Caso clínicoSesión 1 Introducción a los inhibidores de integrasa

Aurelio Orta-Reséndiz, MDInstituto Nacional de Ciencias Médicas y

Nutrición Salvador Zubirán

30 de Agosto 2018. Ciudad de México, México

•Ningún conflicto de interés.

Caso clínico:

• Hombre.

• 30 añosGenerales

• 17/Abril/2007

• 11 años.Diagnóstico

• No co-infecciones, no tratamientos concomitantes.

Antecedentes

• TDF+DRV/r+RAL en falla (5to esquema)*Tratamiento

* Historia de adherencia estimada ≥95%.

Falla múltiple

+

Falla a raltegravir

¿Cuál es el abordaje?

Falla múltiple:Guía Mexicana

• 2.4 Tratamiento de rescate de la falla al control viral tras múltiples esquemas y/o con infección por virus resistentes a medicamentos de varias clases de antirretrovirales.

• El objetivo de un esquema de rescate avanzado es lograr que la persona mantenga mediciones de cargas virales por debajo del nivel de cuantificación de manera permanente.

• Dada la complejidad del manejo, es recomendable que la falla en la persona multiexperimentada sea evaluada y resuelta mediante la consulta y el apoyo por especialistas de alguno de los comités institucionales.

Principios del rescate avanzado

Historia de tratamiento ARV

Fecha de

Inicio

Fecha de

suspensiónTratamiento

Causa de

Suspensión

Fecha de

toma

CV RNA de VIH-1

c/mL

CD4

cel/mm3

16/01/2008 750,000 106

02/03/2008 30/05/2008 3TC/ZDV+SQV/r Desconoce

31/05/2008 28/02/2012 ABC/3TC+ATV/r Falla 12/08/2008 339,000 171

14/05/2009 102,000 209

09/12/2010 94,178 42

21/09/2011 220,096 30

01/03/2012 28/09/2014 ddI+TDF+EFV Falla

31/07/2014 91,873 11

29/09/2014 13/04/2016 TDF/FTC+LPV/r Falla 27/11/2014 1,470 98

11/03/2015 58,100 48

29/09/2015 23,877 28

19/01/2016 34,114 25

16/02/2016 44,834 29

14/04/2016 28/09/2017 DRV/r+RAL+TDF Falla 11/08/2016 4,350 165

27/01/2017 1,007,356 445

27/09/2017 567,000 38

Principios del rescate avanzado

Prueba de resistencia: 2012+2014+2017

ARVs NRTI NNRTI PI

MutationsM41L, K70KNRS,

M184V, T215Y

K101P, V108I,

G190S

M46I, I50V, V82A, N88S, L90M, L10F,

K20T, F53L, Q58E, G73S, L89IV

High level resistance

Intermediate

resistance

Low level resistance

Potential low level

resistance

Susceptible

ATV/r

DRV/r

LPV/rEFVETV

NVP

TDF

FTC 3TC

ABC ZDV

HIVdb version 8.6.1 (2018-07-18) hivdb.stanford.edu

Principios del rescate avanzado

IP, Caso clínico:

1. Bastante exposición a inhibidores de proteasa:• SQV/r, ATV/r, LPV/r, DRV/r.

2. DRV menos mutaciones y compromiso que otro:• Mejor barrera genética y robustez.

• Duplicar la dosis en pacientes adultos experimentados (600/100 mg BID).

Recomendación

DRV/r(600/100) BID ? ?

Parcial

Dosis reforzada

Falla a inhibidores de integrasa:Guía Mexicana

Resistencia en la integrasa

INSTI

Mutations Y143R, T97A, L74M

High level

resistance

Intermediate

resistance

Low level

resistance

Potential low

level resistance

Susceptible

RAL

DTG

EVG

BIC

Vías de resistencia a raltegravir

Falla a raltegravir en México: perfil de mutaciones.

Orta-Resendiz et al. Abstract

n=25

Falla a raltegravir en México: resistencia cruzada.

Orta-Resendiz et al. Abstract

n=25

¿Podemos seguir utilizando inhibidores de integrasa tras

fallar a raltegravir?

VIKING-3: respuesta a DTG (50 mg BID) en pacientes con resistencia en la integrasa a las 24 y 48 semanas.

VIKING-3: respuesta a DTG en pacientes con resistencia en la integrasa a las 24 y 48 semanas.

Castagna A, et al. J Infect Dis 2014

VIKING-3: respuesta a DTG en pacientes con resistencia en la integrasa a las 24 y 48 semanas.

Castagna A, et al. J Infect Dis 2014

Recomendación

DRV/r(600/100) BID

DTG(50) BID

Parcial Parcial

Dosis reforzada Dosis reforzada

?

¿Tercer componente?

a) Resistencia: alto compromiso de todas las clases de antirretrovirales.

b) Médico solicita estudio de tropismo viral:• Tropismo: R5 (Candidato a usar MVC).

Maraviroc + DTG

Respuesta a las 48 semanas:

• 73% (VIKING-3) resistencia a INSTIs.

Recomendación

DRV/r(600/100) BID

DTG(50) BID

MVC(150) QD

Parcial Parcial “Completa”

Dosis reforzada Dosis reforzada

¿Interacciones entre medicamentos?

¿Interacciones farmacológicas?

a) Paciente sin medicamentos concomitantes.

b) Revisar interacción entre antirretrovirales:• Interaction checker (University of Liverpool)

Interacción entre ARVs

hiv-druginteractions.org

Reducción de dosis de MVC

An open, randomised, 2-way crossover study to investigate the effect of darunavir/ritonavir on the pharmacokinetics of maraviroc

in healthy subjects. Abel S, et al. 8th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Budapest, April 2007,

abstract 55.

• El ABC y la Cmax de maraviroc

incrementaron 4-fold y 2.3-fold,

respectivamente en presencia de

darunavir/ritonavir.

• Se debe reducir la dosis de

Maraviroc a 150 mg dos veces al día

al co-administrarse con

darunavir/ritonavir.

Recomendación

DRV/r(600/100) BID

DTG(50) BID

MVC(150) QD

Parcial Parcial “Completa”

Dosis reforzada Dosis reforzadaQD por co-administración

con DRV/r

VL at 6 months: <20 c/mL

Conclusiones

• Identificar falla de forma temprana.• Evitar emergencia de mutaciones en la integrasa.

• Realizar abordaje integral de casos de falla múltiple.

• Solicitar prueba de resistencia a integrasa ante falla a INSTIs.

• Resistencia cruzada entre inhibidores de integrasa:• Será factible secuenciar RAL con DTG en la mayoría de los

casos.

• Revisar interacciones entre medicamentos.

Agradecimientos

Laboratorio de Virología Molecular,

Departamento de Infectología, INCMNSZ.

¡Gracias!

Contacto: aurelio.orta@infecto.mx