM 2010; Orris I et al. ASBRM 2011
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Und was jetzt wann? Therapieentscheid nach individueller
Risikosituation (FRAX + weitere Faktoren) HT bis 60y oder 7-10 Jahre postmenopausal Dann SERM bis ca. 65-70 Jahre (Insultrisiko!) Denosumab jederzeit, bis ins hohe Alter Biphosphonate jederzeit, aber begrenzt auf 5
Jahre Parathormon altersunabhängig, ev. in
Kombinationen Und immer dabei: individuell angepasste
Bewegung!
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