SjögrenÛv syndrom -polysystémové onemocnûníPohled stomatologa,oftalmologa a klinickéhoimunologa

30

Radovan Slezák1, Eva Rencová2, Jan Krejsek3

1 Stomatologická klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové, Česká republika / Department of Dentistry, Charles University Teaching

Hospital, Hradec Králové, Czech Republic2 Oční klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové, Česká republika / Department of Ophthalmology, Charles University Teaching Hospi-

tal, Hradec Králové, Czech Republic3 Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice, Hradec Králové, Česká republika / Department of Clinical Immunology and

Allergology, Charles University Teaching Hospital, Hradec Králové, Czech Republic

Slezák R, Rencová E, Krejsek J. Sjögrenův syndrom - polysystémové onemocnění. Pohled stomato-loga, oftalmologa a klinického imunologa. Folia Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 30 - 47.

Souhrn. V práci jsou shrnuty poznatky o klasifikaci, epidemiologii, etiologii, patogenezi, klinickémobrazu, diagnostice a terapii Sjögrenova syndromu. Je popsána klinická symptomatologie, tzv. očnía orální komponenty tohoto multiorgánového onemocnění autoagresivního původu.

Klíčová slova: Sjögrenův syndrom, autoimunita, exokrinní žlázy

Slezák R, Rencová E, Krejsek J. Sjögren’s syndrome - systemic autoimmune disease. Dentist’s, opht-halmologist’s and immunologist’s points of view. Folia Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 30 - 47.

Abstract. The review deals with the author’s knowledge of history, epidemiology, classification,patophysiology, clinical signs and symptoms as well as diagnosis and treatment of Sjögren’s syndro-me. The oral and ocular components with their signs and symptoms are described herein.

The so-called oral component of Sjögren’s syndrome is primarily caused by the inflammatorydestruction of the secretory parenchyma of the salivary glands. The result of this process is irreversib-le hyposialia or asialia. The lack of saliva leads to various secondary oral problems. Clinical manifesta-tions of Sjögren’s syndrome in salivary glands and the oral cavity can be divided into several groups,which are:• salivary gland disorders and diseases• diseases of the teeth and periodontium• diseases of the oral mucosa• various other "non-specific" changes of the salivary glands, oral mucosa and teeth.

Salivary gland disorders and diseases are often early signs of the disease. They typically include hypo-sialia/asialia, diseases of the major salivary glands, mostly the parotid gland, mostly recurrent chronicbacterial parotitis and/or benign or malignant tumours and cysts of the parotid glands including so-cal-led extra nodal malignant lymphomas and lymphoepitheliomas of the head and neck region.

In general, diseases of the teeth and periodontium are relatively early signs of the hyposialia caused

PŘEHLEDNÝ ČLÁNEK / REVIEW

ÚvodSjőgrenův syndrom (SS) je chronickým zánětli-

vým onemocněním s výrazným postižením exo-krinních žláz, zejména slinných a slzných, dálevelkých i drobných žlázek trávicího, respirační-ho, urogenitálního a kožního ústrojí a dalších žláz(1,3,6,15,36). Choroba vede k částečné či úplnédestrukci žlázového parenchymu, a tím ke ztrátěfunkcí postižených žláz.

Názory na povahu a závažnost SS prošly urči-tým vývojem. Ještě v 50. a 60. letech minuléhostoletí, kdy bylo světovou odbornou veřejnostíobjeveno a doceněno průkopnické dílo švédské-ho oftalmologa Henrika Sjögrena († 1987) ze30. let, byl SS považován za zcela benigní loka-lizovanou afekci ze skupiny patogenetickyneznámých benigních stavů, tzv. sialóz, postihu-jících slzné a slinné žlázy, s minimálním dopa-dem na celkový zdravotní stav (56,39). V Saza-mově monografii „Nemoci slinných žláz“ (24) ze70. let se však již dočítáme o úzkých souvislos-tech SS s imunopatologickými stavy i o malig-ních lymfomech slinných žláz a trávicího ústrojí,podmíněných existencí této choroby. V 80. až90. letech se SS stal, zejména z pohledu imuno-logů a revmatologů, modelovou autoagresivníchorobou (11,15,21). Výrazně stoupá také jeho

význam mezi celkovými chorobami s projevyv dutině ústní a z tohoto plynoucí nezastupitelnáúloha stomatologa v diagnostice a terapii SS(1,3,5). Tento myšlenkový vývoj se uskutečnilv historicky velice krátké době, neboť první syn-tetizující poznatky o SS pocházejí z roku 1933(25). SS tak lze bez nadsázky považovat za„moderní“ chorobu.

V současnosti je SS pokládán společně s rev-matoidní artritidou za nejčastěji se vyskytujícíautoimunitní onemocnění. Přesné epidemiolo-gické údaje o frekvenci výskytu nemoci dosudchybí. Prevalence SS v Evropě a USA je odha-dována různými autory na 1 - 4 % populace, při-čemž část postižení zůstává nepochybně nedia-gnostikována (1,16).

Choroba typicky postihuje ženy středníhoa vyššího věku. Maximum pacientek je v doběstanovení diagnózy starší 55 let, není však vzác-ností výskyt choroby již ve 3. a 4. decenniu(1,3,7). Jen velice vzácně se SS vyskytujeu mužů, poměr postižení obou pohlaví činí 9:1.Výskyt SS v dětském věku a v adolescencipokládáme za možný, avšak raritní (23, 31). Veli-ce vzácný je familiární výskyt onemocnění.Je však prokázáno, že v rodinách s výskytem SSse častěji vyskytují jiné autoagresivní choroby (3).

31

by Sjögren’s syndrome. They include multiple cervical and incisal dental caries with rapid progression,discoloured frontal teeth, periapical inflammatory and/or cystic lesions in non-vital teeth as consequ-ences of untreated dental caries, more rapid resorption of the marginal alveolar bone and prematureloss of numerous teeth.

Diseases of the oral mucosa including lip commisures are late clinical signs of Sjögren’s syndrome.Atrophic changes of the oral mucosa, mostly of the tongue, arise after many years of the duration ofthe diseases. They include atrophic glossitis leading to taste disturbances and burning sensations,chronic or recurrent angular cheilitis due to mixed mycotic and bacterial infection, sometimes suppor-ted by nutritional deficiency (iron, cobalamine) in patients with associated atrophic gastritis.

Various disorders and diseases of the oral mucosa are seen in Sjögren’s syndrome patients, often inassociation with their examination (radiography, biopsy) and treatment procedures. They include oralcandidiasis in patients treated with corticosteroids and/or other immunosuppressive drugs for secon-dary Sjögren’s syndrome, labial herpes simplex as a consequence of lip biopsy, oral lichen planus andmucosal lichenoid reactions as diseases of unknown origin and often associated with the use of vari-ous drugs or with various other medicinal problems, post-sialographic swelling of the parotid gland,decreased retention of the dentures in edentulous jaws in the absence of saliva, and traumatic lesionsof the atrophic and vulnerable oral mucosa, often under removable dentures.

Lots of the Sjögren’s syndrome clinical and radiographic manifestations involving salivary glands andthe oral cavity represent early signs of the disease.

Key words: Sjögren’s syndrome, autoimmunity, exocrine glands.

SjögrenÛv syndrom

Etiologie a patogeneze Sjögrenovasyndromu

Příčiny vzniku SS nejsou dosud známé. Za nej-pravděpodobnější příčinu choroby považujemev současnosti abnormálně vystupňovanou, imu-nopatologickou aktivitu lidského organismu vesmyslu autoagrese. Co je příčinou této dysregu-lace v rámci imunitního systému, není jasné.V současnosti se uvažuje ve vztahu k SS zejmé-na o působení superantigenů a existenci autoan-tigenů, o vlivech infekčních faktorů, zejména virů(retroviry, herpesviry, adenovirus), dále o spolu-působení faktorů zevního prostředí, vrozené dis-pozici, vlivech pohlavních hormonů s protektiv-ním účinkem androgenů, zejména na postiženíoka (1,11,15,13,14,32,34). Důležitou roli v pato-geneze SS hraje velice pravděpodobně taképorucha regulace apoptózy - programovanébuněčné smrti epiteliálních buněk a lymfocytů(1,9,38).

Laboratorně je SS spojen s výraznou hyperak-tivitou B lymfocytů, která je důsledkem polyklo-nální aktivace B lymfocytárního systému. Tvorbaautoprotilátek, cirkulujících imunokomplexůa kryoglobulinů se projevuje pravidelným nále-zem hypergamaglobulinémie. V séru (i ve sliněa dalších sekretech) lze obvykle detekovat řaduautoprotilátek, většinou orgánově nespecific-kých (1,12,13,14,22). Nejčastěji prokazovanýmiprotilátkami jsou protilátky reagující s Fc frag-mentem molekuly imunoglobulinů IgG, IgM, IgA,označované jako revmatoidní faktory. U většinyjedinců se SS lze v séru a ve slině prokázat takéantinukleární autoprotilátky reagující s jadernýmistrukturami vlastních buněk. Tyto autoprotilátkyjsou cíleny proti různým jaderným antigenům,které mají významné úlohy při transkripci a repli-kaci nukleových kyselin. Nejčastěji reagují s anti-geny Ro/SS-A a La/SS-B, vyskytujícími sev buněčných jádrech i mimo ně. Autoprotilátkyanti-Ro/SS-A a anti-La/SS-B, které můžemeprokázat u více než 90 % pacientů se SS, mohoupředstavovat až 10 % veškerých sérových prote-inů. Ve slině se mohou vyskytovat i u jedinců,u nichž tyto autoprotilátky nelze detekovat v séru(8, 13, 14, 22).

Laboratorní průkazy autoprotilátek jsou tech-nicky i ekonomicky méně náročné než průkazyjiných laboratorních abnormit a dysregulací

v imunitním systému. Jejich průkaz je proto sou-částí recentních diagnostických algoritmů.

Většina abnormit a poruch v rámci imunitníhosystému při SS se však týká T lymfocytárníhosystému. Primární příčinou imunopatologickýchdějů v lidském organismu při SS je narušenífunkcí T lymfocytárního systému z nejasných pří-čin. Signály v oblasti imunitního systému, zpro-středkované řadou prozánětlivých cytokinů,vedou velice pravděpodobně k nekontrolovatel-né produkci některých proteolytických enzymů,destruujících parenchym cílových orgánů a tkání,zejména exokrinních žláz (1). Ostatní změnyv imunitním systému včetně nadprodukce proti-látek lze chápat jako sekundární (13,14).

Klasifikace Sjögrenova syndromuKlinické (i laboratorní) projevy SS jsou pestré

a relativně typické. Vyskytují-li se pouze klinickémanifestace hypofunkce či afunkce exokrinníchžláz, je SS označován jako primární Sjögrenůvsyndrom neboli sicca syndrom. Pokud je SSspojen s projevy systémového onemocnění poji-va, je označován jako sekundární Sjögrenůvsyndrom (1,3,5,15,21) (Tab. 1).

Toto rozdělení však představuje určité zjedno-dušení problematiky. Není ideální, neboť ne-umožňuje přesněji hodnotit a zařadit některéprojevy a formy choroby. PSS je například rela-tivně často spojen s Hashimotovou thyreoiditi-dou, která může projevům primárního SS rovněžpředcházet (7). Odlišné je i chování chorobyv dětském věku (31). Rozdělení na primárnía sekundární formu však umožňuje dobrou, rela-tivně snadnou orientaci v konglomerátu klinic-kých nálezů, jimiž se SS může manifestovat

R. Slezák et al.

32

Revmatoidní artritida

Systémový lupus erythematodes

Systémová skleróza (difuzní sklerodermie)

Polymyozitida/dermatomyozitida

Smíšená choroba pojiva

CREST syndrom

Primární biliární cirhóza

Tab. 1Přehled autoagresivních chorob častěji sdružených se Sjögre-novým syndromem

(1,3). Některé studie dokazují, že u jedincůs primární formou choroby probíhá SS závažněji(17). Podrobněji tuto problematiku řeší tříděníPSS na exokrinní a non-exokrinní formy (15,21)(Tab. 2).

Klinický obraz Sjögrenova syndromuKlinický obraz SS souvisí s lokalizací chorob-

ných změn jednotlivých tělesných orgánů a tkánía se závažností jejich postižení.

Nejčasnější a většinou i dlouhodobě nejvýraz-nější subjektivní obtíže plynou z nedostatku slin(tzv. orální komponenta) a slz (tzv. oční kompo-nenta). Dalším častým subjektivním steskem jeúnavnost, která se dostavuje rychle i po nevel-kém fyzickém či psychickém zatížení a je mnoh-dy okolím i zdravotníky neznalými této proble-matiky mylně interpretována (1,2,6).

Tyto subjektivní potíže v kombinaci s jinýmizdravotními problémy v produktivním věkuněkdy vedou k výraznému omezení pracovnívýkonnosti postiženého jedince a k jeho částeč-né či plné invalidizaci. Na somatické zdravotnípotíže mohou navazovat různě závažné potížepsychické, plynoucí z obtížně řešitelných, dlou-hodobých zdravotních problémů, z neschopnos-ti dostát povinnostem a závazkům v zaměstnání,domácnosti, rodinném životě. Výsledkem těchtoselhávání může být i ztráta zaměstnání či rodin-ného zázemí.

Postižení různých orgánů a tkání jsou přehled-ně uvedena v tabulce (Tab. 3). Z řady těchto pri-márních projevů choroby plynou další, někdyzdánlivě nesouvisející postižení sekundární, cožlze dobře demonstrovat zejména na postiženíslinných žláz v rámci tzv. orální komponenty SS.

Orální komponenta Sjögrenova syndromuOrální postižení je důsledkem patologického

děje ve slinných žlázách. Chronická zánětliváinfiltrace žlázového parenchymu a postupná fib-rotizace (nejen) slinných žláz vede k omezeníprodukce sliny. Její nedostatek je příčinou vznikudalších patologických stavů, týkajících se jinýchtkání, zejména zubů a ústní sliznice (Tab. 4).

1) Postižení slinných žlázÚbytek až zánik žlázového parenchymu vel-

kých a malých slinných žláz je příčinou snížené

produkce až úplného chybění sliny - hyposialieaž asialie.

Postižení velkých slinných žláz se projevujenedostatkem sliny při její fyziologické potřebě.Ta je intermitentní, vázaná především na vjemyspojené s příjmem potravy. Pacient se SS obvy-kle sušší stravu bez potíží ukousne, obtížnějižvýkáním rozmělní, bez zapíjení však suché sou-sto, nesmíšené se slinou, nespolkne. Postiženídrobných slinných žlázek vede k chybění slinyi v době klidu, tj. mezi jídly, kdy je fyziologicky jejípotřeba výrazně nižší. Zhoršuje se výslovnost,déletrvající řeč postiženého jedince unavujea nutí jej napít se jakékoli tekutiny, která zvlhčísliznici dutiny ústní a faryngu.

V sialometrických testech jsou obvykle sníženyhodnoty salivace klidové - nestimulované i stimu-lované. Nejsou zjišťovány rozdíly v postižení slin-ných žláz a jejich produkci ve skupinách jedincůs primární a sekundární formou SS (1,3,4).

Podčelistní slinné žlázy, které jsou hlavním pro-ducentem sliny při fyziologické stimulaci saliva-ce, při SS obvykle atrofují. Jen vzácně jsoupostihovány zánětlivými komplikacemi a nádory.Příušní žlázy, které produkují podstatně menšímnožství sliny, relativně často jednostranně či

SjögrenÛv syndrom

33

Exokrinní formy PSS

Povrchová = superficiální1

Vnitřní = interní2

Monoklonální B lymfocytární3

Non-exokrinní formy PSS

Vaskulární zánětlivá4

Vaskulární nezánětlivá5

Mediátory indukovaná6

Endokrinní7

Tab. 2Formy primárního Sjögrenova syndromu (PSS) podle Manthor-pa, Asmussena a Oxholma (ref. 15,21)

1 Postižení slinných žláz, slzných žláz, horních cest dýcha-cích, horní části trávicího traktu, kůže, genitálu

2 Postižení plic, pankreatu, kaudální části trávicího traktu,jater, ledvin

3 Postižení lymfatické tkáně - lymfomy, pseudolymfomy4 Postižení cév kůže, svalů, kloubů, sliznic, nervové sou-

stavy5 Raynaudova choroba6 Horečky, únavnost, útlum krvetvorby7 Thyreoiditida

oboustranně zbytňují. Příčiny těchto zbytnění,jež mohou být intermitentní či trvalá, jsou různé.

Zbytnění příušních žláz mohou mít zánětlivý činezánětlivý charakter. Jsou buď trvalá či pře-chodná, častěji recidivující. Nejčastější příčinouzbytnění příušní žlázy je její hnisavý zánět, vyvo-laný běžnou bakteriální a dosti často i přidruže-nou mykotickou infekcí, pronikající z dutiny ústnía orofaryngu do vývodného systému příušní

žlázy ascendentně - retrográdně, proti váznoucí-mu toku viskóznější sliny (obr. 1). Tato purulent-ní parotitida je při akutním průběhu spojenas různě intenzivně vyjádřenými známkami záně-tu infekčního původu (zvýšená tělesná teplota,zduření zánětlivého vzhledu, výtok hnisu z ústíStenonova vývodu postižené slinné žlázy, reak-tivní lymfadenitida submandibulárních mízníchuzlin aj.). V chronické formě však nebývá příči-nou výraznějších subjektivních obtíží, klinickýnález může být dosti chudý (obr. 2).

Příčin zbytnění příušních žláz při SS je všakvíce a jejich odlišení může být dosti obtížné. Pře-hled patologických lézí v příušní žláze a v jejímokolí, manifestujících se zbytněním v parotideo-maseterické krajině, je uveden v tabulce (Tab. 5).Perzistující zbytnění příušních žláz nezánětlivépovahy je nutné přesně definovat, neboť u jedin-ců se SS je prokázána vyšší frekvence výskytumaligních lymfomů non-Hodgkinova typu přisrovnání s ostatní populací. Jedná se velice prav-děpodobně o důsledek hyperreaktivity B buněk(3,6,30) (obr. 3). Často je zapotřebí použití moder-ních bioptických (řízená aspirační cytologie)a zobrazovacích technik (počítačová tomografie,ultrazvuk, magnetická rezonance, scintigrafie)k identifikaci povahy těchto zánětlivých i nezánět-livých afekcí (1,33).

Stabilní místo mezi zobrazovacími metodamimá dle našich zkušeností i nadále klasické rent-genkontrastní vyšetření velkých slinných žláz -

R. Slezák et al.

34

Obr. 1 / Fig. 1Výtok hnisu z ústí Stenonova vývodu při ascendentní purulentníparotitidě u nemocné se Sjögrenovým syndromem.Pus oozing from the Stenone’s duct orificium caused by ascen-dent purulent parotitis in a female patient suffering from Sjö-gren’s syndrome.

Orgán/tkáň Postižení

Oko + adnexa Dakryoadenitida, suchá konjunktivitida + keratitida + keratokonjunktivitida, blefaritida

Trávicí trakt Sialoadenitidy, suchá ezofagitida, chronická atrofická gastritida, pankreatitida, peritonitida,(mimo dutinu ústní) chronická hepatitida, primární biliární cirhóza, cholangitida, pankreatitida

Respirační trakt Suchá rhinitida + laryngotracheobronchitida + faryngitida, bronchiolitida, plicní fibróza, pleuritida

Sluchový orgán Nedoslýchavost

Kardiovaskulární systém Raynaudův fenomén, vaskulitida malých a středních cév, perikarditida

Endokrinní systém Autoagresivní thyreoiditida

Kůže Suchá dermatitida, pruritus

Urogenitální trakt Chronická intersticiální nefritida, glomerulonefritida, cystitida, suchá kolpitida, dyspareunie

Hematopoetický systém Maligní lymfomy, pseudolymfomy, anémie, lymfopenie, trombocytopenie

Pohybový systém Synovitida, myositida, artritida, fibromyalgie

Nervový systém Mono- a polyneuritidy, encefalitida

Tab. 3Klinická symptomatologie Sjögrenova syndromu

sialografie (24,28,33). Její úloha v primární dia-gnostice SS je v současnosti již jen minimální.Na druhou stranu je sialografie i v současnostinezastupitelná při vyšetřování chronických paro-titid, submandibulárních sialoadenitid a sialodo-chitid, v diagnostice afunkčních příušních slin-ných žláz, plánovaných k operativnímu odstra-nění (obr. 4, 5).

2) Postižení ústní slizniceÚstní sliznice, dlouhodobě zbavená ochranné-

ho mucinového filmu, se stává citlivější a zrani-telnější. Snadno se v ní tvoří traumatické defek-ty, zejména dekubity v oblasti protézního ložesnímatelných protéz, které mají špatnou retenci.Po delší době trvání choroby (roky) docházíu části nemocných k atrofickým změnám ústnísliznice, typicky se projevujícím na hřbetu jazy-ka. Podstatou jeho „vyhlazení“ je postupná ztrá-ta filiformních a fungiformních papil. Postiženíoznačujeme atrofická glositida (obr. 6).

Snížená salivace je též jedním z lokálně se

uplatňujících predispozičních faktorů pro vznikorální kandidózy, která má u jedinců se SStypický klinický obraz (forma pseudomembra-

SjögrenÛv syndrom

35

Obr. 2 / Fig. 2Oboustranné asymptomatické zbytnění příušních žláz (způso-bené chronickou parotitidou) u pacientky se Sjögrenovým syn-dromem.Bilateral asymptomatic swelling of parotid glands (due to chro-nic parotitis) in a female patient with Sjögren’s syndrome.

Orgán/tkáň Objektivní nález Subjektivní potíže

Velké slinné žlázy Atrofie, zbytnění, hyposialie Xerostomie (objektivní)

Ústní sliznice Atrofie, traumatické defekty Vulnerabilita, bolestivost, hypogeuzie

Infekční choroby ústní sliznice Orální kandidóza, angulární cheilitida, Palčivost, bolestivost, dysgeuzieprotetická stomatitida

Tvrdé zubní tkáně Atypické zubní kazy, patologické změny Bolesti odontogenního původu,zubní dřeně a periodoncia mastikační problémy

Tab. 4Klinické projevy a subjektivní symptomy orální komponenty Sjögrenova syndromu

Lokalizace Charakter zbytnění

Zánětlivá zbytnění

Sialoadenitida (parotitida) akutní Jednostranné Bolestivé

Sialoadenitida (parotitida) chronická Jedno-/oboustranné Bolestivé/nebolestivé

Lymfadenitida (intra-/extraglandulární) akutní Jednostranné Bolestivé

Lymfadenitida (intra-/extraglandulární) chronická Jedno-/oboustranné Nebolestivé/mírně bolestivé

Nezánětlivá zbytnění

Benigní lymfoepiteliální léze Oboustranné Nebolestivé, pomalý růst

Benigní lymfoepiteliální cysty Oboustranné Nebolestivé, pomalý růst

Maligní lymfomy Jednostranné, vzácně oboustranné Nebolestivé, rychlý růst

Lymfoepiteliom (maligní lymfoepiteliální léze) Jednostranné Nebolestivé, rychlý růst

Tab. 5Příčiny zbytnění příušní žlázy při Sjögrenově syndromu

nózní či erytematózní - bezpovlaková) i průběh(akutní či chronický) (1). Dalšími, při SS dostičasto se uplatňujícími podpůrnými faktory provznik a rozvoj orální kandidózy, jsou opakovanápodávání antibiotik a léčba glukokortikosteroidyči jinými léky s imunosupresivními účinky v růz-ných indikacích.

Velice úporná může být u pacientů se SS chro-nická či recidivující angulární cheilitida, kteroudnes hodnotíme jako jednu z forem orální kandi-dózy. Je obvykle oboustranná, po terapii častorecidivuje. U jedinců nosících snímatelné zubníprotézy se také setkáváme s obtížně léčitelnouprotetickou stomatitidou, klinicky se projevují-cí zarudnutím a palčivostí sliznice v oblasti tzv.protézního lože, zejména tvrdého patra. Etiolo-gicky toto postižení rovněž souvisí s nadměrnýmmnožstvím kvasinek rodu Candida v dutiněústní. Terapie je obtížná a bez zhotovení novézubní protézy někdy nereálná.

3) Postižení zubních tkáníNedostačující nebo úplně chybějící samoočiš-

ťovací efekt sliny při SS je hlavní příčinouextrémně zvýšené kazivosti zubů. Mnohočetné

primární zubní kazy se tvoří netypicky rychle,vyskytují se i atypicky na hladkých zubních ploš-kách, na nichž se zubní kaz obvykle nevyskytu-je. Nejčastěji je nacházíme v cervikálních třeti-

R. Slezák et al.

36

Obr. 3 / Fig. 3Jednostranné, jen 3 měsíce trvající, nebolestivé, pomalu ros-toucí zduření příušní žlázy u pacientky se Sjögrenovým syndro-mem. Histopatologicky zastižen maligní lymfom.Unilateral, only three-months in duration, painless, slowly gro-wing swelling of the parotid gland in a female patient with Sjö-gren’s syndrome. Malignant lymphoma was diagnosed histopat-hologically.

Obr. 4 / Fig. 4Sialogram příušní žlázy s typickými změnami žlázového paren-chymu - sialektáziemi - při Sjögrenově syndromu.Sialography of the parotid gland with sialectasias, typical chan-ges of glandular parenchyma in Sjögren’s syndrome.

Obr. 5 / Fig. 5Tzv. vylučovací či funkční rentgenogram téže slinné žlázy, zho-tovený za 30 minut po nástřiku rentgenkontrastní látky do vývo-dů příušní žlázy, dokumentující retenci látky ve vývodechnefunkční slinné žlázy.So-called functional radiograph of the gland mentioned above.The examination was made 30 minutes after the instillation ofthe contrast medium into the ducts of the parotid gland. Thecontrast medium persists in the ductal tree of the non-functio-nal salivary gland.

nách zubních korunek, zvláštností jsou zubníkazy na incizních hranách frontálních zubůa kazy okluzních ploch molárů a premolárů (obr.7). Situace je často zhoršována tvorbou sekun-dárních kazů při okrajích dříve zhotovenýchvýplní a korunek. Následné komplikace zubní-ho kazu (záněty a nekrózy zubní dřeně, zánětliváperiapikální ložiska a radikulární cysty) mohouvést v relativně krátkém časovém údobí k před-časným ztrátám většího počtu zubů.

Oční komponenta Sjögrenova syndromuOčním projevem Sjögrenova syndromu je syn-

drom suchého oka - keratoconjunctivitissicca. Příčinou tohoto stavu jsou patologickézměny slzné žlázy, v níž nastávají pochodypodobné těm, které probíhají ve slinných žlázách.Na základě autoimunní etiologie dochází k chro-nické zánětlivé infiltraci slzné žlázy a k její atrofii.

Slzy se skládají z vodní, lipidové a mukóznísložky. Při SS je snížena produkce vodní složky,čímž dochází ke zvýšení osmolality slz a jejichzvýšenému odpařování. Nemocní subjektivněpociťují sníženou produkci slz jako pocit cizíhotělesa, suchosti oka, jeho únavy, pálení, svědění,paradoxně mívají i pocit vlhkosti oka následkemreflexního slzení. S postupem onemocnění udá-vají také bolest a fotofobii.

Při nedostatku slz dochází k poškození buněkepitelu bulbární spojivky, později i rohovky.Devitalizované buňky později deskvamují. Tytobuňky můžeme detekovat vkápnutím 0,5% roz-toku barviva bengálské červeně do spojivkovéhovaku s následným výplachem, který barvivoz oka odstraní, devitalizované a deskvamovanébuňky epitelu spojivky a rohovky však zůstávajíobarveny červeně.

Defekt epitelu spojivky a rohovky můžemeanalogicky detekovat vkápnutím roztoku fluores-ceinu do spojivkového vaku. V tomto případě jeepiteliální defekt obarven zeleně.

Při devitalizaci buněk na povrchu rohovkymůže dojít také k tvorbě filament. Filamentazačínají jako jemné nezánětlivé infiltrátky napovrchu rohovky v důsledku ložiskové prolifera-ce epitelu, který má reparovat vznikající epiteliál-ní defekt a zachovat spojení již deskvamujícíchbuněk s okolním epitelem. Na rohovce pak vidí-me jednotlivé nebo vícečetné jemné přívěšky,

na něž má vliv pohyb očních víček (obr. 8).Defekt epitelu bulbární spojivky zvýrazňuje sub-jektivní potíže tlaku, pálení a svědění v očích. Přidefektech epitelu rohovky nastupují pocity cizíhotělesa a řezání v očích.

Tento stav nutně vyžaduje oftalmologickouléčbu, a to nejen pro výrazné subjektivní obtíže.Ačkoli může probíhat řadu let bez jakýchkolikomplikací, je spojen s rizikem vstupu infekcedo defektu. Ve vzácných případech nelze vylou-čit ani riziko vzniku rohovkového infiltrátu, tj.neohraničeného lokálního zašednutí povrchu

SjögrenÛv syndrom

37

Obr. 6 / Fig. 6Atrofická glositida s typickou rozbrázděnou a částečně vyhlaze-nou, depapilovanou sliznicí hřbetu jazyka, spojená s oboustran-nou angulární cheilitidou při primárním Sjögrenově syndromu.Atrophic glossitis with typical cobblestone patterning and parti-ally depapillated mucosa of the tongue associated with bilateralangular cheilitis in primary Sjögren’s syndrome.

Obr. 7 / Fig. 7Atypické mnohočetné zubní kazy na krčcích a abradovanýchincizních hranách horních a dolních frontálních zubů.Atypical multiple dental caries in cervical and incisional regionsof both upper and lower frontal teeth.

rohovky, až vzniku rohovkového vředu, jehožvlastností je, zůstane-li neléčen, šíření do okolnírohovkové tkáně a do hloubky. Postižení můževést až k perforaci rohovky. Pak nelze vyloučitani infaustní konec zrakových funkcí postižené-ho oka v důsledku vývoje endoftalmitidy, tj.zánětu všech nitroočních tkání. Ačkoli v součas-nosti tato postižení jako projev suchého okanevídáme, je zapotřebí na možnost jejich vznikumyslet.

Vznikne-li infiltrace rohovky, může se kompli-kovat iritidou, tj. zánětem duhovky. Iritida jevelmi bolestivá, nemocný při ní udává bolestzejména při pokusu o akomodaci (typicky přizapalování cigaret). Dochází k výsevu precipitátůna endotelu rohovky, překrvení duhovkovýchcév, k mióze a eventuelně i ke vzniku zadníchsynechií duhovky, tj. cípovitých srůstů zornices předním pouzdrem čočky. Pokud synechieokamžitě neodstraníme, může dojít ke vznikusekundárního zeleného zákalu se všemi jehodůsledky (zvýšení nitroočního tlaku, postupnáatrofie zrakového nervu s výpady v zorném poliaž snížení vízu). I tyto komplikace uvádíme proúplnost. V klinické praxi při SS nikdy nevyčkává-me rozvinutí očního postižení do výše popsa-ných projevů, léčbu zahajujeme ihned po zjištěnísnížené sekrece slz.

Diagnostika Sjögrenova syndromuPodezření na SS umožňuje potvrdit či vyloučit

soubor vyšetření, který ani v současné doběnelze považovat za definitivní (3). Od roku 1994jsou téměř celosvětově používána tzv. evropskákritéria podle Vitaliho et al., zpřesněná v roce1997 (35,36).

Diagnostický algoritmus dle Vitaliho et al. vy-užívá výsledky klinických testů, laboratorníchvyšetření a zohledňuje také nejčastější a nejty-pičtější subjektivní stesky jedinců trpících SS(Tab. 6). Je-li to možné, dovoluje i využití různýchvyšetřovacích metod s ekvivalentní výpovědníhodnotou, čímž v určitých situacích umožňujeplánovitě se vyhnout invazivnějším vyšetřovacímmetodám. Zpřesnění (či spíše zpřísnění) tzv.evropských kritérií z roku 1997 spočívá v poža-davku pozitivity alespoň jednoho z kritérií č. 4(histopatologický průkaz chronického zánětu)a č. 6 (průkaz autoprotilátek). Tato kritéria, vypra-covaná na základě rozsáhlé multicentrické stu-die, téměř zcela nahradila předchozí klasifikacepůvodu japonského, řeckého, dánského, ame-rického (6).

1) Anamnestické údajeSubjektivními obtížemi, jež plynou z nedostat-

ku slz a slin, trpí všichni jedinci se SS. Pacienti jeobvykle dobře a jednoznačně definují.

Problematický může být vjem déletrvajícísuchosti ústní sliznice čili xerostomie. Odlišenítzv. subjektivní xerostomie, jíž rozumíme pocitsuchosti v ústech, vyskytující se při normálnísalivaci, od xerostomie vyvolané objektivně pro-kazatelnou hyposialií při SS, není možné bez sia-lometrického vyšetření. Subjektivní xerostomie jevázána jen na dobu mezi jídly, kdy je ústní slizni-ce jen zvlhčována slinou tvořenou převážnědrobnými slizničními slinnými žlázkami, a na noc,kdy je produkce sliny výrazně omezena. U částijedinců s těmito subjektivními obtížemi nachází-me tzv. ústní dýchání, vedoucí k osychání ústnísliznice. Příčiny trvalého dýchání ústy jsou různé.Příjem potravy a její polknutí se dějí bez potíží,neboť tvorba sliny velkými i malými slinnými žlá-zami a její sekrece jsou plně zachovány.

Pro jedince s medikamentózně podmíněnouhyposialií je typická jen minimální až chybějícísalivace klidová - nestimulovaná, avšak dosta-čující salivace stimulovaná.

Z nedostatku sliny při SS plynou i výrazné dys-

R. Slezák et al.

38

Obr. 8 / Fig. 8 Keratoconjunctivitis sicca filamentosa (suché oko) u mladépacientky s primárním Sjögrenovým syndromem.Dry eye (keratoconjuncitivis sicca filamentosa) in a youngfemale patient suffering from primary Sjögren’s syndrome.

fagické obtíže spojené s nutností zapíjenísuchých soust (1,3). Jedinci trpící SS se protoněkterým složkám potravy v jiném než domácímprostředí vyhýbají.

Oční potíže jsou rovněž typické, dobře defino-vatelné (1,3). Nejčastějším projevem keratocon-junctivitis sicca je tlak a pálení v očích, někdysvědění. Obtíže se zvýrazňují při současnémpostižení rohovky, která je nejcitlivější tkání orga-nismu. Nastupuje pak pocit řezavých bolestív oku. Současně může nastat fotofobie. Někteříjedinci se suchou keratokonjunktivitidou mohoumít paradoxně pocit vlhkosti v oku.

Obdobné oční problémy mohou mít jedinci

s jinými chronickými chorobami konjunktivy,rohovky a slzného aparátu. Suchá keratokonjunk-tivitida se také vyskytuje samostatně, bez dalšíchsymptomů celkového onemocnění. K odlišenísuchého zánětu při SS od identického postiženíbez známek autoagrese se doporučuje stanoveníhladiny laktoferinu v slze, neboť jeho množstvív slze je při SS snížené. Vyšetření hladin enzymův slze se však v klinické praxi užívá jen výjimečně.

2) Průkaz funkčního a morfologickéhopostižení slzných žláz a očních tkání

Funkční vyšetření slzných žláz hodnotí pro-dukci slz hodnocením množství vytvořených slz

SjögrenÛv syndrom

39

Subjektivní příznaky

1. Oční symptomy / pozitivita = alespoň jedna kladná odpověď

a/ Denní pocit sucha v očích trvající déle než 3 měsíce

b/ Opakovaný pocit písku či cizího tělíska v očích

c/ Užívání umělé náhrady slzy déle než 3 měsíce

2. Orální symptomy / pozitivita = alespoň jedna kladná odpověď

a/ Denní pocit sucha v ústech trvající déle než 3 měsíce

b/ Opakující se či přetrvávající zbytnění slinných žláz v dospělosti

c/ Nutnost zapíjení suchých soust

Objektivní nálezy

3. Oční postižení / požadována pozitivita alespoň jednoho vyšetření:

a/ Schirmer I (nižší než 5 mm/5 minut)

b/ Bengálská červeň (hodnocení dle Holma či van Bijstervelda)

4. Histopatologický nález /pozitivita = fokus-skóre vyšší než 1, fokus = nakupení nejméně 50 mononukleárů/4 mm2

5. Postižení slinných žláz / požadována pozitivita alespoň jednoho vyšetření:

a/ Gamagrafie

b/ Sialografie

c/ Sialometrie

6. Detekce autoprotilátek / požadována pozitivita alespoň jednoho vyšetření:

a/ Anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B

b/ Antinukleární faktor

c/ Revmatoidní faktor

Hodnocení diagnostických kritérií

Primární Sjögrenův syndrom = pozitivní alespoň 4 kritéria, vždy musí být pozitivní alespoň jedno z kritérií č. 4 a č. 6!

Suspektní primární Sjögrenův syndrom = pozitivní 3 z hodnocených kritérií

Sekundární Sjögrenův syndrom = pozitivní kritérium č. 1 nebo č. 2 a alespoň další dvě z kritérií č. 3 - 5

Suspektní sekundární Sjögrenův syndrom = pozitivní kritérium č. 1 nebo č. 2 a jedno další z kritérií č. 3 - 5

Tab. 6Tzv. evropská kritéria pro stanovení diagnózy Sjögrenova syndromu (Vitali et al., ref. 35,36) a jejich hodnocení

v časové jednotce (5 min) Schirmerovým testem.Schirmerův test provádíme vložením proužku

testovacího savého filtračního papírku do spojiv-kového vaku na osušenou víčkovou spojivku.Ponecháme jej ve spojivkovém vaku po dobu5 minut. Po vyjmutí měříme délku slzami smoče-ného sloupce (Tab. 7).

Kvalita slz se hodnotí podle doby potřebnék roztržení slzného filmu.

Doba potřebná k roztržení slzného filmu dete-kuje poruchy lipidového filmu nebo mucinovévrstvy. Časový úsek od posledního mrknutík roztržení slzného filmu je zkrácen pod 10sekund. Test se provádí sledováním slzné vrstvyobarvené fluoresceinem na přední ploše rohov-ky. Sledování provádíme na štěrbinové lampě zapoužití kobaltového filtru (v modrém světle) přišířce štěrbiny 2 mm. Po instilaci 1 kapky fluores-ceinu do spojivkového vaku necháme pacientazamrkat, aby se fluorescein rozprostřel. Pakvyzveme pacienta, aby ponechal oči otevřenéa potlačil mrkání. Měříme dobu od posledníhomrknutí k výskytu prvních černých skvrnekv zelenožlutém fluoresceinovém zabarvení..

Morfologické vyšetření zahrnuje vyšetřeníslzné žlázy a vyšetření následků event. sníženésekrece slz na předním segmentu bulbu. Fyzikál-ně vyšetřujeme slznou žlázu víčkovou, ulože-nou na spojivkové straně zevní třetiny horníhovíčka. Orbitální slzná žláza, uložená podzevním okrajem očnice, není aspeksi a palpacipřístupná. Typické esovité prohnutí okraje horní-ho víčka, patrné při akutním zánětu víčkovéslzné žlázy, při SS nenacházíme. Chronickýzánět slzné žlázy totiž nepůsobí výraznější zdu-ření slzné žlázy, jaké vidíme při akutním zánětu.

Při hodnocení následků snížené sekrece slz napředním segmentu bulbu si kromě přítomnostiotoku víček, spojivkového či ciliárního podráždě-ní bulbu a defektů epitelu spojivky či rohovky vší-máme přítomnosti slzného menisku a eventuelněi řasy bulbární spojivky. Defekty spojivky čirohovky zvýrazňujeme barvením fluoresceinem,bengálskou červení nebo lissaminovou zelení.„Kapradinový test“ zviditelní event. poruchu kva-lity slzného filmu stejně jako semikvantitativníinterferenční test slzného filmu. Kromě „kapradi-nového testu“ všechny změny pozorujeme naštěrbinové lampě.

Otok víček může provázet intenzivní sníženísekrece slz při keratoconjunctivitis sicca.

Konjunktivální podráždění bulbu provázílehčí změny víčkové a bulbární spojivky. Projevu-je se zvýrazněním kresby spojivkových cév, kteréjsou dilatovány. Podráždění je rozmístěno rovno-měrně po spojivce bulbu. „Nástřik“ bulbární spo-jivky má červené zbarvení. Ciliární podrážděníbulbu je projevem toho, že k poškození spojivkynedostatečnou sekrecí slz se přidaly změny narohovce. Podobně přidružení iritidy ve forměprecipitátů na endotelu rohovky je provázenociliární či smíšenou „injekcí“ (podrážděním).Podráždění bulbu je soustředěno blíže k limburohovky a má modravý nádech. Častější nežčisté ciliární podrážení bulbu je podráždění smí-šené, při němž jsou přítomny obě složky - kon-junktivální i ciliární.

Při normální produkci slz pozorujeme hladinkuslz mezi dolním víčkem a bulbem jako konkávníplošku, kterou nazýváme slzný meniskus. Jehonormální výška činí 2 mm. Za normálních okol-ností bulbární spojivka hladce pokrývá skléruz fornixu až k limbu rohovky. Při snížené slznésekreci se vytváří permanentní horizontálnířasa bulbární spojivky, souběžná s okrajemdolního víčka. Pokud dosahuje do výše slznéhomenisku, jde o 2. stupeň poklesu sekrece slz přihodnocení LIPCOF (lid parallel corneal folds).Spojivkové řasy vznikají jako následek většíchtřecích sil mezi očními víčky a spojivkouu „suchého oka“.

Nedostatek slz vede ke vzniku defektů epite-lu spojivky a rohovky. Jejich detekci usnadňujevitální obarvení epitelu vkápnutím barviva do slz-ného vaku nemocného. Instilace 0,15 % roztokufluoresceinu obarví defekty epitelu bulbárníspojivky či rohovky žlutozeleně. Pak se stanounápadnými při vyšetření v kobaltovém nebo žlu-

R. Slezák et al.

40

Sekrece slz(mm/5 min.) Hodnocení testu

0 - 10 Pokročilý deficit

10 - 15 Počínající deficit

15 a více Normální nález

Tab. 7Hodnocení Schirmerova testu

tém filtru štěrbinové lampy. Za normální nález jepovažováno ještě 10 drobných skvrnek, více než10 defektů epitelu považujeme za nález patolo-gický. Fluorescein nezbarvuje neživotaschopnébuňky. Schopnost červeně barvit již odumřelé,degenerované a odloupnuté buňky epitelu mábengálská červeň. Vkápnutí 1 % roztoku ben-gálské červeně umožní jemnější detekci změnepitelu spojivky a rohovky způsobené nedostat-kem slz oproti barvení fluoresceinem. K hodno-cení defektů epitelu rohovky a spojivky, deteko-vaných obarvením bengálskou červení, se použí-vá van Bijsterveldova metoda z roku 1969. Hod-notí se při ní tři pole (rohovka, nazální a tempo-rální spojivka). Podobně hodnotí výskyt defektůrohovky a spojivky Holm (Tab. 8). Klasifikacepodle Franckovy metody je uvedena v Tab. 9.

Méně obvyklé, ale šetrné je barvení defektůspojivky a rohovky lissaminovou zelení. I přitéto metodě přítomnost 10 - 50 skvrnek barvivav tkáni znamená 2. stupeň postižení.

Pomocí štěrbinové lampy můžeme získatinformace o kvalitě slzného filmu, konkrétněo tloušťce lipidové vrstvy. Jde o semikvantitativ-ní interferenční test, založený na pozorováníinterferenčních vzorů slzného filmu, vytvořenýchrefrakcí světla na předním a zadním povrchu lipi-dové vstvy. Provádí se pomocí štěrbinové lampys maximálním jasem a se širokou štěrbinoupodle metodiky popsané v Nornově studii (10).Při tloušťce lipidové vrstvy 134 nm lze pozorovatinterferenční vzorky, připomínající kapky oleje vevodě. Při vrstvě silnější vzniká dojem zdrsněléhohedvábného povrchu. Je-li patrná pouze šedaváoblast, je lipidová vrstva ztenčena. Ztluštění lipi-dové vrstvy nad 100 nm bývá pozorováno přikeratoconjunctivitis sicca. Tenčí lipidová vrstvaje následkem suchého oka v klimaktériu či v sou-vislosti s toxickými vlivy.

Kvalitu mucinové vrstvy slz je možno vyšetřitkapradinovým testem. Jde o jediné z morfolo-gických vyšetření, které se provádí bez štěrbino-vé lampy. Vzorek slz natíráme na podložní sklíč-ko, necháme zaschnout a prohlédneme podmikroskopem (analogie vyšetření vaginálníhosekretu podle Papanicolaua). Kvalitní slzy s nor-mální mucinovou vrstvou vytvoří pravidelný stej-noměrný obraz připomínající dvakrát zpeřený listkapradiny. Při omezení mucinové vrstvy se obje-

vují defekty mezi vzory, kresba kapradinovéholistu je nedokonalá.

3) Průkaz funkčního postižení slinnýchžláz - sialometrie

K vyšetření funkční zdatnosti slinných žlázpoužíváme sialometrické testy, hodnotící salivacikvantitativně (3,20). V klinické praxi lze měřitmnožství sliny klidové - nestimulované a stimu-lované, a sice smíšené (produkt všech slinnýchžláz) či separované (produkt jedné slinné žlázy).Velice vhodná pro tyto účely je kombinovanávyšetřovací metoda podle Škacha, hodnotícímnožství smíšené sliny, shromažďované 15minut bez stimulace, a dalších 15 minut při sti-mulaci salivace žvýkáním parafinu či žvýkačky.Součet obou dílčích hodnot nižší než 8 ml. pova-žujeme na důkaz hyposialie (24). Při měření pro-dukce sliny jednotlivými velkými slinnými žlázamise nejčastěji používá odběr separované sliny doodměrné nádobky za pomoci přísavné obvodo-vé komůrky nebo pružné plastové kanyly, šetrnězavedené do vývodu slinné žlázy (24). Metodyhodnotící množství sliny vytvořené jednou slin-nou žlázou ovšem nejsou vhodné pro stanoveníhyposialie, protože funkční zdatnost jednotlivýchslinných žláz může být při SS velice rozdílná.

4) Vyšetření velkých slinných žlázZevní vyšetření velkých slinných žláz provádí-

SjögrenÛv syndrom

41

Typ A = nejtěžší postižení. Barvení bulbární spojivkynazálně i temporálně přechází na rohovku

Typ B = méně výrazné postižení rohovky

Typ C = minimální počet defektů v dolní polovině rohovky

Typ Cs = barví se jen minimálně bulbární spojivka

Tab. 8Klasifikace keratoconjunctivitis sicca dle Holma

Klinický nález Hodnocení

Bez skvrnek barviva Stupeň 0

Maximálně 9 skvrnek barviva Stupeň 1

10 - 50 skvrnek barviva Stupeň 2

Více než 50 skvrnek barviva Stupeň 3

Tab. 9Klasifikace keratoconjunctivitis sicca dle Francka(vitální barvení bengálskou červení)

me inspekcí a palpací. Hodnotíme jejich velikost,konzistenci, reakci pacienta na palpaci. Doplňu-jeme je šetrnou sondáží vývodů, které bývají přiSS úzké a gracilní. Hodnotíme orientačně množ-ství, vzhled a konzistenci sliny vytékající z ústívývodu při šetrné zevní masáži vyšetřovanéžlázy. Nativní rentgenový snímek většinou neský-tá při SS žádné informace o stavu velkých slin-ných žláz.

Rentgenkontrastní vyšetření velkých slinnýchžláz, tzv. sialografii, neprovádíme paušálněu všech vyšetřovaných jedinců (3,28). Nástřikvývodného systému slinné žlázy je značně nepří-jemný, spojený s možností vzniku kompli-kací (exacerbace zánětu, tzv. parakanalikulárnínástřik - průnik rentgenkontrastního materiálu doperiduktálních měkkých tkání, alergicko-toxickéreakce), obzvláště u žláz chronicky zánětlivězměněných. Ultrazvuk, počítačová tomografie(častěji s intravenózně podaným kontrastem)a magnetická rezonance nejsou přínosem v pri-mární diagnostice SS, není-li vyšetřovaná slinnážláza již cysticky či nádorově změněna (3,20,33).Scintigrafie slinných žláz je v rámci diagnostikySS metodou volby, s přínosem ekvivalentnímvýše uvedeným metodám sialometrickým a sia-lografickým (3,20). Je proveditelná jen na radio-izotopových vyšetřovacích pracovištích.

5) Histopatologické vyšetřeníK histopatologickému vyšetření, prokazujícímu

chronický zánětlivý infiltrát ve stromatu exokrin-ních žláz, lze nejsnadněji získat labiální malé slin-né žlázky. Odběr materiálu z jiných partií dutinyústní je možný, avšak technicky náročnější, paci-enta více zatěžující, což platí i o biopsii jinýchtkání mimo dutinu ústní. K odběru používáme

operační techniku doporučenou Danielsem et al.(3,29). O přítomnosti slinných žlázek v excidova-né tkáni se musíme přesvědčit makroskopicky,samotná labiální sliznice s podslizničním vazivemnení reprezentativní pro histopatologické vyšetře-ní. K přesnějšímu hodnocení zánětlivého infiltrátuse doporučuje semikvantitativní hodnocení,spočívající v stanovení počtu buněk infiltrátu najednotku plochy (tzv. fokus-skóre). Bioptickévyšetření tkáně příušní žlázy většina autorů nedo-poručuje, a to ani při převaze zdravotních potížíplynoucích z jejího postižení, neboť rizika chirur-gického zákroku v parotideomaseterické krajinějsou značná (nereprezentativní povrchový odběr,vznik estetického defektu - jizvy, porušení lícníhonervu, vznik slinné píštěle).

Histopatologické vyšetření víčkové slzné žlázyje též možné. Hodnotí se jím zánětlivá lymfocy-tární infiltrace a vazivové elementy, postupněnahrazující aktivní žlázovou složku.

6) Průkaz autoprotilátekLaboratorní průkaz autoprotilátek je důležitým

diagnostickým kritériem, někdy i rozhodujícím,není-li předchozím klinicko-patologickým vyšet-řením diagnóza SS jasně potvrzena či vyloučena.Vhodné je sledovat současně více různých labo-ratorních parametrů, neboť některé z nich mohoubýt u obou forem SS trvale negativní (13,14).

7) Problematika hodnocení sekundárníhoa suspektního Sjögrenova syndromu

Stanovení diagnózy sekundárního SS je při pří-tomnosti systémového onemocnění pojiva a roz-manitých autoprotilátek snazší. Můžeme se všaksetkat s určitými faktory, které diagnostikusekundárního SS mohou komplikovat. Jsou jimipříznivě i nepříznivě působící vlivy a nežádoucíúčinky dlouhodobě užívaných léků, averze chro-nických, vážně nemocných pacientů vůči další-mu vyšetřování a jejich snížená mobilita.

Je-li stanovena diagnóza suspektního primár-ního či suspektního sekundárního SS, již dia-gnostická kritéria dle Vitaliho et al. (35,36) při-pouštějí, jsou vhodné další kroky, které diagnózuSS mohou učinit méně či více pravděpodobnou.V těchto situacích se doporučuje provedeníalternativního klinického vyšetření v případěnegativity daného objektivního kritéria, je-li toto

R. Slezák et al.

42

Parasympatolytika

Psychofarmaka (všechny skupiny)

Antiparkinsonika

Hypnotika a sedativa

Antihistaminika (neselektivní)

Antihypertenziva

Diuretika

Tab. 10Lékové skupiny výrazněji snižující salivaci

možné, provedení HLA fenotypizace, popřípaděopakované vyšetření pacienta za 6 měsíců, není-li do té doby identifikován jiný původ zdravot-ních potíží.

Keratoconjunctivitis sicca při sekundárním SSpozorujeme nejčastěji při systémovém lupuserythematodes, revmatoidní artritidě, systémovéskleróze a při dermatomyozitidě.

Diferenciální diagnostika 1) Diferenciální diagnostika orální

komponenty Sjögrenova syndromuMedikamentózně indukovaná hyposialie je

v současnosti nejčastější příčinou omezené pro-dukce sliny, přičemž slinné žlázy nejsou patolo-gicky změněny. Podobně jako při SS je ústní sliz-nice zvýšeně lepivá, z vývodů velkých slinnýchžláz však při expresi teče čirá slina normální kon-zistence, avšak v menším množství. Odlišení jeobvykle možné na základě rozboru anamnestic-kých údajů a informací o celkovém zdravotnímstavu (výrazná klidová hyposialie, dostatek slinypři stimulaci salivace, absence dysfagickýchobtíží) a provedením sialometrických testů (1).Výčet nejčastějších lékových skupin působícíchhyposialii udává tabulka (Tab. 10).

Častá je také subjektivní xerostomie neura-stenických, fobických a depresivních jedinců.Není však podmíněna hyposialií. Chybí polykacípotíže, přítomny současně bývají subjektivníproblémy charakteru palčivosti až bolestivostiústní sliznice a rtů. Podání ataraktik - trankvilizé-rů a antidepresiv může xerostomii zvýraznit.Subjektivní stesky pacientů jsou často vázány nanošení snímatelných zubních protéz, někdynavazují na různé předchozí stomatologickézákroky.

Obdobnými subjektivními obtížemi - xerostomiía palčivostí ústní sliznice - může být provázendiabetes mellitus. Salivace může být i mírněsnížená, příušní žlázy někdy hypertrofují. Bezohledu na typ diabetu lze konstatovat, že příčinytěchto stavů jsou nejasné. Uvažuje se o vlivechdiabetické neuropatie a angiopatie, o nežádou-cích účincích některých léčiv i o vlivu psychickénadstavby (6).

Tzv. pseudo-Sjögrenův syndrom HIV-pozi-tivních jedinců sestává z hyposialie a zbytněnípříušních žláz, podmíněného nakupením lymfo-

cytárního infiltrátu ve slinných žlázách, někdynavíc s tvorbou mnohočetných lymfoepiteliál-ních cyst (18,34). Společná oběma chorobnýmstavům je i výrazná imunopatologie v oblastibuněčné imunity. Příčiny těchto klinických proje-vů HIV infekce nejsou známé, hyposialie můžebýt u části HIV-pozitivních jedinců medikamen-tózního původu. Spektrum pacientů je odlišnévěkem a pohlavím.

Payenova chronická recidivující parotitidadětského věku je samostatnou chorobnou jed-notkou neznámého původu. Jedná se o rekurent-ní bakteriální infekci příušních žláz, relativně příz-nivě reagující na antimikrobiální a imunomodulač-ní terapii (24). Salivace není kvantitativně nijakzměněna. S rostoucím věkem aktivita chorobyustává. Záměna se SS je nepravděpodobná.

Chronická recidivující purulentní parotitidadospělých jedinců se vyskytuje i samostatně. Pojejím vyléčení by mělo následovat vyšetřeník vyloučení SS, neboť u části pacientů se SS jechronická, někdy recidivující parotitida prvnímprojevem celkového onemocnění (5,24).

Podobně jako při vyšetření chronické parotitidyv dospělosti postupujeme u všech oboustran-ných zbytnění příušních a podčelistních slin-ných žláz. Odlišit je zapotřebí zejména obou-strannou hypertrofii žvýkacích svalů, lipomatóznípseudohypertrofii příušních žláz (tzv. Redonovachoroba) a bilaterální, synchronně se vyskytujícínádory příušních žláz (vzácně papilární cystade-nolymfom neboli Warthinův nádor).

Společná všem výše uvedeným chorobnýmstavům je absence oční komponenty SS.

2) Diferenciální diagnostika oční komponentySjögrenova syndromu

Keratoconjunctivitis sicca má stejné příznakyjako konjunktivitidy jiné etiologie, zejména nej-častěji se vyskytující konjunktivitida folikulárnís určitým podílem vrozené dispozice, případněs alergickou složkou. Tyto záněty spojivek jsouovšem častěji doprovázeny zvýšeným slzením.Difererenciálně diagnosticky je odlišíme od kera-toconjunctivitis sicca Schirmerovým testema barvením bengálskou červení.

Při keratoconjunctivitis sicca může řezavábolest oka dosahovat intenzity bolesti při pří-tomnosti cizího tělíska na rohovce nebo při

SjögrenÛv syndrom

43

počínajícím rohovkovém vředu. Opět rozhodnebiomikroskopický nález na rohovce, nejlépe poobarvení jejího epitelu bengálskou červení.Informaci o produkci slz nám podá Schirmerůvtest.

Iritida je častější u rohovkového vředu nežu defektů rohovky vzniklých z nedostatku slz.

Léčba Sjögrenova syndromuTerapie nemocných se SS je mezioborovou

záležitostí. Potřeba léčby je dána aktivitou cho-roby, lokalizací chorobných změn v organismua z nich plynoucími zdravotními potížemi (1,3,6).

Celková terapie, kterou obvykle řídí klinickýimunolog či revmatolog, je založena na dlouho-dobém podávání léků s protizánětlivými účinky,obvykle nesteroidních antiflogistik či glukokorti-kosteroidů (3,6). U větší části pacientů s primár-ním SS však není tato léčba dostatečně efektiv-ní. Hlavními indikacemi pro tuto terapii je posti-žení pohybového aparátu a vnitřních orgánů(1,3,6). Jen výjimečně jsou podávána antimalari-ka, tj. léky ze skupiny rezervních antimalarik(hydroxychlorochin), jiná imunosupresiva (azathi-oprin, cyklosporin A, methotrexat, cyklofosfa-mid, thalidomid), cytokiny (rekombinantní inter-ferony) (1,6). Opuštěny byly pokusy o terapeutic-ké využití monoklonálních protilátek proti někte-rým lymfocytárním subpopulacím. Někteří autořividí naději na zlom v terapii SS i dalších auto-agresivních chorob v genovém inženýrstvía v navození tolerance vůči předpokládanýmautoantigenům (19).

Nevhodná je jakákoli imunostimulace, kterámůže - podobně jako u ostatních autoagresiv-ních chorob - indukovat lymfoproliferativnípochody.

Oftalmologická léčbaVelice důležitá je u všech jedinců se SS péče

oftalmologa (1,3,6). Terapie keratoconjunctivitissicca spočívá v substituci chybějící vlastní slzyumělými roztoky. Pro udržení dostatečně vlhké-ho povrchu spojivky a rohovky mnohdy stačívkapávat vhodné oční kapky do spojivkovéhovaku 3-krát denně. Pokud subjektivní obtíženezmizí a barvení spojivky či rohovky bengál-skou červení přetrvává, zvýšíme frekvenci kapá-ní na 5-krát denně, což pro pacienta se SS značí

nutnost kapat do obou očí po jedné kapce vhod-ného preparátu každé 3 hodiny během dne.V noci, kdy je spojivka i rohovka kryta očnímivíčky, potřeba aplikace umělých slz odpadá.Pokud tato terapie není dostačující, je možnézvýšit frekvenci kapání po každých 2 hodinách,eventuelně i každou hodinu. K prevenci infekceje možno přidat kapky s obsahem antibiotik.Pokud dojde ke komplikaci keratoconjunctivitissicca infiltrátem rohovky, kromě antibiotik podá-váme i mydriatika jako prevenci či léčbu přídat-né iritidy.

Náhrada slz se v současnosti provádí zejménavkapáváním tuzemského preparátu Lacrisyn®oční kapky, který při SS výborně nahradí zejmé-na chybějící vodnou složku slz. Lacrisyn progonioskopii® lze v této indikaci také použít, pro-tože se při větší vazkosti méně odpařuje.

Podobně lze při oční léčbě SS využít jinékomerční preparáty, zejména Vidisic® gel, kterývytvoří na rohovce ochranný film, a zahraničníprodukty Isopto-Tears®, Tears naturale free®a další. Aplikaci preparátů ve formě gelu stačíprovádět 2-krát denně (výhoda preparátů Vidi-sic® gel, Solcoseryl® gel).

Syndrom suchého oka není třeba primárněléčit antibiotiky, glukokortikosteroidy či nestero-idními antiflogistiky. Jen v případech výše zmíně-ných vzácných komplikací, jako jsou infekcedefektů rohovky či hrozba vzniku zánětlivéhoinfiltrátu a rohovkového vředu, přidáváme kapkys obsahem antibiotik a mydriatika jako prevencivzniku iritidy. Vhodná je v těchto případech takéochrana oka tmavými brýlemi, které při fotofobiimírní intenzitu dráždícího světla.

V úvahu přichází i operativní léčba suchéhooka. Ta může zabránit odtoku slz z oka fyziolo-gickou cestou, tj. slznými body do slzného vakua odtud do nosní dutiny. V těchto případech seprovádí umělý uzávěr slzných bodů, umístěnýchna intermarginální plošce, přiléhající k bulbu vevnitřní - nazální části dolního víčka. Uzávěru slz-ného bodu dosáhneme snesením epitelu dolníhoslzného bodu a suturou jeho okrajů. Zákrok při-chází v úvahu u jedinců se SS, u nichž je zacho-vána zbytková sekrece slz a nemocný z určitýchdůvodů nemůže provádět pravidelnou instilaciočních kapek.

Při postižení vnitřních orgánů a pohybového

R. Slezák et al.

44

ústrojí se na léčbě pacientů se SS může podíletgastroenterolog, endokrinolog, gynekolog,nefrolog, hematolog, ftizeolog, onkolog, otorino-laryngolog či rehabilitační lékař. Součástí celko-vé terapie je i pravidelný denní režim s dostat-kem času pro odpočinek (3).

Stomatologická léčba Péče o slinné žlázy a dutinu ústní je doménou

stomatologů. Lze ji rozdělit do několika úrovní.

1) Substituce a stimulace slinyZatímco doplnění chybějící slzy je relativně

snadné (existuje řada komerčních produktů typuumělé slzy, nahrazovány jsou malé objemy teku-tiny, viz výše), náhrada sliny zůstává problema-tická (1,3,6). Příčin je více. Cena komerčně vyrá-běných preparátů je vysoká, přičemž nahrazovatje často zapotřebí relativně dosti velké objemytekutiny. Aktuální doplnění chybějící sliny můžebýt v určitých situacích společensky neúnosné.Většina xerostomických pacientů se po určitédobě adaptuje na doplňování orální tekutinypodle potřeby pomocí vody, minerálek, čajů,které lze mít při sobě během dne. Tyto tekutinyby neměly obsahovat sacharózu (součást pre-vence zubního kazu).

Pouze u pacientů s částečně funkčními slinný-mi žlázami je možné pokusit se o stimulaci sali-vace. K medikamentózní stimulaci se nejčastějiužívá pilokarpin v přesně stanovených dávkáchpro dosi a pro die (roztoky, žvýkačky, tablety) (1,3, 37). Nedostaví-li se žádoucí efekt během 1 -2 týdnů, je vhodné terapii ukončit. Efektivnějšíse jeví reflexní stimulace salivace pomocí žvýka-ček (bez sacharózy) (3). Problémy nastávajíu jedinců se snímatelnými protézami.

2) Terapie patologicky změněných velkýchslinných žláz

Terapie ascendentních bakteriálních parotitidspočívá v dilatacích a vyplachování vývodůpostižených žláz, v případě potřeby v celkovémpodávání antibiotik, nejlépe dle výsledků bakte-riologického vyšetření. U často recidivujícíchzánětů a afunkčních žláz jsou po zklidnění zánět-livého procesu indikovány chirurgické zákroky,které situaci definitivně řeší (podvaz Stenonovavývodu, exstirpace podčelistní žlázy) (24). Prů-

kaz cystických změn a rezistencí v podčelistnížláze je rovněž indikací k jejímu odstranění.Obtížnější je rozhodování o indikacích parotidek-tomie - důvodem k ní jsou zejména solidní léze(tumory, benigní lymfoepiteliální léze) a některéafekce cystického a difuzního charakteru (benig-ní lymfoepiteliální cysty, chronické parotitidy).Provedení tohoto zákroku při zánětlivě a vazivo-vě změněné žláze je velice obtížné.

3) Terapie slizničních změnAtrofické změny ústní sliznice, zejména hřbetu

jazyka, nejsou stomatologickou péčí výraznějiovlivnitelné a neupravují se obvykle ani při celko-vé terapii chronické atrofické gastritidy a anémie.V úvahu přichází jen ochrana vulnerabilní sliznicepřed mechanickou iritací při příjmu stravy, nošenísnímatelných protéz, stomatologickém ošetřová-ní. Citlivost sliznice lze krátkodobě snížit použitímslizničních protektiv - suspenzí obsahujících suk-ralfát, kaopektát, roztoků s obsahem glycerinua benzydaminu. Ovlivnit rovněž nemůžeme anipřidružené poruchy chuti ve smyslu hypogeuzie.

V terapii orální kandidózy používáme kombina-ce slizničních antimykotik a antiseptik. U jedincůse sekundárním SS, při imunosupresivní a anti-biotické terapii je kombinujeme s celkově podá-vanými azolovými antimykotiky (itrakonazol, flu-konazol), nejlépe na základě výsledků mykolo-gického vyšetření. Dochází-li po terapii k recidi-vám kandidózy, je vhodné zahájit dlouhodobouprofylaxi pomocí lokálně či celkově podávanýchléčiv (3).

4) Terapie zubního kazu a jeho komplikacíVeškeré primární zubní kazy, vznikající v důsled-

ku kombinace omezené tvorby sliny, dietníchchyb a nedostatečné ústní hygieny, ošetřujemepodle obecně platných zásad, s vy-užitím obvy-klých výplňových materiálů. Je však nutné praco-vat co nejpečlivěji! S podobným vědomím jezapotřebí endodonticky ošetřovat zuby se zánět-livě změněnou či odumřelou zubní dření.

Složitější je situace při ošetřování sekundár-ních zubních kazů, často zasahujících subgingi-válně. Při jejich četnějším výskytu může ošetřenínabývat na technické, časové a ekonomickénáročnosti. U některých pacientů je nutné uva-žovat o dlouhodobě provizorních i paliativních

SjögrenÛv syndrom

45

způsobech stomatologického ošetření. Optimál-ním, avšak časově a finančně nejnáročnějšímřešením je zhotovení plášťových korunek navšechny ošetřitelné zuby.

Doplnění chybějících zubů se rovněž řídí obec-ně platnými zásadami. Baze snímatelných zub-ních protéz lze zhotovit s využitím netraumatizu-jících, dlouhodobě rezilientních materiálů.

Spornou kapitolou stomatologického ošetřeníjedinců se SS je možnost využití dentálníchimplantátů ke kotvení zubních protéz. Většinaautorů se kloní k názoru, že jakékoli autoagresiv-ní onemocnění je kontraindikací pro zaváděníjakýchkoli implantátů (včetně dentálních) do lid-ského organismu (3).

Důležitou součástí péče o chrup pacientů seSS je prevence vzniku nových zubních kazů.Spočívá v úpravě ústní hygieny, je-li tato nedo-statečná, v poučení o dietních zvyklostechs ohledem na hyposialii, v intenzivně prováděnélokální fluoridaci pomocí speciálních zubníchpast a ústních vod s obsahem fluoru, vápníkua některých enzymů, pomocí fluoridových gelů,laků a kompozitních nátěrových materiálů (3). Kli-nická hodnocení a dlouhodobé zkušenosti s uži-tím posledně jmenovaných novějších materiálůpři hyposialii však dosud chybí. Při prokázanémzvýšeném množství zárodků kariogenního Strep-tococcus mutans ve slině se doporučuje redukcepočtu viridujících orálních streptokoků pomocívýplachů dutiny ústní chlorhexidinem (3).

Dispenzární péče pacienta se SS je možnáu každého stomatologa. Kontrolní vyšetření byměla být prováděna 3 - 4-krát ročně.

Shrnutí V současnosti pohlížíme na SS jako na závaž-

né chronické autoagresivní onemocnění nezná-mého původu. Nejedná se o nijak vzácnou cho-robu. Její klinický obraz je rozmanitý. U většinypacientů, mezi nimiž dominují ženy středníhoa vyššího věku, jsou dobře vyjádřeny subjektivnípotíže plynoucí z nedostatku slin a slz.

Úkolem oftalmologa při SS je zjistit přítomnosta stupeň suché keratokonjunktivitidy a reagovatpřiměřenou lokální léčbou. Diagnostika i konzer-vativní léčba jsou plně v silách příslušnéhoambulantního oftalmologa.

Stomatologická péče by měla být součástí

komplexního přístupu k pacientům se SS. Příčinxerostomie a hyposialie je více a je nutné je rozli-šovat. Orální symptomatologie SS se neomezujepouze na morfologické a funkční změny velkýchslinných žláz. Další patologické změny lze proká-zat na ústní sliznici a na chrupu. Ošetření velkýchslinných žláz a ústní sliznice je nutné provádět naspecializovaných, nejlépe klinických pracoviš-tích, zabývajících se touto problematikou. Ošet-ření chrupu, jež potřebují téměř všichni nemocníse SS, musí být prováděno exaktně. Není všakvázáno na výše uvedená specializovaná praco-viště. Jeho součástí je i profylaxe zubního kazu.

Celkovou terapii pacientů se SS obvykle řídíodborný lékař s erudicí klinického imunologa čirevmatologa.

Onemocnění má nepříznivý dopad na fyzickoua psychickou kondici pacienta, na jeho spole-čenský, profesní a rodinný život. Novější epide-miologické údaje dokazují, že navzdory vyššímorbiditě nevykazují jedinci se SS při srovnánís ostatní populací žádné odchylky v mortalitě(věk, příčiny) (16,27). Tyto skutečnosti jsou důvo-dem pro to, abychom k pacientům se SS přistu-povali s maximální snahou o porozumění projejich zdravotní problémy.

Literatura

1. Askari AD, Vivino FB: Current concepts in the evaluation andtreatment of Sjogren’s syndrome. Version 1. Arlington Heights:ACCESS Medical Group, 1999: 14.

2. Bowman SJ, Hamburger J, Ainsworth J et al. The health statusof and health resource utilization by patients with primary Sjö-gren’s syndrome. Book of Abstracts. VII International Symposi-um on Sjögren’s syndrome. Venice, 1999: 3.

3. Carson S, Harris EK. The new Sjogren’s syndrome handbook.Oxford: Oxford University Press, 1998: 230.

4. Dawson LJ, Holt DJ, Higham SM, et al. A comparison of sali-vary gland hypofunction in primary and secondarySjögren’s syndrome. Oral Dis 2001; 7: 28 - 30.

5. Dřízhal I, Nožička Z, Fixa B et al. Sjögrenův syndrom, klinickýa histologický obraz, dělení, diagnostika. Lék Zpr LF UK (Hra-dec Králové) 1988; 33: 59 - 64.

6. Fox RI. 5th International Symposium on Sjögren’s syndrome.Clinical aspects and therapy. Clin Rheumatol 1995; 14, Suppl1: 17 - 19.

7. Gundbjörnsson B, Karlsson-Para A, Karlsson E et al. Clinicaland laboratory features of Sjögren’s syndrome in youngwomen with previous postpartum thyroiditis. J Rheumatol1994; 21: 215 - 219.

8. Harley JB, Alexander EL, Bias BW et al. Anti-Ro (SS-A) andanti-La (SS-B) in patients with Sjögren’s syndrome. ArthritisRheum 1986; 29: 196 - 206.

9. Hayashi Y. An essential role of apoptotic protease cascade inthe pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Dent Japan 2001; 37:16 - 19.

R. Slezák et al.

46

SjögrenÛv syndrom

47

10. Höh H. Diagnostika suchého oka. Berlin: Dr. Mann PharmaBausch und Lomb Worldwide Pharmaceuticals, 2001: 35.

11. Isenberg D: Sjögren’s syndrome - a house of cards. Clin Rheu-matol 1995; 14, Suppl 1: 8 - 10.

12. Krejsek J, Slezák R, Kopecký O et al: Elevation of serum solub-le intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and beta-2-mic-roglobulin in Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol 1997; 16:149 - 153.

13. Krejsek J, Slezák R, Kopecký O, Andrýs C. ImunopatogenezeSjögrenova syndromu: II. Buňkami zprostředkovaná imunitaa autoprotilátková aktivita. Čes Revmat 1997; 5: 9 - 13.

14. Krejsek J, Slezák R, Kopecký O, Toušková M. Imunopatogene-ze Sjögrenova syndromu: I. Indukce a rozvoj imunopatologickéreaktivity. Čes Revmat 1997; 5: 3 - 8.

15. Manthorpe R, Asmussen K, Oxholm P. Primary Sjögren’s syn-drome: Diagnostic criteria, clinical features, and disease activi-ty. J Rheumatol 1997; 24, Suppl 50: 8 - 11.

16. Manthorpe R, Manthorpe T. Epidemiology of primary Sjö-gren’s syndrome (pSS). Book of Abstracts. VII InternationalSymposium on Sjögren’s syndrome. Venice, 1999: 2

17. Mark S, Gromnica-Ihle E. Differences between primary andsecondary Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol 1995; 14,Suppl 1: 24.

18. Michel BA. Rheumatologische Manifestationen und HIV-Infek-tion. Schweiz Rundschau Med 1993; 82: 403 - 409.

19. Moutsopoulos HM. Sjögren’s syndrome therapy: Future direc-tions. J Rheumatol 1997; 24, Suppl 50: 33 - 34.

20. Ostuni PA, Andretta ML, Botsios C, Todesco S. Methods of dia-gnosis for the oral component of Sjögren’s syndrome. Book ofAbstracts. VII International Symposium on Sjögren’s syndrome.Venice, 1999: 14.

21. Oxholm P, Asmussen K: Classification of disease manifestati-ons in primary Sjögren’s syndrome: Present status and a newproposal. Clin Rheumatol 1995; 14, Suppl 1: 3 - 7.

22. Reichlin M. The significance of autoantibodies in Sjögren’s syn-drome. Book of Abstracts VII International Symposium on Sjö-gren’s syndrome. Venice 1999: 10

23. Saito T, Fukuda H, Takashi N et al. Sjögren’s syndrome in theadolescent. Report of four cases. Oral Surg 1994; 77: 368 -372.

24. Sazama L. Nemoci slinných žláz. 2. vyd. Praha: Avicenum,1980: 122 - 131.

25. Sjögren H. Zur Kenntniss der Keratokonjunctivitis sicca. ActaOphthalmol 1933; 11, Suppl 2: 1 - 151.

26. Sjögren H. Some problems concerning keratoconjunctivitissicca and the sicca syndrome. Acta Ophthalmol 1951; 29: 33 -47.

27. Skopouli FN. Clinical evolution and morbidity and mortalityimpact of primary Sjögren’s syndrome. Book of Abstracts. VIIInternational Symposium on Sjögren’s syndrome. Venice,1999: 19.

28. Slezák R. Význam sialografie v diagnostice Sjögrenova syndro-mu. Prakt zubní Lék 1995; 43: 131 - 138.

29. Slezák R. Biopsie labiálních slinných žlázek v diagnostice Sjö-grenova syndromu. Lék Zpr LF UK (Hradec Králové) 2001; 46:111 - 117.

30. Slezák R, Dřízhal I, Nožička Z, Šimůnek A. LymphoepitheliomaSchmincke - Régaud. Prakt lékař (Praha) 1993; 73: 381 - 382.

31. Stiller M, Golder W, Dőring E, Biedermann T. Primary andsecondary Sjögren’s syndrome in children - a comparativestudy. Clin Oral Invest 2000; 4: 176 - 182.

32. Sullivan DA. Sex hormones and Sjögren’s syndrome. J Rheu-matol 1997; 24, Suppl 50: 17 - 32.

33. Šimůnek A, Krug J, Slezák R et al. Předoperační diagnostikanádorů velkých slinných žláz. Lék Zpr (Hradec Králové) 1991;36: 15 - 24.

34. Venables P, Rigby SP. Viruses in the etiopathogenesis of Sjö-gren’s syndrome. J Rheumatol 1997; 24, Suppl 50: 3 - 5.

35. Vitali C, Bombardieri S, European Study Group on DiagnosticCriteria for SS. The European classification criteria for Sjö-gren’s syndrome (SS): Proposal for a modification of the rulesfor classification suggested by the analysis of the receiver ope-rating characteristic (ROC) curve of the criteria performance.J Rheumatol 1997; 24, Suppl 50: 38.

36. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM. Preliminary criteriafor the classification of Sjögren’s syndrome. Results of a pro-spective concerted action supported by the European Com-munity. Arthritis Rheum 1993; 36: 340 - 347.

37. Vivino FB, Al-Hashimi I, Khan Z et al. Pilocarpine tablets for thetreatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients withSjögren’s syndrome. Arch Intern Med 1999; 159: 174 - 181.

38. Witte T, Matthias T, Arnett F. Evaluation of IgA and IgG autoan-tibodies against alpha-phodrin as markers for Sjögren’s syn-drome. Book of Abstracts. VII International Symposium on Sjö-gren’s syndrome. Venice, 1999: 12.

39. Wollheim FA. A humble gentleman at 100. Clin Exp Rheumatol1999; 17: 648 - 652.

Adresa pro korespondenci / correspondence to:Doc. MUDr. Radovan Slezák, CSc.,Stomatologická klinika LF UK & FN, Sokolská 581,500 05 Hradec Králové, Česká republika / Czech Republic. E-mail: slezak@fhk.cuni.cz

V příštím čísle:Sjögrenův syndrom z pohledu gastroenterologa

Coming next issue:Sjögren’s syndrome, gastroenterologist’s pointof view