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Hemocromatosis Juan Turnes
Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra
XIV Jornadas de Avances en Hepatología
Introducción • La hemocromatosis es la enfermedad genética más
frecuente en población caucásica: – Su existencia fue descrita en 1889. – En 1975 se estableció su relación con una alteración genética
de herencia autosómica recesiva localizada en el brazo corto del cromosoma 6, en la región HLA-A3.
– La mutación C282Y del gen responsable (HFE) se identificó en 1996.
– La proteína HFE pertenece a la familia de las HLA-I, pero no tiene una función inmunológica. Se desconoce el mecanismo exacto por el que regula el metabolismo del hierro, pero podría actuar como un sensor de la membrana del hepatocito a través de la formación de un complejo HFE- β2 microglobulina -TfR1.
– Mecanismo de daño tisular: generación de radicales libres que producen daños en el DNA, proteínas y membranas celulares.
Feder JN, Nat genet 1996;13:399-408
Simon M, N Engl J Med 1977;297:1017-2
Hemocromatosis hereditaria
80.6%
5.3% 14.1%
Walsh A, Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1403-10 Lim EM, Liver Int 2004;24:631-36
EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22
Proteína Herencia mutaciones Fenotipo Edad (década)
HFE Recesiva C282Y/C282Y C282Y/H63D y C282Y/S65C
Hepatopatía 4ª-5ª
Hemojuvelina (HJV)
Recesiva 47 Miocardiopatía Endocrinopatía
2ª-3ª
Hepcidina (HAMP)
Recesiva 10 Miocardiopatía Endocrinopatía
2ª-3ª
Receptor de transferrina 2
(TfR2)
Recesiva 19 Hepatopatía 4ª-5ª
Ferroportina (SLC40A1)
Dominante 11 Hepatopatía Bazo, MO
4ª-5ª
Transportador divalente de
metales (DMT-1)
Recesiva 6 Hepatopatía, anemia
2ª-3ª
Mutaciones genéticas en la Hemocromatosis hereditaria
Pietrangelo A, Semin Kiver Dis 2011;31(3):302-31
Fisiopatología de la Hemocromatosis HFE
Pietrangelo A, Gastroenterology 2010;139(2):393-408
Hierro corporal= 3-5g
1-2 mg/d IST
ferritina
Hierro corporal= >20 g
Pietrangelo A, Gastroenterology 2010;139(2):393-408
Fisiopatología de la Hemocromatosis no-HFE
Prevalencia del alelo C282Y
EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22
H63D= 20-22%
Enfermedad genética vs. expresión fenotípica
• La mayoría de los pacientes homocigotos C282Y no desarrollarán nunca complicaciones relacionadas con la enfermedad.
• Penetrancia: probabilidad de que los individuos con una alteración genética desarrollen manifestaciones clínicas de la enfermedad.
• La definición de enfermedad en la hemocromatosis es heterogénea: – Hiperferritinemia ≥ 1000 ng/mL. – IST ≥ 45%. – Indice de Hierro Hepático ≥ 1.9 (biopsia hepática o RM). – Síntomas clínicos: AST/ALT, artralgias, diabetes,
miocardiopatía … EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22
Penetrancia bioquímica vs. clínica de C282Y
32 26
0
20
40
60
80
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eles
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ferr
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(%) 90
75
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)
Varones Mujeres
Asberg A, Scand J Gastroenterol 2007;42:1073-77 Allen KJ, N England J Med 2008;358(3):221-30
Whitlock EP, Ann Intern Med 2006;145:209-23
Hemocromatosis clínica: • 28% de los varones • 1% de las mujeres
Hemosiderosis secundaria
Hemosiderosis Secundaria
Porfiria cutánea tarda Hepatitis B y/o C
Hepatopatía alcohólica NAFLD
Aceruloplasminemia Atransferrinemia
Talasemia major Sideroblástica Mielodisplasia
Hemolítica crónica Anemia aplásica
Déficit de piruvato kinasa
Transfusiones repetidas Fe parenteral Hemodiálisis
Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43
>50% tienen alteraciones del IST y/o ferritina
Fisiopatología de la Hemosiderosis Secundaria
Pietrangelo A, J Hepatol 2011;54(1):173-181
Manifestaciones clínicas • Estadío 1: alteración genética con depósitos de hierro
normales. • Estadío 2: alteración genética con depósitos de hierro
elevados pero sin daño tisular. • Estadío 3: alteración genética + depósitos de hierro
elevados + daño tisular: – Cansancio, apatía, pérdida de peso. – Hígado: dolor abdominal, hipertransminasemia, cirrosis, HCC. – Articulaciones: artralgias/artritis, condrocalcinosis. – Endocrino: diabetes, hipogonadismo, hipotiroidismo. – Corazón: arritmias, miocardiopatía dilatada (infrecuente). – Piel: hiperpigmentación, alopecia.
Adams P, J Hepatol 2000;33:485-504
Métodos diagnósticos • Índice de saturación de transferrina (IST), hierro plasmático:
– Variabilidad de los resultados: aconsejable confirmar los resultados. – Punto de corte de >45%: sensibilidad, pero VPP.
• Ferritina sérica, hierro tisular: – VPP: otras hepatopatías crónicas, patologías inflamatorias sistémicas. – Elevada en el 88% de varones y 57% mujeres homozigotas C282Y. – >1000 ng/mL + ALTs + <200 x109/L plaq. + C282Y 80% tienen cirrosis.
• Mutaciones del gen HFE: C282Y y H63D. • Biopsia hepática:
– Índice de hierro intrahepático= (μmol/g)/edad > 1.9. – Evaluación del daño hepático en pacientes con ferritina > 1000 ng/mL. – Posible utilidad en pacientes no C282Y o casos dudosos para evaluar la
distribución de los depósitos de Fe y el daño hepático.
Beaton M, Hepatology 2002;36:673-78 Asberg A, Scand J Gastroenterol 2007;42:1073-77
Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43
• Excelente correlación entre la señal de RM y la concentración de hierro intrahepático entre 50-350 μmol/g: – Sensibilidad 84-91% – Especificidad 80-100%
• Permite identificar patrones de distribución heterogénea intrahepática del hierro y diferencia entre depósitos parenquimatosos y mesenquimales:
Utilidad de la RM
Gandon Y, Lancet 2004;363:357-62
St. Pierre TG, Blood 2005;105:855-61
Normal Hemocromatosis
Algoritmo diagnóstico
>45%
Positivo Negativo
HFE-HC HC no-HFE
¿Cirrosis? ¿Mielodisplasia? ¿Otras mutaciones?
HFE
<45%
RM Biopsia
Fe hepático ✓ Fe hepático
Ferroportina Ceruloplasmina
L-ferritina
¿Alcohol? ¿Sobrecarga secundaria?
Hiperferritinemia
Saturación transferrina
¿Alcohol? ¿Inflamación? ¿Síndrome metabólico?
90%
EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22
Tratamiento de la hemocromatosis: flebotomías
• Cuándo: – Toda hemocromatosis (HFE) con ferritina superior al límite de normalidad. – Sobrecarga de hierro no-HFE con hierro intrahepático elevado. – Indicación dudosa en etiologías hepáticas de hemosiderosis secundaria.
• Cómo: – 7 mL/kg/1-2 semanas (250 mg de Fe), máximo 550 ml/semana. – Hemograma previo: evitar reducciones de Hb <80% del valor basal. – Niveles de ferritina de control cada 10-12 flebotomías o 3 meses. – Mantenimiento: 1-4 al año.
• Objetivo: ferritina <50 ng/ml (30 sangrías para ferritina basal >1000 ng/ml).
• Otros: – Mayor riesgo en pacientes con miocardiopatía y/o arritmias. – Escasa influencia de las recomendaciones dietéticas: 2-4 mg/d de Fe
absorbido. Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43
EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22
Beneficios de la flebotomía
Falize L, Hepatology 2006;44(2):472-77
Reducción de la fibrosis en pacientes homozigotos C282Y tratados con
flebotomías
F3: reducción de la fibrosis en el 69% F4: reducción de la fibrosis en el 45%
Extracción de 17.0 ± 7 g de Fe
Milman N, Ann Hematol 2001;80:737-44
La supervivencia en pacientes con hemocromatosis clínica establecida
depende de la calidad de las flebotomías (n=128)
Extracción de 14.2 vs. 4.4 de Fe
93%
48%
32%
78%
Valoración de la flebotomía por los pacientes
Muy valiosa
Bastante valiosa
Moderadamentevaliosa
Poco valiosa
Nada valiosa
Brissot P, Transfusion 2010;51(6):1331-38
Muy cansado
Bastantecansado
Moderadamentecansado
Poco cansado
Nada cansado
9%
56% 31%
8% 5%
32%
27%
19%
13%
Inconvenientes: • Tiempo (>2h en el 46%) y repercusión sobre sus hábitos de vida (50%) • 12% tienen una percepción global negativa: accesos venosos, tiempo, “tirar la sangre” • 16% preferiría un tratamiento alternativo
Eritrocitoaféresis: • Mayor extracción de hierro por unidad de volúmen: 427 ng/ml vs. 205 ng/ml. • Reduce el número de sesiones necesarias para alcanzar una ferritina de 50 ng/ml:
de 27 a 9.
Brittenham, GM, N England J Med 2011;364(2):146-56
Tratamiento de la hemocromatosis: quelantes del hierro
Tratamiento de la hemocromatosis: quelantes del hierro
Desferroxiamina Deferiprona Deferasirox
Dosis 40 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 20-40 mg/kg/d
Vida media 20 min 1-3h 8-16h
Administración s.c. o i.v. Oral (cada 8h) Oral (cada 24h)
Excreción Fe Renal y biliar Renal Biliar
Retirada de Fe cardíaco
Limitada, precisa infusión contínua
El más efectivo Efectivo: hierro libre en la sangre (no ligado a
transferrina) y el hierro intracelular
Efectos adversos Neurotoxicidad óptica y auditiva, óseas
agranulocitosis, artralgias, ALTs
Rash, toxicidad renal y hepática
Coste anual 4.788 £ 4.505-6.007 £ 13.245-26.490 £
Desventajas Parenteral, adherencia Hemograma semanal Coste
Hoffbrand AV, Blood 2012;120(18):3657-69
Conclusiones • La hemocromatosis es un síndrome complejo, habitualmente de
causa hereditaria, en el que la base fisiopatológica es la alteración del eje hepcidina-ferroportina.
• La penetrancia clínica es variable y con frecuencia es modulada por otras patologías concomitantes.
• Disponemos de herramientas diagnósticas sencillas y fiables que permiten el diagnóstico en fases tempranas, lo que ha permitido cambiar radicalmente la historia natural de la enfermedad.
• La flebotomía es un tratamiento eficaz para evitar el desarrollo de daño tisular. Para ello es necesario fijar objetivos estrictos de pérdida de hierro y realizar una monitorización estrecha.