Solubility Principles and Practices for

Parenteral Drug Dosage Form Development

Kelompok 10

Ramadeni

Della Rosalyna Setiadi

Suraiya Rahmi

Adven-

Pendahuluan

Masalah yang hampir selalu dihadapi dalam merancang dan mengembangkan sediaan adalah masalah kelarutan

obat. Teori tentang kelarutan merupakan konversi dari

suatu keadaan menuju keadaan lain, dan melibatkan

fenomena kesetimbangan.

Dalam bermacam sistem farmasi, aplikasi dari model ini digunakan untuk memperkirakan kelarutan dan

menyederhanakann pengembangan formulasi, sesuatu

yagn tidak selalu mudah (apalagi untuk sediaan

parenteral).

Teori klasik kelarutan

- Ideal solution theory : jenis solute dan solvent yang

sejenis

ex : naftalen (nonpolar) dalam benzen (nonpolar)

- Regular solution theory: dissimilar systems of solute and

solvent

ex: low polarity spt steroid dalam pelarut hidrokarbon

- Extended regular solution theory : adanya dispersi,

interaksi ikatan hidrogen dan polar sehingga menjadi

regular solution theory

Kebanyakan obat mudah terion, mengandung gugus polar dan bisa membentuk ikatan hidrogen. Kosolven

yang banyak digunakan seperti propilen glikol,

polietilen glikol, etanol dan air (bisa membentuk ikatan

hidrogen)

Desain Formula

Mayoritas kosolven yang dapat diterima, seperti propilenglikol, etanol dan air, mampu melakukan asosiasi

sendiri melalui pembentukan ikatan hidrogen. Interaksi

tersebut dapat mengganggu struktur pelarut dan

karenanya mempengaruhi kelarutan menurut cara yang

tidak terduga sama sekali.

Cara pendekatan pertama yang lazim digunakan untuk meningkatkan kelarutan air dalam suatu obat adalah

membentuk garam larut air. Jika pembentukan garam tidak

mungkin (misalnya karena garam yang terbentuk sangat

tidak stabil,a tau tidak menghasilkan molekul yang cukup

larut misalnya indometasin natrium injeksi yang hanya

stabil selama 14 hari saja dalam bentuk larutan., maka

perlu digunakan suatu seri pendekatan formulasi.

Pengaturan pH mungkin digunakan untuk meningkatkan kelarutan air dari obat terionisasi. Pendekatan lainnya

adalah dengan menggunakan kosolven yagn tercampur

air, atau surfaktan (solubisasi miselar) dan agen

pengomplek (misal turunan santin dengan asam salisilat

dan benzoat: komplek inklusi dengan siklodekstrin) dan

sebagainya.

1. Penyesuaian PH

Menurut FDA range 2 11, tapi biasanya sesuai biokompatibilitas range 4 8

Ph larutan obat tergantung pada konsentrasi obat dan laju infusi

Konsentrasi obat rendah, infusi cepat, dapat meminimumkan presipitasi (endapan)

Selain itu, variabel tambahan dalam formulasi yaitu kebutuhan buffer, kapasitas buffer, dan konsentrasi

obat pengaruhi kondisi jenuh konsentrasi obat dalam sirkulasi darah bisa menimbulkan presipitat secara in vivo.

Presipitat secara in vivo bergantung pada konsentrasi obat dan laju infusi.

Kelarutan obat yang rendah dan laju infusi yang cepat akan meminimalisir terjadinya presipitasi.

Buffer yang biasa digunakan untuk sediaan injeksi: asam sitrat, asam asetat, dan asam fosfat.

2. Kosolven

Menurut FDA : gliserin, etanol, propilen glikol,polietilen glikol, N-N dimetillacetamid

Kosolven yang digunakan 10%

Faktor yang mendukung produk yang tepat :

- Kondisi administrasi

- total dosis

- target populasi

- durasi terapi

3. Penggunaan Surfaktan

Surfaktan sering diinkorporasikan kedalam sistem penghantaran obat parenteral untuk mencapai satu atau

beberapa sifat tertentu:

Meningkatkan kelaruitan obat melalui miselisasi

Mencegah pengendapan obat pada waktu diencerkan

Meningkatkan stabilitas obat melalui penjeratan dalam struktur misel

Mencegah agregasi formulasi protein karena interaksi antarmuka cair/udara atau cair/padat.

Walaupun tipe surfaktan yang sudah dikenal banyak sekali, namun hanya sejumlah kecil yang boleh

digunakan dalam sediaan parenteral

4. Pembentukan Kompeks

Kompleksasi obat yang tidak larut air biasanya

melibatkan penggabungan obat dengan innercor dari

zat pengompleks sehingga kelompok hidrofilik dari

bgian luar zat pengompleks berinteraksi dengan air

membuat kompleks larut

Contoh amphocil, a lipid complex formed beween amphotericin B and sodium cholesteryil sulfate.

Salah satu masalah terbesar dari sistem

solubilisasi adalah toksisitas sistemik atau

lokal terkait dengan cara pemberian

kerusakan langsung pada sel-sel endotel kapiler di lokasi ijeksi

Particlates, interaksi agen berbahaya dengan membran, atau ketidakseimbangan dalam lingkungan selular

berkaitan dengan PH, atau tonisitas.

kerusakan dapat menyebabkan radang, manifestasinya kemerahan, pembengkakan, nyeri dan kenaikan suhu

lokal di tempat suntikan.

Dalam studi hemolisis secara in vitro telah

memprediksi informasi yang berguna

mengenai screening formulasi

Ukuran lisis cel memberikan informasi tentang

1. Formulasi isotonisitas, dan panduan penyesuaian formulasi dengan tonicifiers, seperti natrium klorida atau

dextrose

2. karakter rank ordee litik formula sebelum pengujian in vivo dan

3. komponen formulasi jika flebitis telah diamati sebelumnya.

Hidralazin HCl

Farmakope Eropa 6.2

Warnanya putih atau hampir putih, berbentuk serbuk

kristal. Larut dalam air, sukar larut dalam alkohol, sangat

sukar larut dalam diklorometana. pH-nya dalam air 3.5-

4.2. harus terlindung dari cahaya.

USP 31

Putih sampai hampir putih, tidak berbau, berbentuk

serbuk kristal. Kelarutan dalam air 1:25 dan 1:500 dalam

alkohol, sukar larut dalam eter. pH-nya dalam air 3.5-4.2.

disimpan pada tempat yang tidak lembab pada

temperatur 25 derajat.

Stabilitas

Hidralazin HCl sangat mudah bereaksi dengan logam,

sehingga untuk pembuatan sediaan injeksi digunakan

filter yang non-logam dan injeksi hidralazin HCl ini harus

cepat digunakan bila telah dipasangkan jarum suntik.

ACIKLOVIR

Kelarutan : larut dalam asam klorida 0.1 N, agak sukar

larut dalam air, tidak larut dalam etanol

Stabilitas.

Larutan asiklovir na dibuat dengan natrium klorida

0,9% dan dengan dextrose 5% stabil selama 7 dan 21

hari,masing-masing bila disimpan pada 23 .

Lautan disimpan pada suhu 4 yang ditemukan

menjadi stabil selama 35 hari meskipun penyimpanan

berikutnya pada suhu kamar menghasilkan presipitat

ireversibel. Presipitat juga dapat terjadi ketika larutan

disimpan dalam lemari pendingin tapi redissolves endapan

di suhu kamar. Informasi produk AS berlisensi

merekomendasikan bahwa solusi diencerkan digunakan

dalam waktu 24 jam dari persiapan.

PH

Antara 11 dan 12.5. larutan mengandung acikclovir 50

mg/mL

TERIMA KASIH